Clinical efficacy of subcutaneous and sublingual allergen-specific immunotherapy of allergic rhinitis and conjunctivitis

Full Text

Аллерген-специфическая иммунотерапия (АСИТ) является лечением, модифицирующим болезнь с высоким уровнем научной доказательной базы [1-7]. Проведение АСИТ позволяет уменьшить потребность пациента в противоаллергических препаратах, предупредить переход легких форм заболевания в тяжелые, предупредить трансформацию аллергического ринита (АР) в бронхиальную астму (БА), предупредить расширение спектра аллергенов, к которым формируется повышенная чувствительность пациента [1-9]. Риск развития побочных реакций во время проведения подкожной АСИТ (ПКИТ), самой тяжелой из которых является анафилактический шок, необходимость частых визитов в клинику, боязнь инъекций и некоторые другие причины снижают комплаентность пациентов к этому виду лечения, а несвоевременное проведение АСИТ способствует прогрессированию аллергических заболеваний. Появление сублингвальных лечебных аллергенов открыло новую эру применения АСИТ, которая характеризуется высоким профилем безопасности, сопоставимой с ПКИТ эффективностью и большей приверженностью к лечению. Хотя первое исследование по применению сублингвальной АСИТ (СЛИТ) опубликовано около 25 лет назад и за этот период создано множество лечебных аллергенных продуктов для СЛИТ, недостаток прямых сравнительных контролируемых исследований относительно эффективности СЛИТ и ПКИТ поддерживает дискуссию о том, какой способ введения аллергена является более эффективным. Российский Аллергологический ^^урнал № 6-2016 63 Новости рынка фармацевтических препаратов и медицинской техники Возможно, что меньшая эффективность СЛИТ, характерная для более ранних исследований, обусловлена использованием препаратов и схем с низкими ежедневными и курсовыми дозами лечебных аллергенов. В недавнем обзоре Европейской академии аллергологии и клинической иммунологии показан зависимый от дозы аллергна терапевтический эффект АСИТ. При этом было отмечено, что повышение поддерживающей дозы для ПКИТ увеличивает риск развития побочных реакций, в то время как использование высоких доз аллергена при СЛИТ демонстрирует хороший профиль безопасности с существенным повышением эффективности [10]. Сравнительные исследования с использованием новых высокодозных лечебных аллергенов для СЛИТ продемонстрировали сопоставимую эффективность с ПКИТ [11, 12]. Кроме того, необходимо учитывать, что в метаанализах сравнение эффективности СЛИТ и ПКИТ проводят относительно эффективности плацебо. При этом эффект сублингвального плацебо ниже эффекта инъекционного плацебо. Оптимальным в данной ситуации было бы проведение двойных слепых перекрестных плацебо-контролируемых исследований. В 2004 г. опубликованы результаты такого исследования, где сравнивали эффективность СЛИТ и ПКИТ у пациентов с сенсибилизацией к пыльце деревьев [13]. В одной группе пациенты получали активное лечение ПКИТ и сублингвальное плацебо, в другой - активное лечение СЛИТ и инъекционное плацебо, в третьей - сублингвальное плацебо и инъекционное плацебо. В упомянутом исследовании продемонстрирована сопоставимая эффективность СЛИТ и ПКИТ, существенно превышающая эффект плацебо [13]. Целью нашей работы было не только проведение сравнительного анализа эффективности СЛИТ и ПКИТ, но и оценка экономической целесообразности двух способов с использованием фармакоэ-кономического анализа. Материалы и методы. Для оценки эффективности АСИТ современными лечебными аллергенами в исследование включены 60 пациентов с симптомами аллергического риноконъюнктивита в апреле-мае и с подтвержденной сенсибилизацией к аллергенам пыльцы деревьев. Длительность заболевания составляла не менее 2 лет. Всем пациентам проведено аллергологическое обследование: постановка кожных прик-тестов с аллергенами пыльцы деревьев, а также лабораторная диагностика для выявления сенсибилизации к мажорным (Bet v 1) и минорным (Bet v 2 и Bet v 4) аллергенам пыльцы березы. Далее пациенты случайным образом были разделены на 2 группы: в 1-й группе (30 человек) пациенты получали ПКИТ препаратом «Фосталь - аллерген пыльцы деревьев», во 2-й группе (30 человек) пациенты получали СЛИТ препаратом «Сталораль - аллерген пыльцы березы». Оценка эффективности АСИТ проведена согласно рекомендациям Европейской ассоциации аллергологов и клинических иммунологов по определению среднего балла выраженности назальных и конъюнктивальных симптомов (по 3-балльной шкале) и потребности в медикаментозной терапии для снятия симптомов (также по 3-балльной шкале) [14]. Кроме этого, в сезон палинации причинно-значимых растений до и после проведения АСИТ все пациенты отвечали на вопросы специального опросника Rhinoconjunctivitis Quality of Life Questionnaire (RQLQ), разработанного для больных аллергическим риноконъюнктивитом [15]. Всего в опросник включено 28 вопросов, они разделены на 7 основных групп. Вопросы ориентированы на оценку повседневной активности, активности проявлений симптомов риноконъюнктивита, сна, эмоциональных и практических трудностей в сезон палинации причинно-значимых растений. Оценка производится по 7-балльной шкале от 0 до 6, где 0 - полное отсутствие симптомов и неудобств, 6 - резко выраженные нарушения физического и психоэмоционального состояния. Для оценки производится расчет общего индекса качества жизни (КЖ) и индекс по каждой из выделенных групп. Также с целью получения полноценных данных по эффективности была использована авторская анкета для оценки клинической эффективности АСИТ у больных поллинозом, разработанная в ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России [16]. Помимо оценки активности симптомов риноконъ-юнктивита в этой анкете учитывают потребность в медикаментозной терапии: симптоматической (бронхолитики, деконгестанты), базисной (топические глюкокортикостероиды, антилейкотриено-вые препараты, кромогликаты), антигистаминных препаратах. Анкета заполняется пациентом после проведения курса АСИТ. Она состоит из 20 вопросов, оценка производится по 6-балльной шкале от 0 до 5, где 0 - максимальные проявления, 5 - полное отсутствие симптомов и потребности в медикаментозной терапии. Для оценки экономической целесообразности различных методов проведен анализ 60 амбулаторных карт включенных в исследование пациентов. Анализ затрат проводился с точки зрения плательщика как независимой организации. Оценивались только прямые затраты, в частности: - затраты на амбулаторные визиты к врачу-ал-лергологу, все медицинские манипуляции согласно тарифам Московского фонда обязательного медицинского страхования (ФОМС) на 01.04.2014 г.; - затраты на консультации смежных специалистов (по тарифам ФОМС на 01.04.2014 г.; - затраты, связанные с покупкой необходимых противоаллергических препаратов (по данным сети аптек «Самсон-фарма» на 05.07.2014 г.). 64 Российский Аллергологический ^^урнал № 6-201 6 Подкожная и сублингвальная аллерген-специфическая иммунотерапия аллергического ринита и конъюнктивита При оценке затрат на лекарственные препараты учитывались следующие группы: антигистаминные препараты (пероральные, топические, инъекционные формы), препараты для симптоматической терапии (деконгестанты, бронхолитические препараты - топические, пероральные, инъекционные), средства для базисной терапии (глюкокортикостероиды топические и инъекционные, кромогликаты, антилейкотриеновые препараты). При проведении сравнительного фармакоэко-номического анализа «затраты/эффективность» и «затраты/польза» было оценено соотношение между затратами на один курс АСИТ и потребностью в медикаментах симптоматической терапии после лечения и средним процентом эффективности АСИТ в каждой из групп пациентов. В данной работе использованы следующие виды клинико-экономического анализа: 1. Анализ «затраты/эффективность» - сравнительная оценка результатов и затрат при двух и более вмешательствах, измеренные в одинаковых единицах, но эффективность которых различна. Расчет производится по формуле: CEA=(DC+IC)/EF, где CEA - соотношение «затраты/эффективность», показывает затраты на единицу эффективности на одного вылеченного больного; DC - прямые затраты; IC - непрямые затраты; EF - эффективность лечения. 2. Анализ «затраты/польза» - результаты вмешательства оцениваются в единицах полезности с независимой стороны (потребителя). Расчет производится по формулам: CUA=(DC+IC)/UT или CUA=((DC1+IC1)-(DC2+IC2))/(UT1-UT2), где CUA - показатель разницы затрат; DC1 и IC1 - прямые и непрямые затраты при применении первого метода; DC2 и IC2 - прямые и непрямые затраты при применении второго метода; UT1 и UT2 - полезность (утилитарность) при применении первого и второго метода. Результаты и обсуждение Оценка распространенности сенсибилизации к мажорным (Bet v 1) и минорным (Bet v 2 и Bet v 4) аллергенам пыльцы березы среди пациентов, страдающих риноконъюнктивитом, обусловленным сенсибилизацией к аллергенам пыльцы деревьев У всех пациентов, имеющих анамнез сезонного аллергического риноконъюнктивита, обусловленного пылением деревьев (ежегодные обострения в апреле-мае для московского региона), в 100% случаев были получены положительные кожные пробы с аллергенами пыльцы деревьев семейства березовых. Сенсибилизация к Bet v 1 была выявлена у 100% больных, к Bet v 2 - у 8 (14,3%) больных, к Bet v 4 - ни у одного пациента. Была проведена оценка влияния наличия сенсибилизации к минорным аллергенам на развитие орального аллергического синдрома (ОАС) и в последующем на эффективность АСИТ натуральными экстрактами пыльцы деревьев у данной категории больных. Наличие ОАС подтверждено у 36 (60%) из 60 больных. Не было выявлено ассоциации между наличием сенсибилизации к минорным аллергенам (Bet v 2) и наличием ОАС (RR=0,581; 95% CI [0, 232; 1, 4555]; ф*=1,438, табл. 1). Таблица 1. Анализ взаимосвязей между наличием сенсибилизации к минорным аллергенам (Bet v 2) и наличием орального аллергического синдрома (ОАС) у больных поллинозом с повышенной чувствительностью к аллергенам пыльцы деревьев ОАС+ ОАС- Bet v 2+ 3 (37,5%) 5 (62,5%) Bet v 2- 31 (64,6%) 17 (35,4%) Оценка эффективности АСИТ Все пациенты случайным образом были разделены на две группы по 30 человек, исходно сопоставимых по степени выраженности симптомов поллиноза и потребности в лекарственных средствах. В 1-й группе (30 человек) пациенты получали ПКИТ препаратом «Фосталь - аллерген пыльцы деревьев», во 2-й группе (30 человек) пациенты получали СЛИТ препаратом «Сталораль - аллерген пыльцы березы». Уже в первый сезон палинации после проведения ПКИТ и СЛИТ все пациенты отметили уменьшение выраженности назальных и конъюнктивальных симптомов (SMD -1,93 [95% CI -2,39; -1,47] и -1,55 [95% CI -2,39; -0,75] для 1-й и 2-й групп соответственно) и уменьшение потребности в медикаментах для снятия симптомов (SMD -1,93 [95% CI -2,57; -1,39] и -1,84 [95% CI -2,61; -1,11] для 1-й и 2-й групп соответственно). При этом статистически достоверной разницы между эффективностью ПКИТ и СЛИТ не получено (табл. 2). После проведения АСИТ в обеих группах отмечено улучшение показателей качества жизни по всем 7 доменам, отражающим основные аспекты нормальной жизнедеятельности человека: ограничение активности, сон, назальные и конъюнктивальные симптомы, общие симптомы, практические проблемы, эмоциональный фон. Индекс КЖ пациентов до проведения АСИТ в среднем составил 1,6±0,5, после проведения АСИТ в 1-й группе пациентов, получавших ПКИТ, он составил 0,4±0,3, во 2-й группе, получавших СЛИТ, - 0,6±0,35 (табл. 3). С целью получения полноценных данных по эффективности была также использована анкета для оценки клинической эффективности АСИТ у больных поллинозом. Полученные данные продемонстрировали высокий уровень эффективности Российский Аллергологический ^Сурнал № 6-2016 65 Новости рынка фармацевтических препаратов и медицинской техники Таблица 2. Оценка эффективности АСИТ согласно рекомендациям Европейской ассоциации аллергологов и клинических иммунологов по определению среднего балла выраженности назальных и конъюнктивальных симптомов и потребности в медикаментозной терапии для снятия симптомов Критерии оценки ПКИТ СЛИТ До АСИТ После АСИТ Д До АСИТ После АСИТ Д TSS 2,7±0,7 0,7±0,3 1,9±0,3 2,6±0,7 0,8±0,4 1,9±0,4 MS 2,2±0,4 0,7±0,4 1,5±0,4 2,4±0,5 0,6±0,3 1,8±0,4 TSS+MS 4,9±1,7 1,4±0,8 5,5±1,2 4,9±1,5 1,4±0,9 5,5±1,5 Примечание. TSS - средний балл выраженности назальных и коньюнктивальных симптомов; MS - средний балл потребности в медикаментах симптоматической терапии; TSS+MS - скорректированный балл назальных и коньюнктивальных симптомов с учетом потребности в медикаментах симптоматической терапии. Таблица 3. Оценка качества жизни до и после проведения АСИТ Критерии оценки ПКИТ СЛИТ До АСИТ После АСИТ Д До АСИТ После АСИТ Д Суммарный индекс КЖ 1,5±0,6 0,4±0,1 1,1±0,3 1,6±0,5 0,6±0,4 1,2±0,2 Индекс КЖ, отражающий назальные симптомы 2,9±0,3 0,8±0,4 2,1±0,4 2,8±0,4 0,8±0,5 2,0±0,4 Индекс КЖ, отражающий глазные симптомы 2,3±0,5 0,5±0,3 1,8±0,3 2,4±0,5 0,6±0,3 1,8±0,3 АСИТ в обеих группах. Так, в 1-й группе пациентов, получавших ПКИТ, коэффициент эффективности составил 71,6%, а в группе пациентов, получавших СЛИТ, - 71,2%. Не обнаружено статистически достоверной разницы в эффективности терапии между двумя группами. Полученные данные продемонстрировали, что ПКИТ препаратом «Фосталь - аллерген пыльцы деревьев» и СЛИТ препаратом «Сталораль - аллерген пыльцы березы» имеют сходную эффективность и достоверно улучшают КЖ больных с поллинозом с повышенной чувствительностью к аллергенам пыльцы деревьев. Проведено изучение наличия/отсутствия корреляции между эффективностью АСИТ лечебными аллергенами на основе натуральных экстрактов и наличием сенсибилизации к мажорным и минорным аллергенам (Bet v 1, Bet v 2 и Bet v 4). Поскольку все пациенты имели сенсибилизацию к Bet v 1 и ни у одного пациента не обнаружено сенсибилизации к Bet v 4, данные корреляции не изучались. Не выявлено ассоциации между наличием сенсибилизации к минорным аллергенам (Bet v 2) и эффективностью АСИТ натуральными экстрактами пыльцы деревьев (OR=0,706; 95% CI [0, 2057; 8, 7]; с=0,054). При изучении влияния наличия ОАС на эффективность АСИТ не получено существенной разницы между эффективностью АСИТ у больных с наличием или без ОАС (табл. 4). Таблица 4. Эффективность АСИТ у больных с наличием или отсутствием орального аллергического синдрома (ОАС) у больных поллинозом с повышенной чувствительностью к аллергенам пыльцы деревьев Шкала симптомов До проведения АСИТ После АСИТ все пациенты (n=60) После АСИТ ОАС+ (n=36) После АСИТ ОАС- (n=24) Назальные симптомы 7,75+0,52 2,0+0,45 1,67+0,32 2,13+0,36 Коньюнктивальные симптомы 6,23+0,34 1,0+0,25 0,99+0,35 1,05+0,46 Общая шкала симптомов 7,98+0,28 3,12+0,34 3,06+0,21 3,19+0,42 66 Российский Аллергологический ^^урнал № 6-201 6 Подкожная и сублингвальная аллерген-специфическая иммунотерапия аллергического ринита и конъюнктивита Оценка безопасности различных способов АСИТ В группе пациентов, получавших ПКИТ препаратом «Фосталь - аллерген пыльцы деревьев», местные реакции в виде гиперемии, зуда, отека отмечены у 10 (33%) человек из 30, у 1 (3%) пациента отмечено развитие системной реакции в виде крапивницы при введении дозы 10 ИР 0,8 мл (максимально допустимая доза). Данная реакция была купирована введением системных глюкокортикостероидов и антигистаминных препаратов. В группе, получавшей СЛИТ препаратом «Ста-лораль - аллерген пыльцы березы», развитие легких местных реакций отмечали 7 (23,3%) человек из 30. Наиболее часто отмечали зуд подъязычной области (23,3%), отек подъязычной области (до 6,6%), реже - першение в горле (3,3%). Подавляющее большинство реакций носили легкий характер и не требовали введения дополнительных препаратов. Системных реакций во время проведения СЛИТ не отмечено. Высокая безопасность СЛИТ, продемонстрированная в нашем исследовании, совпадает с данными многочисленных международных контролируемых исследований. В обзорах клинических исследований СЛИТ не отмечено ни одной системной реакции, потребовавшей введения эпинефрина (адреналина). В постмаркетинговых отчетах имеются указания на 13 случаев несмертельной анафилаксии на фоне применения различных лечебных аллергенов, все случаи были связаны с нарушением протокола проведения СЛИТ (прием первой дозы в домашних условиях, отсутствие контроля БА, грубое превышение рекомендованных доз). Таким образом, более высокий профиль безопасности СЛИТ по сравнению с ПКИТ делает предпочтительным использование СЛИТ у пациентов с высоким уровнем приверженности к терапии, у детей, а также у пациентов с плохой переносимостью ПКИТ. Сравнительный фармакоэкономический анализ различных способов АСИТ Первым этапом сравнительного фармакоэконо-мического анализа является оценка прямых затрат. В исследование включены 60 пациентов, страдающих аллергическим риноконъюнктивитом в сочетании или без бронхиальной астмы и с повышенной чувствительностью к аллергенам пыльцы деревьев. В результате проведенного исследования показано преобладание затрат на лекарственную терапию (78,7%), из которых 5,5% составляют затраты на симптоматическую терапию, 38,9% - на базисную терапию и 29,4% - на антигистаминные препараты. Затраты на медицинские услуги составили 21,3%, а полная стоимость лечения в общей группе была в среднем 1898,7 руб в расчете на 1 человека в сезон обострения. После проведения АСИТ отмечено достоверное снижение затрат на лекарственную терапию и медицинские услуги (табл. 5). До проведения АСИТ одному пациенту требовалась госпитализация в связи с тяжелым состоянием в сезон палинации деревьев, шести пациентам требовалось внутримышечное введение дексаметазона в амбулаторных условиях для купирования обострения. После проведения АСИТ в обеих группах отмечалось достоверное снижение затрат на лекарственную терапию и медицинские услуги. Так, в группе, получавшей ПКИТ препаратом «Фосталь», затраты уменьшились в 5,1 раза, а в группе СЛИТ препаратом «Сталораль» затраты снизились в 4,7 раза. При проведении анализа «затраты/эффективность» в качестве критерия эффективности использовали индекс КЖ (RQLQ). Индекс КЖ пациентов до проведения АСИТ составлял 1,6±0,5, после проведения АСИТ в 1-й группе он составил 0,4±0,3, во 2-й группе - 0,6±0,35. Для анализа «затраты/ эффективность» значение КЖ было пересчитано в процентном выражении (рис. 1). Согласно полученным данным, можно сделать вывод, что уровень эффективности СЛИТ препаратом «Сталораль» и ПКИТ препаратом «Фосталь» у больных поллинозом с повышенной чувствительностью к аллергенам пыльцы деревьев в течение 1-го сезона сопоставимы. Стоимость проведения 1-го курса АСИТ препаратом «Фосталь» составляет 8293,39 руб. Стоимость 1-го курса лечения препаратом «Сталораль» составляет 10 405,15 руб. Расчеты проведены с учетом предсезонно-сезонного лечения, что для препарата «Фосталь» составляет 17 нед (фаза набора дозы пре- Таблица 5. Затраты на лечение пациентов с поллинозом до и после проведения АСИТ разными методами в рублевом эквиваленте АСИТ n Симптоматическая Базисная Антигистаминные препараты Медицинские услуги Итого До АСИТ 60 103,5±24,5 738,3±678,5 558,1±434,9 404,7±348,2 1898,7±1070,8 После ПКИТ 30 114,8±87,4 329,3±309,9 135,2±113,7 128,4±54,1 370,4±333,0 После СЛИТ 30 23,9±9,13 97,2±21,6 173,2±124,1 111,6±22,7 402,2±329,7 Российский Аллергологический ^^урнал № 6-2016 67 Новости рынка фармацевтических препаратов и медицинской техники % эффективности ПКИТ СЛИТ Рис. 1. Сравнительный анализ эффективности АСИТ различными способами. Пояснения в тексте парата), для препарата «Сталораль» - 4 мес с учетом коммерческих расценок на препараты, по данным сети аптек «Самсон-фарма» на 05.07.2014 г., а также расценок на медицинские услуги по данным ФОМС на 01.04.2014 г. Соотношение «затраты/эффективность» в 1-й группе пациентов, получавших лечение ПКИТ, составило 98, а во 2-й группе, получавшей лечение СЛИТ, составило 105. Таким образом, анализ «затраты/эффективность» показал сопоставимые результаты в обеих группах АСИТ (рис. 2). % □ пкит н слит Рис. 2. Фармакоэкономический сравнительный анализ различных способов АСИТ. Пояснения в тексте При проведении анализа «затраты/польза» было оценено соотношение между затратами на один курс АСИТ и средним процентом эффективности после проведения лечения в каждой из групп пациентов. В 1-й группе коэффициент эффективности составил 71,8%, а в группе, получавшей СЛИТ, - 71,2%. Соотношение «затраты/польза» в 1-й группе пациентов, получавших лечение ПКИТ, составило 120, а во 2-й группе, получавшей лечение СЛИТ, составило 121. Таким образом, сравнительный фармакоэкономи-ческий анализ «затраты и эффективность» и «затраты/польза» показал сопоставимую экономическую целесообразность проведения ПКИТ и СЛИТ. Развитие фармацевтической промышленности и создание новых аллерговакцин для проведения подкожной или сублингвальной АСИТ расширяет возможности этого высокоэффективного метода терапии аллергических заболеваний. Появление сублингвальных лечебных аллергенов открыло новую эру применения АСИТ, которая характеризуется высоким профилем безопасности, сопоставимой с инъекционной АСИТ эффективностью и большей приверженностью к лечению. Подкожный метод АСИТ требует регулярного посещения врача, проведения специальных медицинских манипуляций, нахождения в отделении после постановки инъекции. Так формируется более тесный контакт с врачом и снижение уровня личной ответственности за прием препарата, а соответственно и психологический комфорт пациента. Для некоторых больных поллинозом этот факт является очень важным и способствует повышению уровня приверженности к терапии. СЛИТ является более современным методом лечения, при этом требует большей ответственности от пациента. Прием препарата осуществляется самостоятельно, контакт с врачом происходит в рабочем порядке или по необходимости, не требуется дополнительного посещения лечебного учреждения. Для ряда пациентов такой метод лечения неприемлем в силу отсутствия личной готовности к самостоятельному приему препарата, боязни развития тяжелых реакций. У молодых людей и подростков уровень личной мотивации к лечению снижен, что может влиять на уровень приверженности лечению. В такой ситуации требуется внимательное отношение родственников и своевременное напоминание о приеме препарата. По этой причине некоторые пациенты отказываются от приема СЛИТ в пользу ПКИТ, несмотря на очевидную экономию личного времени и отсутствие потребности в дополнительном посещении лечебного учреждения и консультации врача. При сопоставимой эффективности и экономической целесообразности ПКИТ и СЛИТ выбор лечебного метода должен основываться на наличии/отсутствии дополнительных противопоказаний к проведению сублингвального метода; индивидуальных характерологических особенностях пациента с учетом приверженности к терапии; возможности соблюдения протокола; наличии/ отсутствии и выраженности побочных реакций в ходе проведения лечения.

About the authors

I E Kozulina

Institute of Immunology

Email: ksenimedical@gmail.com
Moscow, Russia

K S Pavlova

Institute of Immunology

Moscow, Russia

O M Kurbacheva

Institute of Immunology

Moscow, Russia

References

Supplementary files