Interdisciplinary approach to diagnosis and treatment of primary immunodeficiency

Full Text

АКТУАЛЬНОСТЬ

Первичные иммунодефициты (ПИД) – это группа врожденных заболеваний иммунной системы, насчитывающая около 555 нозологий, связанных с утратой, уменьшением или неправильным функционированием одного или нескольких ее звеньев [1].

По классификации комитета по врожденным ошибкам иммунитета международного союза иммунологических сообществ (IUIS) от 2024года первичные иммунодефициты подразделяются на [2]:

• комбинированные ПИД (нарушения клеточного и гуморального иммунитета);
• комбинированные ПИД, ассоциированные с синдромальными проявлениями;
• преимущественно гуморальные, или В-клеточные ПИД;
• ПИД с иммунной дисрегуляцией;
• количественные и качественные дефекты фагоцитов;
• дефекты врожденного иммунитета;
• аутовоспалительные синдромы;
• дефекты в системе комплемента;
• костно-мозговая недостаточность;
• фенокопии ПИД, вызванные соматическими мутациями

Для клинической картины первичных иммунодефицитов чаще всего характерен тяжело протекающий инфекционный синдром, который может поражать различные системы органов и тканей, но также возможно развитие и сочетание других неинфекционных проявлений в спектре синдрома иммунной дизрегуляции, с признаками лимфопролиферативного, аутовоспалительного синдромов. Более того, неинфекционные проявления могут доминировать в клинической картине пациентов с первичным иммунодефицитом. Отдельные нозоологические формы могут до настоящего времени оставаться неуточненными, а генетическое обследование не всегда позволяет полностью верифицировать диагноз. Таким образом, уточнение диагноза первичного имммунодефицита может быть сложным и длительным, требует междисциплинарного подхода.  Иммунотропная терапия данных пациентов не всегда может быть универсальной на протяжении течения заболевания и требует коррекции в динамике.

В свою очередь, накопление клинического опыта в отношении этой категории пациентов важно, приводим описание клинического случая пациента мужского пола, 2001г.р.

 

ОПИСАНИЕ СЛУЧАЯ И ОБСУЖДЕНИЕ

Из анамнеза известно, что с 2013 года (возраст 12 лет), пациент стал отмечать выраженную слабость, частую заболеваемость ОРВИ, до 6-7 раз в год, с длительно сохраняющимся кашлем, выделениями из носа, эпизодами носовых кровотечений. При обследовании у педиатра по месту жительства в анализах крови отмечалось повышение трансаминаз (до 2 норм), в связи с чем однократно был госпитализирован в Республиканскую инфекционную клиническую больницу (РКИБ) с диагнозом «Токсический гепатит». Далее состояние пациента было стабильное, наблюдался педиатром по месту жительства. В 2018 г. вновь консультирован инфекционистом, так как пациент предъявлял жалобы на фебрильную лихорадку, наблюдались признаки ОРВИ. При проведении ультразвукового исследования органов брюшной полости выявлена гепатоспленомегалия, однако лечение и дополнительное обследование не проводилось.

В период с февраля по апрель 2020г. стали отмечаться частые эпизоды фебрильной лихорадки длительностью до 1 недели ежемесячно, учащение эпизодов носовых кровотечений, нарастала слабость. При обследовании у терапевта по месту жительства были впервые выявлены признаки репликации вируса Эпштейна-Барр, а в анализах крови отмечалась нормохромная анемия легкой степени тяжести, нейтропения легкой степени, лимфоцитоз, моноцитоз, сохранялся синдром цитолиза (повышение печеночных проб до 2 норм). Пациент был повторно госпитализирован в инфекционную больницу с диагнозом «Инфекционный мононуклеоз».

При дальнейшем наблюдении отмечено сохранение репликации ВЭБ в крови (ДНК ЭБВ <5х10² копий/мл), гематологические изменения в виде повышения СОЭ до 70мм/ч, лимфоцитоза до 3410 клеток в мкл., анемии легкой степени тяжести (снижение гемоглобина до 105 г/л), снижения тромбоцитов до 90 тыс. клеток в мкл., признаки нейтропении (до 1300 клеток в мкл. Также при проведении МРТ с внутривенным контрастированием выявлены признаки увеличения подмышечных и забрюшинных лимфоузлов, гепатоспленомегалия, признаки портальной гипертензии. С учетом полученных данных для уточнения диагноза пациент был госпитализирован в Республиканский клинический онкологический диспансер.

Таким образом, у пациента первые признаки заболевания были ассоциированы с развитием инфекционного синдрома (рецидивирующие вирусные инфекции), гематологическими нарушениями,  хронического гепатита, с формированием в последующем лимфопролиферативного синдрома.  При обследовании в РКОД  выполнена трепанобиопсия костного мозга, ПЭТ-КТ органов брюшной полости, и по полученным данным был выставлен диагноз «В-клеточная фолликулярная лимфома IVБ стадии, с поражением внутрибрюшных лимфоузлов, селезенки, костного мозга»,  в июне 2020 года выполнена спленэктомия (в связи с подозрением на наличие неходжкинской лимфомы селезенки). Далее пациент динамически наблюдался онкогематологом, проводилась повторная трепанобиопсия костного мозга, по результатам которой отмечалось поражение костного мозга крупными опухолевыми В-клетками в виде небольших очагов, а по результатам иммуногистохимического исследования отмечались данные за фолликулярную лимфому grade 1-2. В августе 2020 г. проведен курс химиотерапии по программе B, после которого отмечалось улучшение общего состояния, нормализация температуры тела. Тем не менее, при пересмотре трепанобиоптата в НМИЦ Гематологии в Москве диагноз лимфомы не подтвержден.

С марта 2021г было отмечено возобновление эпизодов фебрильной лихорадки, впервые возникли признаки афтозного стоматита, в связи с чем  амбулаторно получал антибактериальную терапию, интерферон альфа-2b, НПВП -  без значимого эффекта. При очередной госпитализации в инфекционную больницу отмечалось повышение СРБ, СОЭ, лейкоцитоз, абсолютный лимфоцитоз, и в последующем пациент был переведен в гематологическое отделение РКБ с диагнозом «Моноклональная гаммапатия? Синдром цитолиза. Фиброз печени F4 по эластометрии». Была выполнена фиброэластометрия печени, установлена 4 стадия фиброза, по анализам крови отмечалось сохранение повышения функциональных печеночных проб до 4-5 норм, гиперпротеинемия, повышение С-реактивного белка до 47,8 г\л, также выявлено повышение IgM до 8,6 г\л (норма 0,4-2,3 г\л).

В июне 2021 г. вновь консультирован в ФГБУ «НМИЦ Гематологии» в Москве, проведена повторная трепанобиопсия костного мозга с отсутствием данных в пользу опухоли, с выявлением выраженной Т-клеточной пролиферации, характерной для хронической вирусной инфекции. Сделано заключение об отсутствии убедительных данных за лимфопролиферативное заболевание. Тем не менее, в клинической картине сохранялся лимфопролиферативный синдром в виде лимфаденопатии висцеральных и периферических лимфоузлов, также при лабораторном обследовании было выявлено увеличение содержания поликлональных IgG, IgM при практически полном отсутствии IgA, в связи с чем при выписке рекомендовано было пройти дообследование у аллерголога-иммунолога.

Впервые пациент был консультирован врачом аллергологом-иммунологом  Республиканского центра клинической иммунологии (РЦКИ), на основании имеющихся клинических данных: признаков инфекционного синдрома, высокой воспалительной активности по лабораторным данным, имеющихся изменений при иммунологическом обследовании был впервые заподозрен диагноз первичного иммунодефицита (ПИД). Данные обследования приведены в таблице 1. Обращало на себя внимание длительное повышение СОЭ, развитие нейтропении средней тяжести, нарастание в динамике абсолютного лимфоцитоза, который по данным CD-типировании лимфоцитов носил поликлональный характер.  С учетом подозрения на ПИД было выполнено генетическое обследование (NGS-панель нарушения иммунитета), по результатам которого были выявлены гетерозиготные мутации в генах STAT3, RIPK1 с неясным клиническим значением.

По данным международных баз генетических вариантов известно, что гетерозиготная патогенная мутация с усилением функции в гене STAT3 на хромосоме 17q21 приводит к развитию цитопении, лимфопролиферации, аутоиммунным проявлениям, включая гепатит, энтеропатию, имеются сведения о потенциальной эффективности руксолитиниба, ингибитора янус-киназ, при этом варианте, который приводит к максимальному ингибированию цитокин-индуцированного фосфорилирования STAT3 [3]. С другой стороны, патогенная гетерозиготная мутация в гене RIPK1 на хромосоме 6p25 ассоциируется с развитием аутовоспаления с эпизодической лихорадкой и лимфаденопатией [4]. Таким образом фенотип клинических проявлений у пациента потенциально мог соответствовать проявлениям нарушений работы этих генов.

Дальнейшее наблюдение проводилось с диагнозом: «Первичный иммунодефицит неуточненный комбинированный с мутациями в генах STAT3, RIPK1 с неясным клиническим значением с синдромом иммунной дисрегуляции, лимфопролиферативным и аутовоспалительным синдромом», тактика согласовывалась в формате телемедицинской консультации(ТМК) с экспертами отделения иммунопатологии Института иммунологии (декабрь 2021).

В плане дальнейшего диагностического поиска было проведено генетическое обследования ближайших родственников методом Сэнгера: были выявлены подобные варианты в гене RIPK1 у отца, матери и сестры, в гене STAT3 в гетерозиготном положении у отца и сестры. При этом клинически родственники были здоровы, без признаков патологических состояний, наблюдавшихся у пациента.  С целью уточнения генеза поражения печени была выполнена трепанобиопсия печени и при гистологическом исследовании выявлена инфильтрация портальных зон и синусоидов незрелыми В-лимфоцитами. На тот период по данным фиброэластометрии отмечалось повышение жесткости паренхимы (FЗ по METAVIR). Пациент также динамически наблюдался гематологом, в том числе проходил стационарное обследование и лечение, с контрольной биопсией лимфоузлов в динамике, учитывая сохраняющуюся лимфаденопатию, пересмотр которых проводился в НМИЦ Гематологии, и данных за злокачественную трансформацию вновь не было выявлено.

Таким образом, уже на этом этапе сформировался междисциплинарный подход с вовлечением специалистов иммунологов-аллергологов, онкологов, гематологов, инфекционистов, гастроэнтерологов с целью определения тактики ведения пациента. По результатам лабораторного обследования в динамике отмечалось усугубление  нейтропении до тяжелой степени до (410 кл\мкл), сохранение абсолютного лимфоцитоза (до 7041 кл\мкл с поликлональным увеличением Т- и В-лимфоцитов), повышение Ig M до 9,70 г\л (норма 0.40 - 2.30 г\л), повышение Ig G до 17.90 г\л (норма 6.60 - 16.60 г\л), повышение циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) до 800 условных единиц (у.е.) (норма 62 – 136 у.е.), гиперпротеинемия, повышение ФПП до 2 норм, периодически фиксировалась положительная ПЦР на ЭБВ в крови, выявлена репликация ЭБВ в костном мозге 14х10⁵. В комплексе терапии проводилась антибактериальная и противовирусная терапия, но эпизоды лихорадки рецидивировали.

В июне 2021 года на фоне очередного подъема температуры до фебрильных цифр, приема НПВП по этому поводу, у пациента развилось осложнение терапии в виде язвенного поражения желудка с кровотечением, что потребовало госпитализации пациента в хирургическое отделение. На фоне консервативной терапии это осложнение было купировано, однако учитывая постгеморрагическую анемию тяжелой степени потребовалась неоднократная трансфузия компонентов крови. С учетом сохранения лихорадки на фоне антибактериальной, противовирусной, противогрибковой терапии после купирования язвенного кровотечения, впервые был назначен короткий курсе системных глюкокортикостероидных препаратов, на фоне которого было отмечена нормализация температуры. На этом этапе по результатам обсуждения в формате ТМК с экспертами отделения иммунопатологии Института Иммунологии, с учетом персистирующей В-клеточной пролиферации (абсолютное содержание В-лимфоцитов в показателях иммунного статуса 7820 кл/мкл), гипериммуноглобулинемии G, M, В-клеточной инфильтрации печени, как возможной причины ее поражения, а также сохранение репликации Эпштейн-Бар вируса, было принято решение о необходимости курса терапии ритуксимабом 375мг внутривенно 1 раз в неделю первым курсом в виде 4 инфузий. Кроме того, с учетом агранулоцитоза, пациенту также был назначен человеческий гранулоцитарный колониестимулирующий фактор филграстим 48 млн ЕД 1 раз в неделю, проводилась профилактическая антибактериальная, противовирусная и противогрибковая терапия. Следует подчеркнуть, что на фоне терапии ритуксимабом у пациента не рецидивировали эпизоды лихорадки, признаков инфекционного синдрома не наблюдалось, однако сохранялась лимфаденопатия, была достигнута почти полная деплеция по уровню В-клеток (до 6 клеток в мкл.) при сохранении гипергаммаглобулинемии M и G , снижение печеночных трансаминаз до 1,5N, а после введения филграстима отмечалось увеличение абсолютного числа нейтрофилов в 3 раза.

Тем не менее, в последующем, после окончания курсового введения ритуксимаба, отмечалось повышение температуры до фебрильных цифр только в дни введения филграстима, при этом частота носовых кровотечений снизилась до 1 раз в месяц, при исследовании ПЦР крови на ЭБВ результат был отрицательный, но в клинической картине отмечались периодические боли в мышцах верхнего плечевого пояса, периодические боли в коленных суставах. При лабораторном обследовании сохранялось повышение уровня нейтрофилов более 1000 кл\мкл, но при этом также присутствовала гиперпротеинемия, повышение СРБ до 60,7 мг\л, а в показателях иммунограммы в динамике – постепенное повышение числа В-лимфоцитов до 658 кл\мкл, сохранение повышения Ig M до 16,5 г\л, IgG  до17,7 г/л, Таким образом, на фоне курса терапии ритуксимабом  в сочетании с применением КСФ отмечался клинический эффект, но с сохранением значимых лабораторных изменений. Динамика лабораторных изменений на разных этапах лечения приведена в рисунке 1.

Следует отметить, что на этапах диагностики пациент также консультирован ревматологом с целью исключения системных заболеваний соединительной ткани, но критериев этих состояний выявлено не было.  Учитывая наличие в клинической картине у пациента симптомов, соответствующих аутовоспалительным проявлениям, в октябре 2022 года было проведено стационарное обследование и лечение в ревматологическом отделении Университетской клинической больницы №3 (Клиника ревматологии, нефрологии и проф.патологии) г.Москва, где был выставлен диагноз:  «Болезнь Стилла взрослых , полигенный аутовоспалительный вариант (мутации генов RIPK1, STAT3), с поражением системы крови (персистирующая нейтропения, до агранулоцитоза, синдромом вторичной активации В-лимфоцитов, в т.ч. поликлональная  гипериммуноглобулинемия М, G, дефицит Ig A, криоглобулинемия), лимфатических узлов, печени (вариабельный экссудативный гепатит F4-F1 по METAVIR с сохранной функцией печени), суставным синдромом, лихорадочным синдромом, персистирующей острофазовой воспалительной активностью, леченный ритуксимабом с неполным эффектом. Состояние после спленэктомии в 2020г.». С учетом потенциальной значимости выявленного варианта в гене RIPK1 при формировании аутовоспалительного заболевания с гиперпродукцией IL-1, был назначен новый протокол таргетной терапии с применением препарата анти-IL1 - Анакинра 150 мг/мл 0,67 мл п/к 1 раз в день, который пациент в последующем получал в течение нескольких месяцев. При этом на фоне лечения пациент продолжал отмечать эпизоды лихорадки, боли в коленных суставах в дни введения филграстима, носовые кровотечения были редкими,  признаков инфекционного синдрома не наблюдалось, рецидивов афтозного стоматита не было. На фоне терапии анакинрой  сохранялась нейтропения (711 кл/мкл), ускорение СОЭ до 42 мм\ч,  повышение СРБ до 29,6 мг\л,   абсолютный лимфоцитоз с повышением популяций Т- и В-лимфоцитов, гипергаммаглобулинемия M (до 49 г\л), G (до 20,5 г\л), повышение ЦИК до 204 у.е. В свою очередь, в связи со значительной гипергаммаглобулинемией и гиперпротеинемией было проведено 2 процедуры неселективного плазмафереза с достижением временного снижения уровней сывороточных иммуноглобулинов.

Тем не менее, на фоне продолжения терапии анакинрой в динамике с марта 2023 года вновь было отмечено появление субфебрильной лихорадки ежедневно, с повышением до фебрильных значений в день введения филграстима, усиление болей в суставах на фоне лихорадки, болезненных ощущений в области десен, увеличение паховых и подмышечных лимфоузлов. Пациент был регоспитализирован в стационар Республиканской клинической больницы для дообследования. Были выявлены признаки активности инфекционных процессов: впервые зафиксирован положительный результат ПЦР на цитомегаловирус в крови и моче, а в посеве мокроты обнаружен рост Pseudomonas aeruginosa
1*10^5 KOE/мл, Candida albicans
1*10^3 KOE/мл . По результатам иммунного статуса сохранялся абсолютный лимфоцитоз с повышением числа Т-лимфоцитов, увеличение количества В-лимфоцитов до 1180 кл\мкл, нарастание гипергаммаглобулинемии М до 38,5 г\л, G до 23 г\л, сохранение агаммаглобулинемии А. Пациент на этом этапе получал дополнительно валганцикловир, антибактериальную терапию, продолжалось введение филграстима. С учетом рецидивов лихорадочного синдрома, отсутствием положительной динамики лабораторных изменений, препарат анакинра был отменен.

 После выписки из стационара на фоне терапии валганцикловиром, филграстимом, бисептолом в качестве антибактериальной профилактики у пациента сохранялась слабость, болевые ощущения в проекции паховых лимфоузлов, ежедневное повышение температуры тела до 37,2 ⁰С, участились носовые кровотечения. В связи с сохраняющейся и вновь нарастающей В-клеточной лимфопролиферацией было решено повторить курс терапии ритуксимабом   в виде четырех его введений. После инфузий ритуксимаба по результатам  иммунограммы отмечается вновь снижение абсолютного числа В-клеток (16,5 клеток в мкл.), а клинически - исчезновение лихорадочного синдрома.

При дальнейшем наблюдении в течение нескольких месяцев  у пациента отмечалось значительное снижение частоты обострений афтозного стоматита, носовых кровотечений (до 1 раза в месяц), контроль суставного синдрома, а повышение температуры только до субфебрильных цифр было эпизодическим: продолжалась терапия филграстимом читывая снижение абсолютного числа нейтрофилов менее 500 клеток в мкл., профилактическая антибиотикотерапия. Учитывая сохраняющуюся гиперпротеинемию, гипергаммаглобулинемию пациенту потребовалось повторное проведение 3 процедур плазмафереза. Важно отметить, что на этом этапе также выполнено повторное иммунофенотипирование клеток крови костного мозга (без данных в пользу неопластического заболевания), а также проведена в динамике эластометрия печени, по результатам которой было выявлено значительное снижение степени фиброза.  Тем не менее, при контрольных лабораторных исследованиях сохранялись признаки гиперпротеинемии, гипергаммаглобулинемии, абсолютного лимфоцитоза, повышение С-реактивного белка, но достигнута нормализация печеночных трансаминаз.

В ноябре 2023г. пациент был впервые госпитализирован в Институт иммунологии в отделение иммунопатологии. Было проведено общеклиническое, иммунологическое, инструментальное обследование, по результатам которого отмечалось наличие тромбоцитопении (113 10⁹/л), лейкоцитоза (9900 кл/мкл), лимфоцитоза (8000 кл/мкл), моноцитоза (1480 кл/мкл), нейтропении (400 кл/мкл), повышение СОЭ (116 мм/ч), уровня Т-лимфоцитов (7602 кл/мкл, повышение CD4+ и CD8+ субпопуляций ), В-лимфоцитов (1718 кл/мкл), гипергаммаглобулинемия IgG (2750 мг/дл), IgM (103 мг/дл), снижение Т-регуляторных клеток. При контрольном УЗИ сохранялась гепатомегалия, множественные изоэхогенной структуры лимфоузлы, с тенденцией к слиянию, размером до 3,9х2,1см в области ворот печени; лимфаденопатия подчелюстных, подмышечных, подвздошных, паховых групп лимфоузлов. 22.11.2023 г. проведена очередная  инфузия ритуксимаба в дозе 600 мг в/в капельно. По результатам проведенного обследования был выставлен диагноз «Первичный иммунодефицит, неуточненный, комбинированный с мутацией в генах STAT3 и RIPK1 с неясным клиническим значением, с синдромом иммунной дисрегуляции, лимфопролиферативным синдромом, аутовоспалительным синдромом. Нейтропения, тяжелое течение. Тромбоцитопения. Генерализованная лимфоаденопатия. Персистирующая репликация вируса Эпштейн-Барр в анамнезе, ЦМВ-инфекция, признаки минимальной репликации. Хронический гепатит минимальной активности».

С учетом имеющегося симптомокомплекса, который соответствует синдрому иммунной дисрегуляции, который потенциально может быть связан с нарушением работы гена STAT3 (gain of function) было рекомендовано инициировать терапию off-label ингибитором янускиназ руксолитиниб, а также продолжить лечение филграстимом и антибактериальную профилактику ко-тримоксазолом.

Терапия руксолитинибом с января 2024 года в дозе 5 мг 2 раза в день к настоящему времени продолжается. На фоне применения ингибитора янускиназ у пациента на первый план в клинической картине вышли периодические боли в суставах (по ВАШ до 7-8 баллов), эпизоды субфебрильной лихорадки, периодические носовые кровотечения, без учащения этих эпизодов. По результатам лабораторного обследования при этом сохраняется абсолютный Т- и В-клеточный лимфоцитоз, гипергаммаглобулинемия M, G, гиперпротеинемия, повышение С-реактивного белка, при динамическом обследовании вновь  выявлялись положительные результаты ПЦР на цитомегаловирус в крови 4,9х10^{2 ,}, проводились повторные курсы противовирусной терапии валганцикловиром, пациент продолжал прием профилактической дозы антибактериальных препаратов. Также за этот период наблюдения требовалась госпитализация в стационар в связи с эпизодом фебрильной лихорадки, болями в шейном отделе позвоночника, появление трещин в области языка. Однако по результатам обследования данных за наличие инфекционного процесса на тот момент не было выявлено. Короткий курс системных глюкокортикостероидов привел к купированию лихорадки и болевого синдрома.

 Важно отметить, что в течение 2024 года отмечалась нормализация уровня нейтрофилов (до 3410 клеток в мкл.) с прекращением необходимости еженедельного введения  филграстима. Тем не менее, отмечено в динамике нарастание абсолютного лимфоцитоза (до 7150 кл/мкл), с повышением CD3 + Т лимфоцитов (до 5212 кл/мкл) (как СD4+, так и CD8+ субпопуляций), вновь постепенное повышение CD19+ В лимфоцитов (до 1437 кл/мкл), IgМ  до 20,9 г/л, IgG   до 17,5 г/л, умеренное повышение общего белка (до 85,7 г/л),   СОЭ (до 30 мм/ч), повышение СРБ (до 12,4 мг/л), преходящее повышение печеночных трансаминаз.

С лета 2024 отмечено нарастание интенсивности суставного синдрома (до 8 баллов по ВАШ), в связи с чем пациент динамически консультирован ревматологом , и принято решение о назначении малых доз преднизолона внутрь (10мг в сутки). На фоне данной терапии отмечается снижение интенсивности (до 4 баллов по ВАШ) и урежение частоты проявлений суставного синдрома, редкие эпизоды фебрильной лихорадки (с полным купированием на фоне увеличения дозы перорального преднизолона), купирование симптомов афтозного стоматита, отсутствие носовых кровотечений и проявлений инфекционного синдрома, снижение активности лабораторных маркеров воспаления. Таким образом пациент к настоящему моменту получает комбинированную терапию руксолитинибом в сочетании с пероральным преднизолоном. Динамика клинических изменений на фоне отдельных этапов терапии представлена в таблице 2.

             ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, приведенный клинический случайтражает сложность этапов диагностики и лечения пациентов с диагнозом первичного иммунодефицита с синдромом иммунной дисрегуляции, Кроме того, симптомокомплекс клинических проявлений может быть схожим при разных формах первичных иммунодефицитов. Для подтверждения диагноза требуется проведение молекулярного-генетического тестирования.  Однако же потенциально выявленные мутации в кандидатах-генах не всегда позволяют верифицировать диагноз. В настоящее время также недоступны валидизированные функциональные методы диагностики нарушений генов. Лечение отдельных пациентов с первичным иммунодефицитом является затруднительным, учитывая что при выборе иммунотропной терапии нет универсальных подходов, поэтому нередко препараты могут назначаться «off-label». В частности, в описанном клиническом случае несмотря на проводимую иммунотропную терапию (в том числе комбинированную) сохраняется не полный контроль активности аутовоспалительного, лимфопролиферативного синдрома, синдрома иммунной дисрегуляции, что требует активного динамического наблюдения за пациентом с проведением клинического, лабораторно-инструментального обследований, междисциплинарного подхода, обсуждения с экспертами в области лечения первичных иммунодефицитов для коррекции получаемой терапии (рисунок 2).

Таб. 1. Лабораторные показатели пациента при первичном осмотре иммунологом.

Tab.1 Patient’s initial laboratory data.

 

Показатель	Результат	Единицы измерения	Норма
Лейкоциты	10,4	*109/л	4000 - 9000
Лимфоциты	7998	кл/мкл	760 - 3500
Нейтрофилы	940	кл/мкл	1800- 6480
CD3+ Т лимфоциты	3589	кл/мкл	594 - 1992
СD4+ Т-хелперы	2645	кл/мкл	439 - 1112
CD8+Т цитотоксические	1154	кл/мкл	282 - 999
CD19+ В лимфоциты	1085	кл/мкл	109 - 532
IgA	0,7	г/л	0,7 – 4,0
IgM	5,7	г/л	0,4 – 2,3
IgG	17,9	г/л	6,6 – 16,6
ЦИК	840	у.е.	62 -136
Аспартатаминотрансфераза (АСТ)	52,0	Ед/л	0,0 – 40,0
Аланинаминотрансфераза (АЛТ)	50,2	Ед/л	0,0 – 41,0
Общий белок	99,86	г/л	64,0 – 83,0
СРБ	58,3	мг/л	0,0 – 5,0
СОЭ	54	мм/ч	1-10

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Таб.2 Динамика клинических симптомов на фоне разных видов терапии.

Tab.2 Changes in clinical symptoms according to different therapy.

 

Лечение     Клиника	Ритуксимаб	Плазмаферез	Анакинра	Руксолитиниб	Преднизолон
	- урежение эпизодов носового кровотечения до 1 раза в месяц  - нормализация температуры тела - отсутствие суставного и инфекционного синдромов - сохранялась лимфаденопатия - появление суставного синдрома	- отсутствие лихорадочного, суставного и инфекционного синдромов, - урежение носовых кровотечений до 1 раза в 2 недели -сохранялась лимфаденопатия	- отмечалось снижение интенсивности суставного синдрома (до 4-5 балов по ВАШ) - рецидивы фебрильной дихорадки -сохранялась лимфаденопатия	-отсутствие агранулоцитоза, тромбоцитопении, отмена колониестимулирующего фаткора - урежение   частоты носовых кровотечений до 1 эпизода в полгода - снижение интенсивности лихорадки до субфебрильных значений , редкие эпизоды фебрильной лихорадки до 1раза в 3-4 месяца (ранее ежемесячно) - отсутствие инфекционного  синдрома - редкие эпизоды афтозного стоматита (стало 1-2 раза  в год, ранее 5-6 эпизодов) - разная динамика интенсивности суставного синдрома (от 0-1 до 7-8 баллов по ВАШ) - сохраняется лимфаденопатия -преходящее повышение печеночных трансаминаз, в основном наблюдается нормализация показателей	- снижение интенсивности лихорадки до субфебрильных значений -снижение интенсивности суставного синдрома (до 2-3 баллов по ВАШ) - отсутствие носовых кровотечений - отсутствие афтозного стоматита

 

 

Рис. 1а. Динамика значений иммуноглобулинов на разных этапах лечения.

Image 1a. Dynamics of immunoglobulins at different stages of treatment.

 

Рис. 1б. Динамика  числа клеток крови на разных этапах лечения.

Image 1b. Dynamics of blood cells at different stages of treatment.

 

Рис. 1в. Динамика лабораторных показателей на разных этапах лечения.

Image 1c. Dynamics of  laboratory parameters at different stages of treatment.

 

 

Рис. 2. Междисциплинарный подход в ведении пациента. Interdisciplinary approach to patient observation.

 

 

About the authors

Alexey Luntsov

Republican clinical hospital, Kazan, Russia

Author for correspondence.
Email: luntsov@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-2552-2107
SPIN-code: 7076-1967
Scopus Author ID: 57208407091

candidate of medical sciences, allergist-immunologist, head of republican  department of clinical immunology, polyclinic

Россия, 420064, 138 Orenburgskiy tract, Kazan, Russia

Elena Latysheva

State Research Center Institute of Immunology FMBA, Moscow, Russian Federation

Email: ealat@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-1606-205X
SPIN-code: 2063-7973
Scopus Author ID: 6506117493
ResearcherId: E-6083-2016

doctor of medical sciences, leading researcher, head of department of immunopathology, State Research Center Institute of Immunology FMBA, Moscow, Russian Federation

Россия, 115522, 24 Kashyrskoe shosse, Moscow, Russia

Olesya Skorokhodkina

Kazan State Medical University

Email: olesya-27@rambler.ru
ORCID iD: 0000-0001-5793-5753
SPIN-code: 8649-6138
Scopus Author ID: 6508295249
ResearcherId: W-8014-2019

doctor of medical sciences, professor, head of department of clinical immunology with allergology

Россия, 420012, 49 Butlerova street, Kazan, Russia

Alina Valeeva

Republican clinical hospital, Kazan, Russia; Kazan State Medical University

Email: aliv05@mail.ru
ORCID iD: 0009-0007-6528-6774
SPIN-code: 1485 - 5669
Scopus Author ID: 57193917101
ResearcherId: ABH-1446-2021

allergist-immunologist, polyclinic; assistant professor of department of clinical immunology with allergology

Россия, 420064, 138 Orenburgskiy tract, Kazan, Russia; 420012, 49 Butlerova street, Kazan, Russia

Natalia Dvoeglazova

Kazan State Medical University

Email: natasha45340@xmail.ru
ORCID iD: 0009-0009-9147-2196
ResearcherId: MGV-1979-2025

resident , department of clinical immunology with allergology

Россия, 420012, 49 Butlerova street, Kazan, Russia

References

Supplementary files