Antibody-based biological antiviral drugs for the prevention and treatment of acute respiratory viral infections in immunocompromised patients: focus on safety

Full Text

ВВЕДЕНИЕ

Безопасность лекарственной терапии ― неотъемлемый аспект фармакотерапии и предмет пристального внимания служб фармаконадзора, регуляторных органов в сфере обращения лекарств, а также учёных и практикующих врачей во всём мире [1, 2]. Особую значимость данная проблема приобретает в контексте профилактики и лечения острой респираторной вирусной инфекции (ОРВИ) у пациентов на фоне аллергической и аутоиммунной патологии. В первую очередь, это связано с необходимостью учёта лекарственного взаимодействия с препаратами базисной терапии и минимизацией лекарственной нагрузки на организм.

Важность совместимости лекарственных препаратов, риска аллергии на любой из них в этой группе пациентов трудно переоценить, поскольку даже проверенные препараты иногда оказываются не до конца изученными в плане риска возникновения нежелательных явлений, в том числе аллергической природы¹. Кроме того, определённые ограничения применения препаратов для профилактики и лечения ОРВИ обусловлены не только риском развития нежелательных реакций, но и особенностями механизма действия ввиду ограниченного спектра активности в отношении возбудителей ОРВИ, как, например, ингибиторов нейраминидазы при гриппе. Другой значимый аспект выбора тактики при ОРВИ у иммунокомпрометированного пациента ― особенности противовирусного иммунного ответа.

ПРОТИВОВИРУСНЫЙ ИММУНИТЕТ ПРИ ОСТРОЙ РЕСПИРАТОРНОЙ ВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ У ПАЦИЕНТОВ С ХРОНИЧЕСКОЙ АЛЛЕРГИЧЕСКОЙ ПАТОЛОГИЕЙ: КЛЮЧЕВЫЕ АСПЕКТЫ

Противовирусный иммунитет у иммунокомпрометированных пациентов реализуется, как и у исходно здоровых, посредством взаимодействия врождённых и адаптивных реакций. При этом доказано, что изменение иммунного статуса относится к факторам риска ОРВИ [3]. Соответственно, пациенты с аллергической патологией, механизмы возникновения и прогрессирования которой до сих пор до конца не изучены, остаются в группе риска возникновения ОРВИ. Особенности формирования, развития и состояния иммунной системы в разные периоды жизни человека и сложности её изучения обусловливают отсутствие единого подхода к иммунопатогенезу аллергии. Продолжаются научные дискуссии и исследования в рамках концепций «атопического марша» ― от атопического дерматита и пищевой аллергии в младенчестве до аллергического ринита и бронхиальной астмы в детском возрасте, «обратного атопического марша» и других [4]. Однако более вероятной в патогенезе аллергических заболеваний представляется модель нелинейных, гетерохронных и гетеротопных взаимодействий с множественными иммунными нарушениями [5]. В пользу данной точки зрения свидетельствует и факт наличия мультиморбидности лишь у 4–6% детей при встречаемости как минимум одного симптома аллергии почти у половины детей при общности факторов риска и этиопатогенеза хронической аллергической патологии [6]. Доказано, что общими для данной группы заболеваний являются смещение иммунного ответа с воспалением по T2-пути, дисфункция эпителиальных барьеров в респираторном и желудочно-кишечном тракте, а также генетическая предрасположенность [4–6]. Именно их взаимодействие с изменяющимся в течении жизни экспосомом (совокупность факторов окружающей среды, влияющих на регуляцию генов и индивидуальное развитие организма) приводит к манифестации тех или иных аллергических заболеваний [6].

Стоит заметить, что при аллергической патологии изменяется не только общий противовирусный, но и локальный иммунный ответ. Например, известно, что при бронхиальной астме снижено высвобождение иммуноглобулина А (immunoglobulin A, IgA) на поверхности эпителия, что значимо ухудшает защиту во «входных воротах» инфекции [7, 8]. Среди характерных особенностей выделяют также дисбалансный, недостаточный интерфероновый ответ на респираторную вирусную инфекцию с дефицитом интерферона гамма (interferon gamma, IFN-γ) ― ключевого цитокина противовирусного иммунного ответа [8].

Респираторные вирусы сохраняют лидирующие позиции как фактор риска обострений бронхиальной астмы². Так, до 80% обострений данного заболевания являются вирусиндуцированными [9, 10], из них риновирусассоциированных ― до 60% [11, 12]. Установлено, что вирусы-возбудители ОРВИ являются триггером как обострения бронхиальной астмы, так и её первых проявлений. Существует устойчивая связь между определёнными возбудителями и бронхиальной астмой, в частности риновирус является своеобразным, достаточно весомым биомаркером. В немецком когортном исследовании по результатам анализа вириома в образцах мазков из носоглотки продемонстрирован существенно более высокий уровень риновирусной и респираторно-синцитиальной вирусной инфекции, особенно у пациентов с бронхиальной астмой (56%) и детей с атопией (66%) при сравнении со здоровыми добровольцами сопоставимого возраста [13].

Уязвимость пациентов с бронхиальной астмой к возбудителям ОРВИ чревата не только частыми обострениями. Например, существуют доказательства того, что индуцированные риновирусом частые обострения бронхиальной астмы приводят к ремоделированию дыхательных путей и, как следствие, усугублению бронхообструкции с развитием рефрактерности к бронходилататорам [14]. В ряде исследований показано, что иммуноопосредованное воспаление при бронхиальной астме протекает параллельно процессам ремоделирования как естественного пути эволюции болезни, и одновременно с этим иммунные клетки индуцируют и регулируют данный процесс посредством цитокинов, хемокинов, молекул адгезии и т.д. [15]. При этом вирусы относятся к модифицируемым факторам риска бронхиальной астмы, и, соответственно, адекватная профилактика и терапия ОРВИ дают улучшение контроля над астмой со снижением частоты её обострений [9, 11]. Потенциальные терапевтические мишени ― модифицируемые факторы вирусиндуцированного обострения бронхиальной астмы, и решающее значение имеют иммунный ответ слизистой оболочки, качество интерферонового ответа и выраженность аллергического воспаления [11].

В контексте патогенеза ОРВИ представляется значимой роль тучных клеток в противовирусном иммунном ответе при аллергической патологии, поскольку данные клетки принимают активное участие в её развитии. В частности, продемонстрировано их преимущественно провоспалительное, дегрануляционно-зависимое и дегрануляционно-независимое влияние на иммунные реакции при риновирусной, респираторно-синцитиальной вирусной, гриппозной и парагриппозной инфекциях [16]. Активированные тучные клетки высвобождают провоспалительные цитокины ― интерлейкины (interleukin, IL) 1 и 6, фактор некроза опухоли альфа (tumour necrosis factor alpha, TNF-α), а также медиаторы бронхоконстрикции, такие как гистамин, простагландин D2 и лейкотриен C4. Аномальное производство и высвобождение этих медиаторов из тучных клеток усугубляет воспаление в дыхательной системе [16]. Отдельного внимания в данном аспекте заслуживает гистамин, рассматриваемый в ряде исследований как иммунорегулятор инфекционного воспаления [17–20]. Показано, что гистамин может непосредственно влиять на иммунный ответ, взаимодействуя со своими рецепторами на поверхности дендритных клеток, клеток-натуральных киллеров (natural killer, NK), гранулоцитов, Т- и В-лимфоцитов. Взаимодействие гистамина с рецепторами к гистамину 1-го типа (histamine type 1, H1) увеличивает продукцию IFN-γ и содействует пролиферации T-хелперов 1-го типа (T-helper type 1, T1) [18, 19].

ПРАКТИЧЕСКИЙ ПОДХОД К ФОРМИРОВАНИЮ И ПОДДЕРЖАНИЮ ИММУННОГО ОТВЕТА У ИММУНОКОМПРОМЕТИРОВАННЫХ ПАЦИЕНТОВ

В целом снижение противовирусного иммунитета из-за полимодальных иммунных нарушений при хронической аллергической патологии, ключевым из которых является поляризация иммунного ответа в сторону T2, приводит к формированию порочного круга при возникновении ОРВИ: аллергия является фактором, повышающим восприимчивость к вирусным инфекциям и увеличивающим риск развития осложнений, а вирусы, в свою очередь, способствуют сохранению, поддержанию хронического воспалительного процесса, развитию обострений основного заболевания и аллергических реакций на принимаемые препараты.

Решение данной проблемы ― научно обоснованный, доказанный в клинических исследованиях выбор врачом тактики профилактики и лечения ОРВИ, базирующийся на универсальном этиопатогенетическом, и при этом таргетном и максимально безопасном, в том числе для иммунокомпрометированных пациентов, подходе. Главная задача ― способствовать формированию и поддержанию антипатогенного иммунного ответа, поскольку чрезвычайно важно относиться с особым вниманием к балансу иммунного надзора и активации, с одной стороны, и необходимости подавления чрезмерной воспалительной реакции ― с другой [17]. С данных позиций представляют интерес инновационные биологические противовирусные препараты на основе обработанных по градуальной технологии аффинно очищенных антител к IFN-γ (Анаферон и Анаферон детский) и антител к IFN-γ в комбинации с антителами к CD4 и гистамину (Эргоферон)³. Стоит отметить, что в новое, 15-е издание Государственной фармакопеи Российской Федерации, утверждённой Приказом Минздрава России от 20 июля 2023 года № 377, впервые включена общая фармакопейная статья «Биологические лекарственные препараты, полученные на основе градуальной технологии», устанавливающая требования к качеству лекарственных средств данного класса^4.

Биологические противовирусные лекарственные препараты на основе антител для профилактики и терапии острой респираторной вирусной инфекции/гриппа

Препараты «Анаферон», «Анаферон детский» и «Эргоферон» характеризуются высоким уровнем доказательности в лечении и профилактике гриппа и других ОРВИ у детей и взрослых: их эффективность и безопасность изучена в крупных, включая многоцентровые и международные, двойных слепых плацебо-контролируемых рандомизированных клинических исследованиях (РКИ), подтверждена проведением метаанализов с наивысшим уровнем достоверности и убедительности данных с позиций доказательной медицины [21, 22]. Стоит отметить, что возможность применения указанных препаратов при ОРВИ у иммунокомпрометированных пациентов связана в первую очередь с механизмом их действия ― селективным модифицирующим влиянием именно на ключевые для данного заболевания эндогенные молекулы-мишени, позволяющим тем самым регулировать опосредованные ими биологические процессы в организме³ [23, 24].

Противовирусная и иммуномодулирующая активность препратов «Анаферон» и «Анаферон детский» реализуется посредством влияния на один из ключевых цитокинов противовирусной защиты организма ― IFN-γ, что обеспечивает запуск каскада иммунных реакций: улучшается связывание IFN-γ со своим рецептором; стимулируется гуморальный и клеточный иммунный ответ; повышается продукция антител (включая секреторный IgA); активизируются функции Т-эффекторов, T-хелперов; нормализуется их соотношение; повышается функциональный резерв T-хелперов и других клеток, участвующих в иммунном ответе. Активируется смешанный T1- и T2-тип иммунного ответа: повышается выработка цитокинов T1 (IFN-γ, IL-2) и T2 (IL-4, IL-10), нормализуется (модулируется) баланс T1/T2 активностей. Повышается функциональная активность фагоцитов и NK-клеток³.

Эргоферон обладает иммуноопосредованным противовирусным, противовоспалительным и антигистаминным эффектом³. Ввиду комбинированного состава механизм его действия ассоциирован с характерными, описанными выше процессами и дополняется опосредованным антителами к CD4 повышением функциональной активности CD4-лимфоцитов, нормализацией иммунорегуляторного индекса CD4/CD8 и субпопуляционного состава иммунокомпетентных клеток. Влияние входящих в состав препарата антител к гистамину на гистаминзависимую активацию H1-рецепторов позволяет снижать тонус гладкой мускулатуры бронхов, уменьшать проницаемость капилляров, что приводит к сокращению длительности и выраженности ринореи, отёка слизистой оболочки носа, кашля и чихания, а также уменьшению выраженности сопутствующих инфекционному процессу аллергических реакций за счёт подавления высвобождения гистамина из тучных клеток и базофилов, продукции лейкотриенов, синтеза молекул адгезии, снижения хемотаксиса эозинофилов и агрегации тромбоцитов в реакциях на контакт с аллергеном³ [25]. Таким образом, Эргоферон оказывает направленное влияние на иммунную систему: его компоненты обладают единым механизмом действия, регулируя функциональную активность молекул-мишеней, и усиливают противовирусное действие друг друга, что позволяет обеспечивать адекватную противовирусную защиту и снижать интенсивность вирусиндуцированного воспаления [26]. В исследованиях установлена терапевтическая эффективность препарата в отношении вирусов гриппа, парагриппа, риновируса, метапневмовируса, сезонных штаммов коронавируса, бокавируса, респираторно-синцитиальной вирусной инфекции, аденовируса и профилактическая при SARS-CoV-2³ [27].

Вовлечение в реализацию фармакологической активности универсальной системы естественной противовирусной защиты организма позволяет препаратам «Эргоферон», «Анаферон детский» и «Анаферон» оказывать максимально физиологичное по восприятию организмом действие при широком спектре ОРВИ, не вызывая развития гиперстимуляции иммунного ответа и её последствий и предотвращая формирование гипореактивности системы интерферонов с риском её истощения [28].

Результаты систематического обзора с метаанализом эффективности и безопасности препаратов «Анаферон детский» для профилактики и лечения ОРВИ/гриппа и «Анаферон» для профилактики ОРВИ на основе данных 3079 пациентов в возрасте от 1 месяца до 69 лет показали убедительные преимущества их применения [21]. При благоприятном профиле безопасности лечение препаратом «Анаферон детский» по сравнению с плацебо независимо от возбудителя ОРВИ (среди которых идентифицированы вирусы гриппа А и В, парагриппа, рино-, адено-, респираторно-синцитиального, корона-, бока- и метапневмовируса), клинической картины и наличия коморбидности способствует достоверному уменьшению продолжительности ОРВИ в 1,4 раза, сокращению длительности лихорадки и интоксикации, ускорению купирования таких катаральных симптомов, как ринит и кашель (p <0,001). Значимым свидетельством эффективности препарата стало и показанное в ходе метаанализа достоверное влияние на уровень индуцированных IFN-γ и IFN-α со 2–3-го дня терапии с сохранением эффекта к её окончанию.

Метаанализ профилактической эффективности препаратов «Анаферон детский» и «Анаферон» в отношении возбудителей ОРВИ/гриппа подтвердил значимость их использования по данному показанию: отношение рисков (ОР) 1,25 [95% доверительный интервал 1,2–1,3] при отношении шансов (ОШ) 2,2 [95% ДИ 1,7–2,9] и ОР 6,7 [95% ДИ 3,8–11,8] при ОШ 20,1 [95% ДИ 9,2–44,0] соответственно [21]. Доля не заболевших ОРВИ/гриппом на фоне профилактического приёма 1 таблетки препарата «Анаферон» в день по сравнению с отсутствием профилактического вмешательства была достоверно выше почти в 8 раз (тест Кокрана–Мантеля–Хензеля [Cochran–Mantel–Haenszel test, CMH] 81,5; p <0,0001), а для препарата «Анаферон детский» по сравнению с плацебо ― в 1,3 раза (CMH 38,8; p <0,0001). Стоит заметить, что профилактическая эффективность препаратов не зависела от коморбидности, включая бронхиальную астму.

В двойном слепом плацебо-контролируемом РКИ с участием 200 детей в возрасте от 1 года до 5 лет включительно с бронхиальной астмой лёгкого или среднетяжёлого течения не менее 6 месяцев при оценке эффективности препарата «Анаферон детский» для профилактики и лечения повторных эпизодов ОРВИ доказана обоснованность повторного профилактического назначения препарата в течение 3 месяцев детям с рекуррентными ОРВИ [29]. У пациентов, получавших Анаферон детский повторно, значительно сокращается заболеваемость, снижается число эпизодов ОРВИ тяжёлого течения с бактериальными осложнениями. В течение 3 месяцев наблюдения более чем в 3 раза сократилось число обострений бронхиальной астмы на фоне ОРВИ по сравнению с плацебо (p <0,001).

Стоит отметить, что профилактическая эффективность Анаферона детского при ОРВИ показана не только при бронхиальной астме, но и у детей с аутоиммунными заболеваниями. Так, в клиническом исследовании с участием 77 детей в возрасте от 3 до 14 лет с ювенильным ревматоидным артритом на фоне профилактического приёма препарата в течение 40 дней не болели ОРВИ 84% пациентов против 33% в группе сравнения [30].

Известно, что клиническая картина, продолжительность и прогноз ОРВИ во многом зависят от присутствия в организме возбудителя. Более быстрое снижение вирусной нагрузки предотвращает чрезмерную стимуляцию иммунной системы, уменьшая тем самым тяжесть и продолжительность заболевания. Именно поэтому при выборе противовирусного препарата важно его влияние на сроки элиминации возбудителя и динамику вирусной нагрузки.

По данным соответствующего золотому стандарту доказательной медицины международного многоцентрового двойного слепого плацебо-контролируемого РКИ эффективности и безопасности препарата «Анаферон детский» в лечении гриппа и других ОРВИ с участием 569 пациентов в возрасте 3–12 лет, при оценке элиминации вирусов гриппа А/В из дыхательных путей в ходе анализа назофарингеальных образцов с помощью метода полимеразной цепной реакции с обратной транскрипцией в режиме реального времени вирусная нагрузка на фоне лечения препаратом была значимо ниже, почти в 2 раза, чем при приёме плацебо [31]. Установлено значимое влияние препарата на факторы местной защиты верхних дыхательных путей, такие как секреторный IgA (sIgA) и лизоцим, уровень нейтрофилов, выраженность деструктивных изменений цилиндрического и плоского эпителия слизистой оболочки носа.

В двойном слепом плацебо-контролируемом РКИ эффективности и безопасности препарата «Анаферон детский» в лечении гриппа при участии 105 пациентов уже на 2–3-й день приёма продемонстрировано увеличение уровня sIgA в 1,4 раза по сравнению с исходным уровнем и в 4,5 раза по сравнению группой плацебо [32]. В РКИ профилактической эффективности у 106 детей в возрасте 2–4 лет получены убедительные доказательства способности препарата восстанавливать нормальный клеточный состав слизистой оболочки верхних дыхательных путей и активность местных факторов защиты. На фоне профилактического приёма препарата в течение 3 месяцев на слизистой оболочке носа отмечено повышение концентрации лизоцима в 1,6 раза, sIgA ― в 1,5 раза (p <0,001), снижение уровня нейтрофилов в 2,3 раза, показателя деструкции цилиндрического эпителия ― в 1,7 раза, плоского эпителия ― в 1,8 раза (p <0,05) по сравнению с исходными параметрами [33].

Таким образом, результаты исследований и метаанализа эффективности препаратов «Анаферон» и «Анаферон детский» при ОРВИ, включая грипп, позволяют заключить, что препараты благодаря иммуноопосредованному противовирусному действию обеспечивают организму возможность быстро и полноценно реагировать на вирусную агрессию, способствуя более быстрой элиминации вирусов и поддерживая высокую готовность организма к встрече с инфекцией, в том числе за счёт влияния на факторы местного иммунитета. Анаферон детский обладает профилактической эффективностью и у детей с бронхиальной астмой, снижая не только частоту ОРВИ, но и количество вирусиндуцированных обострений астмы.

Метаанализ данных 1732 пациентов из 10 РКИ по применению препарата «Эргоферон» у детей от 6 месяцев и взрослых при ОРВИ/гриппе подтвердил благоприятное влияние препарата на сроки купирования лихорадки, коррелирующие с сокращением продолжительности виремии и эффективностью противовирусной терапии [22]. Так, отношение шансов (ОШ) для «продолжительности лихорадки» составило 1,499 (р=0,0002), что свидетельствует о большей вероятности сокращения сроков лихорадки по сравнению с плацебо в 1,5 раза. Клиническая эффективность препарата проявлялась уменьшением тяжести течения ОРВИ и гриппа, а также значительным (в 7 раз) сокращением доли пациентов с осложнениями, потребовавшими назначения антибактериальной терапии и/или госпитализации. Продемонстрированы также хорошая переносимость и благоприятный профиль безопасности препарата: его применение не сопровождалось серьёзными нежелательными реакциями, не отмечено лекарственного взаимодействия с препаратами для терапии ОРВИ/гриппа или лечения сопутствующих соматических заболеваний. Таким образом, применение препарата «Эргоферон» способствует улучшению качества терапии пациентов с ОРВИ/гриппом у взрослых и детей с 6 месяцев [22].

Отдельно хотелось бы остановиться на возможностях модулирующего действия препарата «Эргоферон», способствующего обеспечению адекватного ответа на вирусную инфекцию. Показано, что выраженность действия препарата зависит от исходного уровня цитокинов. Так, в РКИ эффективности применения препарата в лечении детей с ОРВИ с участием 60 пациентов в возрасте 4–17 лет продемонстрировано его избирательное действие в зависимости от исходного уровня IFN-γ [34]. У 40% пациентов исходный уровень продукции IFN-γ был ниже показателей здоровых детей, у остальных ― повышенным или приближенным к норме (норма 41,5±4,6 пг/мл). На фоне применения препарата уровень IFN-γ у детей с низким исходным уровнем продукции увеличился на 99,4% (р <0,05), а у пациентов с высоким уровнем продукции ― не изменился. В контрольной группе на 3-й день наблюдения продукция IFN-γ у детей с низким и высоким уровнем его секреции снизилась с 25,9±8,9 до 17,1±5,9 (р <0,05) и с 86,7±15,7 до 38,8±45,8 пг/мл (р <0,05) соответственно. Таким образом, Эргоферон стимулировал синтез IFN-γ исключительно у детей со сниженным противовирусным иммунным ответом. Аналогичная динамика отмечена и в отношении влияния на продукцию IFN-α. В данном исследовании также показано, что препарат помогает обеспечивать адекватный местный иммунитет во входных воротах инфекции, поддерживая продукцию sIgA в слюне на одном уровне даже к третьим суткам терапии, тогда как в группе сравнения отмечено снижение данного параметра в 2 раза на 3-й день лечения [34].

Наиболее интересными представляются исследования, демонстрирующие клинически и лабораторно наряду с противовирусным противовоспалительный и антигистаминный эффект препарата. Применение препарата «Эргоферон» у пациентов с ОРВИ приводило к сокращению длительности катарального синдрома в среднем в 2 раза [35]. Динамика клинических симптомов сопровождалась снижением уровня гистамина от исходных 1,34 до 0,67 мкмоль/л (р <0,05) к моменту выписки (референтные значения концентрации гистамина ― 0,18–0,9 мкмоль/л). В контрольной группе уровень гистамина, напротив, в ранний период реконвалесценции приблизился к верхней границе нормы, составив 0,91 мкмоль/л.

В ходе международной наблюдательной ретроспективной программы «ЭРМИТАЖ» по изучению эффективности и безопасности применения препарата «Эргоферон» у пациентов с ОРВИ/гриппом в условиях реальной амбулаторной практики с участием 8411 пациентов, из которых 6005 детей и 706 пациентов с отягощённым аллергологическим анамнезом (аллергический ринит/ риносинусит, атопический дерматит/экзема, бронхиальная астма), установлено, что сроки купирования основных синдромов (лихорадочного, интоксикационного, катарального) составили в среднем 2–3 дня вне зависимости от наличия аллергии. У 1/3 (34%) детей с отягощённым аллергологическим анамнезом применение препарата позволило полностью исключить приём средств для симптоматической терапии [25].

В исследовании с участием 90 детей в возрасте 3–7 лет с ОРВИ на фоне бронхиальной астмы показано достоверное по сравнению с контрольной группой (p <0,05%) сокращение продолжительности лихорадки и интоксикации в 2 раза, кашля ― почти в 1,5 раза и, соответственно, снижение тяжести обострений бронхиальной астмы или даже отсутствие бронхиальной обструкции [36].

Таким образом, результаты исследований свидетельствуют, что применение препарата «Эргоферон» способствует более лёгкому и быстрому течению заболевания, ускоряя клинико-вирусологическое выздоровление и снижая частоту осложнений, требующих антибактериальной терапии и/или госпитализации. Доказанная эффективность и безопасность препарата, хорошая переносимость позволяют широко применять его для лечения ОРВИ/гриппа у детей с 6 месяцев и взрослых, в том числе из групп риска (с аллергическими заболеваниями, коморбидностью, включая хронические бронхолёгочные заболевания).

Биологические противовирусные лекарственные препараты на основе антител: фокус на безопасность при острой респираторной вирусной инфекции/гриппе у пациентов с аллергическими и аутоиммунными заболеваниями

Для дополнительной оценки безопасности применения препаратов «Анаферон», «Анаферон детский» и «Эргоферон» для профилактики и терапии ОРВИ/гриппа, а также острых кишечных вирусных инфекций у иммунокомпрометированных пациентов проведён обобщённый статистический анализ данных 11 761 пациента из 12 клинических исследований (8 РКИ, зарегистрированных в Минздраве России [MMH-AN-005; MMH-AD-004; MMH-AD-008; MMH-ER-001; MMH-ER-006; MMH-ER-007; MMH-ER-008; MMH-ER-009], и 4 инициативных клинических исследований), а также одной международной наблюдательной программы «ЭРМИТАЖ», поскольку в ней отдельно оценивались эффективность и безопасность терапии ОРВИ/гриппа у пациентов с отягощённым аллергологическим анамнезом [25, 29–31, 35–43].

Суммарно во всех включённых в анализ исследованиях более чем у 10% пациентов (1288 человек) отмечена аллергическая или аутоиммунная патология. В 1194 случаях наблюдались сопутствующие аллергические заболевания: бронхиальная астма, атопический дерматит, аллергический ринит, поллиноз, крапивница, пищевая и лекарственная аллергия и др. У 94 пациентов отмечены аутоиммунные заболевания: аутоиммунный тиреоидит, ювенильный ревматоидный артрит, псориаз.

В связи с отсутствием зарегистрированных нежелательных явлений в инициативных исследованиях и наблюдательной программе «ЭРМИТАЖ» в окончательный анализ безопасности были включены данные о нежелательных реакциях из 8 зарегистрированных в Минздраве России РКИ с участием 3164 пациентов, среди которых доля пациентов с аллергической и аутоиммунной патологией составила 6,9% (110 человек), из них 62 пациента принимали Анаферон, Эргоферон и Анаферон детский.

По данным зарегистрированных в Минздраве России РКИ, у иммунокомпрометированных пациентов возникло всего 21 нежелательное явление, 12 из них у 11 пациентов при приёме препаратов «Анаферон детский» и «Эргоферон». Стоит отметить, что у пациентов с аутоиммунной патологией, принимавших Анаферон детский, не выявлено ни одного нежелательного явления. Согласно данным статистических расчётов, в зарегистрированных в Минздраве России РКИ в группах приёма препарата и сравнения значимо не различалось (p=0,9468, критерий CMH):

1. количество пациентов с аутоиммунной и аллергической патологией (точный критерий Фишера: p=0,3313 и p=0,4017 соответственно), как детей (p=0,3743 и p=0,4999 с аллергической и аутоиммунной патологией соответственно), так и взрослых (p=1 и p=0,6033 с аллергической и аутоиммунной патологией соответственно);
2. число нежелательных явлений (точный критерий Фишера: p=1).

В целом, по данным всех РКИ, доля пациентов с нежелательными явлениями среди лиц с аллергическими и аутоиммунными заболеваниями составила в среднем 17,7%. Частота нежелательных явлений у иммунокомпрометированных пациентов в РКИ достоверно не отличалась от таковой у остальных пациентов и составила 7,6% относительно всех зарегистрированных случаев (p=0,0842; здесь и далее критерий Фишера с коррекцией на множественность сравнений с помощью адаптивного метода Хольма). Кроме того, в двух РКИ (MMH-ER-006 и MMH-ER-007) доля таких пациентов была достоверно ниже по сравнению с другими пациентами в исследовании (p=0,0122 и p=0,0008 соответственно). Результаты статистических расчётов по сравнению частоты нежелательных явлений среди иммунокомпрометированных пациентов относительно других участников РКИ, принимавших Анаферон, Анаферон детский и Эргоферон, представлены в табл. 1.

 

Таблица 1. Результаты сравнения частоты нежелательных явлений при приёме препаратов у иммунокомпрометированных пациентов относительно других участников исследования

Table 1. Results of comparison of the frequency of adverse drug events in immunocompromised patients relative to other study participants

Исследование	Иммунокомпрометированные пациенты, %	p-value*	p-value corr**
MMH-AN-005	4,8	0,012	0,0842
MMH-AD-004	9	0,0643	0,182
MMH-AD-008	9,3	0,0455	0,182
MMH-ER-001	13,6	0,4952	0,4952
MMH-ER-006	4,1	0,0015	0,0122
MMH-ER-007	1,9	<0001	0,0008
MMH-ER-008	7,9	0,0509	0,1820
MMH-ER-009	7,0	0,0253	0,1263
Всего	7,6	0,0133	0,0842

Примечание. * Точный критерий Фишера; ** коррекция на множественность сравнений, адаптивный метод Хольма (Holm adaptive, входит в стандартный пакет SAS).

Note. * Fisher’s exact test; ** correction for multiple comparisons, Holm adaptive (SAS, standard version).

 

В группах пациентов с аутоиммунной и аллергической патологией причинно-следственная связь и степень тяжести нежелательных явлений статистически значимо не различались (p=1 и p=0,8687 соответственно) с плацебо/ препаратом сравнения. При сравнении распределения по степени тяжести нежелательных явлений установлены отсутствие различий между тяжестью нежелательных явлений у пациентов с аутоиммунной патологией и в РКИ в целом (p=0,5472) и статистически значимо меньшая тяжесть нежелательных явлений у пациентов с аллергической патологией (p=0,0459). Не выявлено также достоверных различий между группами пациентов с аллергической патологией и пациентами с аутоиммунной патологией и другими пациентами (p=1,0 и p=0,8687 соответственно) при изучении связи нежелательных явлений с приёмом препарата.

По результатам статистической обработки данных по нежелательным явлениям в клинических исследованиях сделаны следующие выводы.

1. По данным всех РКИ, в среднем доля пациентов с нежелательными явлениями среди лиц с аллергическими и аутоиммунными заболеваниями не отличалась в зависимости от приёма препарата или плацебо/препарата сравнения как внутри данных групп заболеваний, так и относительно частоты нежелательных явлений в исследовании у других пациентов, принимавших препарат. В двух РКИ (MMH-ER-006 и MMH-ER-007) доля таких пациентов была достоверно ниже по сравнению с другими пациентами в исследовании.
2. Все нежелательные явления в исследованиях не имели причинно-следственной связи с препаратом.
3. В группах пациентов с аутоиммунной и аллергической патологией причинно-следственная связь и степень тяжести нежелательных явлений статистически значимо не различались у пациентов, принимавших Анаферон, Анаферон детский, Эргоферон и плацебо/препарат сравнения. При сравнении распределения по связи с приёмом препарата достоверных различий между группами пациентов с аллергической патологией и пациентов с аутоиммунной патологией и другими пациентами не выявлено.
4. При сравнении распределения по степени тяжести нежелательных явлений установлены отсутствие различий у пациентов с аутоиммунной патологией и в РКИ в целом и статистически значимо меньшая тяжесть нежелательных явлений у пациентов с аллергической патологией.
5. У пациентов с аутоиммунной патологией при приёме препарата «Анаферон детский» нежелательные явления отсутствовали.

Таким образом, убедительная доказательная база и благоприятный профиль безопасности позволили включить Эргоферон и Анаферон детский в научно-практическую программу «РАДАР» по аллергическому риниту у детей, педиатрические рекомендации по иммуномодулирующим препаратам «ПРИМА» и клиническое руководство «Острые инфекции дыхательных путей. Диагностика, лечение, профилактика» [44–46].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Результаты РКИ, метаанализов и обобщённого статистического анализа данных по нежелательным явлениям в клинических исследованиях препаратов «Анаферон детский», «Анаферон», «Эргоферон» для профилактики и лечения ОРВИ/гриппа демонстрируют доказанную эффективность и благоприятный профиль безопасности и позволяют рекомендовать препараты к широкому применению у пациентов в профилактических и лечебных целях, в том числе у лиц с аллергическими и аутоиммунными заболеваниями, в соответствии с показаниями. Применение препарата «Эргоферон» для лечения ОРВИ/гриппа при отягощённом аллергологическом анамнезе позволяет ограничить использование дополнительных препаратов более чем у 1/3 пациентов, а следовательно, снизить лекарственную нагрузку и риск полипрагмазии.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источник финансирования. Авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования при проведении поисково-аналитической работы.

Конфликт интересов. «Анаферон», «Анаферон детский», «Эргоферон» ― коммерческие препараты, производимые и реализуемые ООО «НПФ «Материа Медика Холдинг»». На территории Российской Федерации действуют патенты, защищающие «Эргоферон» и принадлежащие в настоящее время ООО «НПФ «Материа Медика Холдинг»». Н.А. Геппе, А.Л. Заплатников, Е.Г. Кондюрина, Б.М. Блохин, В.А. Ревякина получали гранты исследователя от ООО «НПФ «Материа Медика Холдинг»» на проведение клинических исследований. Авторы данной статьи подтвердили отсутствие иного возможного конфликта интересов, о котором необходимо сообщить.

Вклад авторов. Все авторы подтверждают соответствие своего авторства международным критериям ICMJE (все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение поисково-аналитической работы и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией). Наибольший вклад распределён следующим образом: Н.А. Геппе, А.Л. Заплатников, Б.М. Блохин ― концепция обзора и редактирование текста статьи; Е.Г. Кондюрина, О.Н. Романова ― разработка концепции и анализ данных по безопасности; В.А. Ревякина, С.Т. Абдрахманова, Н.Г. Колосова ― подготовка обзора результатов клинических исследований.

ADDITIONAL INFORMATION

Funding source. This article was not supported by any external sources of funding.

Competing interest. Anaferon, Anaferon for children, Ergoferon are commercial drugs produced and sold by OOO “NPF “Materia Medica Holding”. Patents protecting Ergoferon are valid on the territory of the Russian Federation and currently owned by OOO “NPF “Materia Medica Holding”. N.A. Geppe, A.L. Zaplatnikov, E.G. Kondyurina, B.M. Blokhin, V.A. Revyakina received research grants from OOO “NPF “Materia Medica Holding” for conducting clinical trials. The authors of this article have confirmed that there is no other possible conflict of interest that needs to be reported.

Authors’ contribution. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work. N.A. Geppe, A.L. Zaplatnikov, B.M. Blokhin ― review concept and editing the article; E.G. Kondyurina, O.N. Romanova ― development of the concept and analysis of safety data; V.A. Revyakina, S.T. Abdrakhmanova, N.G. Kolosova ― preparation of a review of the results of clinical trials.

 

¹ Информационное письмо ФГБУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Минздрава России от 16.04.2024 № 7565. Режим доступа: https://grls.rosminzdrav.ru/Forum/Files/245025/Письмо_по_ибупрофен.pdf.

² Global Initiative for Asthma. Global Strategy for Asthma Management and Prevention [May, 2024]. Режим доступа: https://ginasthma.org/world-asthma-day-may-7-2024/

³ Государственный реестр лекарственных средств [Интернет]: Анаферон детский (http://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=2ba954e0-47b6-4d93-a96e-d03cc7695d2c&t=); Анаферон (http://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=8a860c06-cb5d-4a36-b421-7071db5345c9&t=); Эргоферон (http://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=7350ea71-ccb6-4e65-9c69-6613c62eb97c&t=).

⁴ Государственная фармакопея Российской Федерации XV издания. Режим доступа: https://pharmacopoeia.regmed.ru/

About the authors

Natalya A. Geppe

The First Sechenov Moscow State Medical University (Sechenov University)

Author for correspondence.
Email: geppe@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-0547-3686
SPIN-code: 9916-0204

MD, Dr. Sci. (Medicine), Professor

Russian Federation, 19 Bol’shaya Pirogovskaya street, 119435 Moscow

Andrey L. Zaplatnikov

Russian Medical Academy of Continuous Professional Education

Email: zaplatnikov@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-1303-8318

MD, Dr. Sci. (Medicine), Professor

Russian Federation, Moscow

Elena G. Kondyurina

Novosibirsk State Medical University

Email: econdur@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-3250-3107
SPIN-code: 8665-9138

MD, Dr. Sci. (Medicine), Professor

Russian Federation, Novosibirsk

Boris M. Blokhin

The Russian National Research Medical University named after N.I. Pirogov

Email: blokhinb@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-4762-5975

MD, Dr. Sci. (Medicine), Professor

Russian Federation, Moscow

Vera A. Revyakina

Federal Research Center of Nutrition, Biotechnology and Food Safety

Email: 5356797@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-6882-8280
SPIN-code: 4607-0540

MD, Dr. Sci. (Medicine), Professor

Russian Federation, Moscow

Natalia G. Kolosova

The First Sechenov Moscow State Medical University (Sechenov University)

Email: kolosovan@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-5071-9302
SPIN-code: 7467-4229

MD, Cand. Sci. (Medicine), Assistant Professor

Russian Federation, Moscow

Sagira T. Abdrakhmanova

Astana Medical University

Email: Abdrachmanovas@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-9863-6047

MD, Dr. Sci. (Medicine), Professor

Kazakhstan, Astana

Oksana N. Romanova

Belarusian State Medical University

Email: romox@tut.by
ORCID iD: 0000-0001-7383-1727
SPIN-code: 8480-1324

MD, Dr. Sci. (Medicine), Professor

Belarus, Minsk

References

Supplementary files