Dupilumab: new opportunities for the treatment of asthma and chronic rhinosinusitis with nasal polyps

Open Access Open Access
Restricted Access Access granted
Restricted Access Subscription or Fee Access

Abstract


Airway inflammation plays a key role in asthma and chronic rhinosinusitis with nasal polyps (CRSwNP). The inflammatory process can vary in intensity thus affecting the clinical picture of the disease and, most importantly, the effectiveness of therapy.

Today, there is still a high rate of growth in the incidence of asthma and CRSwNP and dissatisfaction with the effectiveness of existing therapy for severe forms of asthma, especially when asthma is associated with CRSwNP, so the main task is to find new approaches to diagnosis and therapy.

The development of biologics is a promising step forward in achieving control of severe and poorly controlled asthma and recurrent CRSwNP that target individual and specific components of inflammation. One of the latest monoclonal antibodies is Dupilumab that has shown significant success in the treatment of asthma and CRSwNP.

Dupilumab is a fully human monoclonal antibody directed against the α subunit of the Il-4 interleukin receptor (IL-4ra), common to both IL-4 and IL-4/IL-13 receptor complexes. This contributes to the suppression of type 2 cytokine signaling (IL-4 and IL-13), since the IL-4/IL-13/STAT6 signaling pathway plays a crucial role in type 2- inflammation.

Currently, Dupilumab is approved for the treatment of severe asthma and CRSwNP, so this article summarizes the main information about Dupilumab and its effectiveness in these diseases, as well as presents the results of clinical observation.


Full Text

Введение

Начиная с XX века, в исследованиях, посвященных изучению особенностей патогенеза бронхиальной астмы (БА), описывались данные, которые позволяли говорить о разнообразии механизмов развития БА [1,2]. В последующем это привело к выделению не только фенотипов, но и эндотипов БА: T2-опосредованное эозинофильное воспаление и не Т2-опосредованное нейтрофильное (неэозинофильное) воспаление, которые имеют различные факторы риска и механизмы воспаления, от чего, в свою очередь, зависит терапия заболевания [3,4].

При T2-опосредованном эозинофильном воспалении ведущие позиции занимают интерлейкин-4 (ИЛ-4), интерлейкин-5 (ИЛ-5) и интерлейкин-13 (ИЛ-13) [5]. Данные цитокины играют важную роль в патогенезе БА, где ИЛ-5 отвечает за дифференцировку, созревание и выживание эозинофилов, а ИЛ-4 и ИЛ-13 участвуют в рекрутировании эозинофилов в дыхательных путях (где они способствуют повреждению эпителия), стимуляции бокаловидных клеток дыхательных путей к секреции слизи и синтезу оксида азота. Также эти цитокины стимулируют продукцию IgE [6,7].

В настоящее время известны многочисленные сопутствующие заболевания, влияющие на механизмы воспалительного процесса и течение БА, одним из которых является полипозный риносинусит (ПРС). Полипозный риносинусит следует рассматривать как фактор риска формирования тяжелой и плохо контролируемой БА. Так как воспаление верхних дыхательных путей поддерживает воспаление нижних дыхательных путей и наоборот [8,9,10] такие пациенты чаще развивают обострения БА, поэтому им необходима госпитализация для купирования обострения БА, а лечение требует более длительного времени [10].

По данным различных эпидемиологических исследований среди пациентов с ПРС астма диагностируется значительно чаще - у 45–76% [11], что обусловлено в первую очередь общностью анатомического строения верхних и нижних дыхательных путей, сходными механизмами формирования воспалительной реакции, сложными ринобронхиальными взаимоотношениями, реализующимися с участием нервной системы. Причины развития ПРС до сих пор окончательно не выяснены, а лечение этого заболевания нельзя назвать в полной мере успешным в связи с частыми рецидивами.

Стоит отметить, что признаки ремоделирования ткани полипов и слизистой оболочки бронхов у пациентов с БА имеют общие черты: увеличение коллагенообразования, утолщение базальной мембраны, гипертрофия и гиперплазия подслизистых желез, метаплазия эпителия [12,13]. При этом патогенез ПРС в большинстве случаев также характеризуется T2-опосредованным эозинофильным воспалением, где ИЛ-5 способствует привлечению эозинофилов в верхние дыхательные пути, в то время как ИЛ-4 способствует секреции IgE В-клетками, которые вызывают активацию тучных клеток и базофилов. На последующей стадии макрофаги под действием ИЛ-13 начинают продуцировать фактор XIIIА (фибринстабилизирующий фактор), который участвует в образовании поперечных фибриновых связей в слизистой оболочке носа при формировании полипа [14].

Таким образом, в связи с особенностями патогенеза БА и ПРС, где в воспалительном процессе обоих заболеваний участвуют схожие биомишени, и данными о взаимовлиянии этих патологий, ИЛ-4, ИЛ-5 и ИЛ-13 находятся в центре внимания разработки биологических препаратов. Прорывом в области создания моноклональных антител был дупилумаб, который направленно действует на сигнализацию ИЛ-4 и ИЛ-13.

ИЛ-4 и ИЛ-13 как биомишени для дупилумаба

Ключевая роль ИЛ-4 и ИЛ-13 в развитии Т2-опосредованного воспаления обусловлена активацией ими различных типов клеток (T- и В лимфоциты, тучные клетки, эозинофилы, NKT-клетки, макрофаги и др.) и индукцией секреции IgE, гистамина, эйкозаноидов, лейкотриенов, хемокинов, цитокинов, эотаксина, TARC (тимусом и активацией регулируемый хемокин) [15,16] (рис.1).

 

Рисунок 1. Сигнальные пути рецепторов ИЛ-4 и ИЛ-13 и их ключевая роль в патогенезе БА и ПРС

Примечание: ИЛ-4 и ИЛ-13 секретируются несколькими клетками и наряду с другими Т2-цитокинами, а также при участии ИЛ-33, ИЛ-25 и TSLP, могут стимулировать клетки к их дальнейшей секреции. Это способствует поддержанию воспалительного процесса в слизистой оболочке верхних и нижних дыхательных путей, что объясняет тяжесть течения БА и ПРС. Клетки ILC2, особенно в ответ на IL-33, секретируют большое количество ИЛ-13, а также ИЛ-5.

ИЛ-4 обладает высоким сродством к ИЛ4Rα, но имеет меньшее сродство к γC и ИЛ-13Rα1. ИЛ-4 может связываться как через рецептор I типа, так и через рецептор II типа. ИЛ-13 исключительно связывается через рецептор II типа. Тем самым поверхностная плотность клеток γC и ИЛ-13Rα1 будет оказывать значительное влияние на то, какая комбинация рецепторов и какой сигнальный путь будут доминировать в клетках.

Figure 1. IL4 and IL-13 receptor signaling pathways and their key role in the pathogenesis of asthma and CRSwNP

Note: IL4 and IL-13 are secreted from several cellular sources and along with other key T2 cytokines such as IL-33, IL-25 and TSLP can stimulate of cells to their secretion. This leads to maintain the inflammatory process in the upper and lower respiratory tract, which explains the severity of asthma and CRSwNP. ILC2 cells, particularly in response to IL-33 secrete large amount IL-13 as well as IL-5. IL-4 has a very high affinity for IL4-Rα with less affinity for γC and IL-13Rα1. IL-4 can signal through either the type 1 or type 2 receptor. IL-13 signals solely via the type 2 receptor. The cell surface density of γC and IL-13Rα1 thus will have significant influence on which receptor combination and which signalling pathway will dominate in cells.

 

Блокирование пути передачи сигналов ИЛ-4/ИЛ-13 у пациентов с БА и ПРС снижает концентрации многих из этих маркеров воспаления 2 типа, включая IgE, периостин и множественные провоспалительные цитокины и хемокины (например, эотаксин, TARC), а также снижает уровень фракции оксида азота в выдыхаемом воздухе (FeNO) - маркер воспаления в легких [17].

ИЛ-4 и ИЛ-13 в основном секретируются CD4+Th2-клетками, при этом ILC2 секретируют преимущественно ИЛ-13, а также в меньших количествах продуцируются тучными клетками, эозинофилами, базофилами, CD8+Th-клетками и естественными киллерными клетками (NKT-клетки) [15,18,19]. Данные цитокины вовлечены во многие аспекты как воспалительных, так и структурных изменений при БА и ПРС. Кроме того, эти цитокины усиливают сократительную способность гладкой мускулатуры бронхов, индуцируют рекрутирование эозинофилов в дыхательных путях, вызывая тем самым синтез эотаксина и повышение регуляции молекул эндотелиальной адгезии, таких как молекула адгезии сосудистого эндотелия 1 типа [20-23].

Таким образом, ИЛ-4 и ИЛ-13 играют ключевую патогенетическую роль при БА и ПРС, поскольку они вызывают ряд воспалительных и структурных изменений, характерных для данных заболеваний дыхательных путей, а в особенности при их сочетании.

Многочисленные исследования, проводимые во всем мире, изучали эффективность и безопасность нескольких препаратов, нацеленных на ИЛ-13 (лебрикизумаб, тралокинумаб), но они не достигли конечных точек в исследованиях III фазы [24-26]. Также изучался механизм действия ИЛ-4 антагониста (пасколизумаб) [27], гуманизированных моноклональных анти-ИЛ-4 антител и питракинры (рекомбинантная форма интерлейкина-4, который связывается с ИЛ-4 рецептором альфа-субъединицы и тем самым предотвращает ИЛ-4 и ИЛ-13 сигнализацию) [28,29]. Данные молекулы в дальнейшем не получили возможность перейти на следующий этап исследования, за исключением дупилумаба, который не только прошел все этапы клинического исследования, но и зарекомендовал себя как безопасное и эффективное лечебное средство.

Дупилумаб кардинальным образом отличается по механизму действия от большинства моноклональных антител (рис.2), используемых в настоящее время в клинической практике для лечения БА, которые преимущественно нацелены на ИЛ-5 (меполизумаб и реслизумаб), ИЛ-5Rα (бенрализумаб) и IgE (омализумаб). Дупилумаб специфически и с высоким сродством связывается с субъединицей ИЛ-4Rα. Сигнализация ИЛ-4 происходит через рецептор I типа, который включает α-субъединицу рецептора ИЛ-4 и общую γ-цепь (ИЛ-4α/γc), при этом сигнализация ИЛ-4 и ИЛ-13 также может производиться через рецепторный комплекс II типа, содержащий α-субъединицу рецептора ИЛ-4 и α1-субъединицу рецептора ИЛ-13 (ИЛ-4α/ИЛ-13Rα1) [30-32]. Следовательно, дупилумаб ингибирует передачу сигналов через рецепторы как I, так и II типа.

 

Рисунок 2. Механизм действия дупилумаба при Т2-опосредованном воспалении

Figure 2. Mechanism of Dupilumab in type 2 inflammation

 

На 2b и 3 фазе клинического исследования [33] у взрослых и подростков с умеренной и тяжелой БА, подкожные введение дупилумаба в дозе  200 и 300 мг на срок до 52 недель способствовало снижению уровня оксида азота в выдыхаемом воздухе [34,35], общего IgE в сыворотке крови пациентов, TARC, эотаксина-3 и/или периостина [36], по сравнению с плацебо (p< 0,001).

В ходе исследования отмечено, что снижение уровня данных биомаркеров было практически максимальным после второй недели терапии дупилумабом [34,35,36] (за исключением IgE, для которого снижение было более медленным) и в значительной степени сохранялось на протяжении всего лечения [30,31, 35,36].

Дупилумаб также снижал инфильтрацию легких эозинофилами, метаплазию бокаловидных клеток и дисфункцию легких на мышиной модели аллерген-индуцированного воспаления 2-го типа. Некоторые пациенты, которые получали дупилумаб вырабатывали антитела против этого препарата, но данные антитела обычно имели низкий титр и не влияли на экспозицию, эффективность или безопасность препарата [30,31,33,34].

Безусловно, дупилумаб, является перспективным биологическим препаратом в отношении БА и ПРС, где превалирует в основном T2-опосредованное воспаление, а в качестве доминирующих цитокинов выступают ИЛ-4 и ИЛ-13.

Роль дупилумаба в терапии бронхиальной астмы и полипозного риносинусита

Фенотипирование и эндотипирование БА является важнейшим этапом в диагностике и лечении БА, что позволит подходить более целенаправленно к данной проблеме. В связи с этим во всем мире параллельно ведутся различные многоцентровые, плацебо-контролируемые клинические исследования, целью которых является изучение эффективности моноклональной терапии БА с учетом фенотипа и эндотипа заболевания.

В настоящее время дупилумаб изучен по меньшей мере у 3000 пациентов при БА, атопическом дерматите, ПРС и эозинофильном эзофагите, и показал приемлемый профиль безопасности в плацебо-контролируемых исследованиях по всей стране.

В мире были проведены три важных двойных слепых плацебоконтролируемых исследования с рандомизированными периодами лечения продолжительностью 24-52 недели, в течение которых оценивалась эффективность добавления подкожного дупилумаба к базисной терапии у взрослых и подростков со средне-тяжелой или тяжелой БА [14,37,38]. Эти исследования третьей фазы (QUEST [14] и VENTURE [37]) и фазы 2b (DRI12544 [38]) из программы клинического исследования LIBERTY включали пациентов в возрасте ≥ 12 или ≥ 18 лет с персистирующей БА в течение ≥ 12 месяцев. В проводимых исследованиях не требовался минимальный уровень эозинофилов в периферической крови или других биомаркеров воспаления 2-го типа для участия в исследовании, но исключали пациентов с абсолютным количеством эозинофилов крови более 1500 клеток/мкл [39].

QUEST и DRI12544 были в первую очередь предназначены для оценки обострений БА и/или функции легких [14,38] , а VENTURE [37] был в первую очередь разработан для оценки экономии пероральных кортикостероидов (ГКС), поэтому пациенты до участия в исследовании должны были регулярно получать системные ГКС по показаниям в течение последних 6 месяцев и высокие дозы ИГКС в течение последних 3 месяцев. Перед рандомизацией участники исследования в течение 3-10 недель снижали свою текущую дозу ГКС до минимальных значений, на которых симптомы могли контролироваться. В последующем последовал 24-недельный рандомизированный период лечения, состоящий из трех частей: фаза индукции (0-4 недели), в течение которой пациенты получали свою оптимальную дозу ГКС; фаза снижения ГКС (4-20 недель) – доза ГКС снижалась каждые 4 недели, под контролем течения БА; и поддерживающая фаза (20-24 недели) - доза ГКС, установленная в конце фазы снижения ГКС, оставалась неизменной.

Во всех указанных исследованиях средний возраст пациентов составлял в около 50 лет, а ОФВ1 - 52-61%, а среднее количество эозинофилов в периферической крови составило в районе 347-360 клеток/мкл. В ходе проведения работы было установлено, что добавление дупилумаба приводило к снижению частоты обострений БА у взрослых и подростков, которые ранее не контролировались средними и высокими дозами ингаляционных ГКС [14,38] или системными ГКС [37].

Castro и Rabe [14, 38] отметили, что более выраженное снижение частоты обострений наблюдалось у пациентов с FeNO ≥25 ppb и ≥150 эозинофилов/мкл крови (снижение относительного риска обострений на 65-68% в сравнении с плацебо) [15]. При этом в подгруппе с более высоким уровнем FeNO (≥50 ppb) продемонстрировано более выраженное снижение риска обострений (на 69-70% в сравнении с плацебо), аналогично, как и в подгруппе с более высоким исходным уровнем эозинофилов крови (≥ 300/мкл) отмечено снижение риска обострений на 66-67% в сравнении с плацебо. При оценке спирометрических данных выявлено, что в популяции пациентов с исходным уровнем эозинофилов крови ≤ 150 кл/мкл и FeNO <25 ppb среднее различие ОФВ1 до бронходилатации на дупилумабе в сравнении с результатом плацебо сложно расценить как клинически значимое (<100 мл). Кроме того, с ростом активности данных биомаркеров эффективность дупилумаба по влиянию на ОФВ1 значимо возрастала.

Данные исследования VENTURE [37] продемонстрировало более высокую в сравнении с плацебо вероятности снижения суточной дозы ГКС до уровня менее 5 мг (статистически значимые различия с плацебо получены независимо от исходного уровня эозинофилов крови), а также более высокую вероятность полной отмены ГКС (статистически значимые различия с плацебо получены для групп с исходной эозинофилией крови ≥150 и ≥300 кл/мкл).

При применении дупилумаба у 4-13% пациентов наблюдалось повышение уровня эозинофилов в крови (преимущественно транзиторного характера), что, однако, сопровождалось положительным клиническим эффектом в отношении тяжелой БА [40,41]. Данный факт может быть объяснен тем, что дупилумаб блокирует миграцию эозинофилов в ткани путем ингибирования выработки эотаксинов, опосредованной IL-4 и IL-13 (что подтверждается снижением уровня эотаксина-3 в сыворотке крови [14]) и молекул адгезии сосудистых клеток [42,43]. В инструкции по медицинскому применению препарата Дупиксент ® указано, что у некоторых взрослых пациентов на фоне лечения отмечалось критическое увеличение уровня эозинофилов до ³5000 клеток/мкл, развитие эозинофильной пневмонии и васкулита, соответствующих эозинофильному гранулематозу с полиангиитом (ЭГПА, синдром Черджа-Стросс).

В ходе проводимых исследований у пациентов с исходными показателями эозинофилов в периферической крови не менее 300 кл/мкл, было отмечено повышение содержания эозинофилов в периферической крови после начала лечения, но в дальнейшем это не повлияло на эффективность терапии, и после отмены дупилумаба содержание эозинофилов в периферической крови быстро снизилось. Поэтому необходимо уделить внимание вопросу влияния применения дупилумаба на содержание эозинофилов в периферической крови, так как данные о наличии отчетливой связи между назначением дупилумаба и повышением эозинофилов в периферической крови отсутствуют. При назначении препарата требуется проводить тщательную верификацию диагноза у каждого конкретного пациента с проявлениями тяжелой БА и гиперэозинофилией крови для корректного назначения биологических препаратов, чтобы исключить вероятность наличия системной гиперэозинофильной патологии.

Безопасность и эффективность дупилумаба при БА представляет огромный интерес для применения данного моноклонального антитела при ПРС [44]. Также немало -важным является тот факт, что имеются пациенты, у которых БА сочетается с ПРС. В данном случае БА характеризуется клинически более тяжелым и неконтролируемым течением, где наблюдается выраженная обструкция дыхательных путей по сравнению с пациентами, страдающими БА без ПРС. При этом ПРС принимает рецидивирующее течение, что приводит к частым оперативным вмешательствам.

Отделы слизистой оболочки полости носа, ОНП и нижних дыхательных путей взаимосвязаны между собой, что осуществляется благодаря анатомическим, физиологическим и иммунным характеристикам. Поэтому воспаление, которое развивается в верхних и нижних дыхательных путях, приводит к уменьшению их просвета, увеличению количества назального и бронхиального секрета, формированию гиперреактивности. ПРС рассматривается как фактор риска формирования тяжелой, плохо контролируемой БА. Считают, что у пациентов с БА наличие выраженного воспаления в нижних дыхательных путях обусловлено ПРС, поэтому таким пациентам чаще необходима госпитализация для купирования обострения БА, а лечение требует более длительного времени [45,46].

Исследованиями последних лет показано, что лечение ПРС у пациентов с БА улучшает течение астмы, уменьшает число посещений врача и снижает количество потребляемых медицинских препаратов. Поэтому создание моноклонального антитела, а в данном ключе речь идет о дупилумабе, которое будет с одинаковой эффективность и безопасностью работать в отношении как БА, так и ПРС представляет большую значимость.

В связи с имеющимися данными о взаимовлиянии БА и ПРС в 2019 году Bachert C. et al. провели два крупных исследования – LIBERTY NP SINUS-24 и LIBERTY NP SINUS-52 [47], которые являются многонациональными, многоцентровыми, рандомизированными, двойными слепыми, плацебо-контролируемыми исследованиями в параллельных группах, где они оценивали в первую очередь эффективность дупилумаба в качестве дополнительного лечения к стандартной терапии у взрослых пациентов с тяжелой формой ПРС. При этом у участников исследования отмечались характерные для ПРС сопутствующие заболевания: бронхиальная астма (59%), аллергический ринит (58%) и аспирин-индуцированное респираторное заболевание (28%). Исследование SINUS-24 проводилось в 67 центрах из 13 стран, а SINUS-52 – в 117 центрах из 14 стран. Пациентам случайным образом назначали (1:1) дупилумаб подкожно в дозе 300 мг или плацебо каждые 2 недели в течение 24 недель. В исследовании SINUS-52 пациентам случайным образом назначали (1:1:1) дупилумаб в дозе 300 мг каждые 2 недели в течение 52 недель, затем каждые 2 недели в течение 24 недель и каждые 4 недели в течение оставшихся 28 недель или плацебо каждые 2 недели в течение 52 недель. У пациентов согласно данным эндоскопического осмотра значительно уменьшились размеры полипов, что также положительно отразилось на сино-назальных симптомах (уменьшилась заложенность носа и ринорея). Почти все пациенты (97%) в SINUS-24 и SINUS-52 до включения в исследование получали системные ГКС, перенесли хирургические вмешательства. Лечение дупилумабом, по сравнению с плацебо, значительно сократило использование системных ГКС и долю пациентов, перенесших полисинусотомии.

Таким образом, применение дупилумаба обеспечивало эффективный и стойкий контроль ПРС, улучшало качество жизни пациентов, о чем свидетельствуют данные анкетирования (опросник SNOT-22), снижал частоту рецидивов, что сводило к минимуму риск побочных эффектов, связанных с использованием системных ГКС и повторных полисинусотомий [47].

Несомненно, отсутствие обоняния – один из самых неприятных симптомов у пациентов с ПРС, который коррелирует с тяжестью и рецидивами заболевания, оказывая существенное влияние на качество жизни. После лечения дупилумабом аносмия среди пациентов сократилась с 75% до 24–30%. Важно отметить, что эффективность дупилумаба была показана как в общей популяции, так и в подгруппах с более тяжелым неконтролируемым течением ПРС (БА, лекарственная непереносимость НПВП или многочисленные полисинусотимии в анамнезе) [48,49]. У пациентов с ПРС в сочетании с БА лечение дупилумабом также значительно улучшало функцию легких и способствовало лучшему контролю БА. Снижение уровня биомаркеров воспаления в сыворотке крови (общий IgE, TARC, эотаксин-3 и периостин) и носовом секрете (эозинофильный катионный белок, эотаксин-3 и общий IgE), наблюдаемое в этих исследованиях, соответствовало механизму действия дупилумаба и данным предыдущих исследований применения дупилумаба при БА [14,37,38,50].

На сегодняшний день дупилумаб является единственным иммунобиологическим препаратом, одобренным FDA (Food and Drug Administration - Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (США)) для лечения полипозного риносинусита (июнь 2019 года).

Клиническое наблюдение

Пациентка В., 27 лет, обратилась с жалобами на одышку при физической нагрузке, периодические приступы затрудненного дыхания, кашель с мокротой светло-желтого цвета, ощущение заложенности в груди, ночные пробуждения из-за ощущения нехватки воздуха, заложенность носа, отсутствие обоняния в течение последних 5 лет.

Анамнез заболевания. Страдает БА с 5 лет, в 10 лет выявлена сенсибилизация к бытовым аллергенам, не курит. В качестве базисной ингаляционной терапии назначен будесонид/формотерол (160/4,5 мкг по 2 дозы 2 раза в сутки), монтелукаст (10 мг по 1 т. 1 раз в сутки). С 14 лет беспокоит заложенность носа, выделения из носа. В 16 лет отметила отсутствие обоняния, выставлен диагноз – полипозный риносинусит. В качестве базисной терапии по поводу ПРС назначен мометазона фуроат (50 мкг по 2 дозы 2 раза в сутки). В 17 лет проведен первый курс АСИТ причинно-значимыми аллергенами (аллергены домашней пыли), в последующем было еще 2 курса с положительным эффектом (уменьшилась заложенность носа).

После приема кетонала, сопровождавшегося приступом удушья, в дальнейшем стала беспокоить одышка при физической нагрузке, появились приступы затрудненного дыхания, при этом пациентка также стала отмечать выраженную заложенность носа. В связи с неконтролируемым течением БА был назначен тиотропия бромид (2,5 мкг по 2 дозы 1 раз в сутки) и изменена доза будесонида/формотерола (160/4,5 мкг по 2 дозы 3 раза в сутки). На момент обследования на фоне приема выше указанных препаратов жалобы сохранялись.

Количество хирургических вмешательств (эндовидеоскопическая полипотомия носа - FESS) за весь период болезни составило 5. Показатель при оценке контроля БА по АСQ (Asthma Control Questionnaire – опросник по контролю БА) – 3,8 балла, при оценке контроля SNOT-22 (Sino-nasal outcome nest – 22 questions - опросник контроля исхода болезней носа и околоносовых пазух) – 89 баллов. Согласно опроснику качества жизни при БА AQLQ (Asthma Quality of Life Questionnaire) у пациентки отмечались низкие значения качества жизни (шкалы: симптомы - 1,97 балла, эмоции - 2,7 балла, активность - 2,2 балла, окружающая среда - 3,1 балла.

Данные объективного осмотра. На момент осмотра состояние удовлетворительное. Кожные покровы обычной окраски и влажности, высыпаний нет. Носовое дыхание резко затруднено. При аускультации дыхание жесткое, выслушиваются сухие разнотональные хрипы в средних и нижних отделах легких с обеих сторон. Частота дыхания (ЧД) 20 в 1 мин. SpO2=97%. Тоны сердца ясные, ритм правильный, частота сердечных сокращений (ЧСС) 65 в 1 мин. Артериальное давление (АД) 120/80 мм рт. ст. Живот мягкий, безболезненный при пальпации.

Лабораторно-инструментальные данные. При обследовании в анализе крови уровень эозинофилов – 600 кл/мкл. Рентгенологическое исследование органов грудной клетки: легочный рисунок усилен в прикорневых зонах. Корни тяжисты, больше с левой стороны. Диафрагма и синусы дифференцируются. Аорта и сердце - без особенностей. При проведении спирометрии была выявлена выраженная бронхиальная обструкция (Таб.1).

Аллергологическое обследование. При проведении кожных скарификационных проб подтверждена сенсибилизация к аллергенам домашней пыли.

Данные гистологического исследования подтвердили эозинофильный тип ПРС, где эозинофильно-нейтрофильный индекс составил 5,1. Также отмечалась выраженная клеточная инфильтрация, соответствующая 3 степени (более 400 клеток в 10 полях зрения). 

Клинический диагноз: Бронхиальная астма, смешанная форма, тяжелого течения, частично контролируемая. ДН 0 степени. Аллергический ринит, персистирующее течение, средней степени тяжести. Сенсибилизация к бытовым аллергенам. Полипозный риносинусит. Лекарственная непереносимость нестероидных противовоспалительных препаратов.

Отсутствие полного контроля над симптомами БА на фоне приема высоких доз ИГКС/ДДБА, ДДХП, а также наличие рецидивирующего ПРС послужило основанием для подключения таргетной терапии – Дупилумаб в дозе 300 мг п/к каждые 2 недели.

 Результаты терапии дупилумабом: Через 2 недели от начала лечения пациентка отметила значительное улучшение самочувствия: кашель и одышка уменьшились. При мониторировании состояния пациентки через 3, 6 и 12 месяцев от начала терапии отмечалось улучшение показателей спирометрии (Таб.1), контроля симптомов БА, дальнейшее уменьшение одышки, приступов затрудненного дыхания, увеличение толерантности к физической нагрузке. Стоит отметить, что количество эозинофилов в периферической крови имело тенденцию к снижению через 6 месяцев от начала терапии, а уже через 12 месяцев от начала терапии данный показатель составил 380 кл/мкл против 600 кл/мкл до начала терапии дупилумабом. Тем самым полученные данные указывают на то, что количество эозинофилов в периферической крови нарастает на фоне лечения дупилумабом, но в дальнейшем идет их постепенное снижение. Поэтому так важно при назначении препарата проводить диагностику у каждого конкретного пациента для исключения системной гиперэозинофильной патологии.

За 6 месяцев лечения дупилумабом обострений БА не было. Через 6 месяцев была пересмотрена базисная терапия: снижена доза ИГКС/ДДБА (будесонид/формотерол 640/18 мкг в сутки с сохранением приема монтелукаста и тиотропия бромида).

Касательно ПРС также было отмечено уменьшение заложенности носа, потребности в топических ГКС; пациентка отметила появление обоняния (через 1 месяц от начала лечения); после осмотра оториноларинголога и проведения мультиспиральной компьютерной томографии (МСКТ) околоносовых пазух было отмечено уменьшение полипозных разрастаний (полипотомии не проводились) (рис.3.). Пациентке была продолжена терапия Дупилумабом в прежней дозе.

 

Таблица 1. Динамика клинико-лабораторных и инструментальных методов обследования

Table 1. Dynamics of clinical, laboratory and instrumental examination methods

Показатели

До лечения

Через 3 месяца после лечения

Через 6 месяцев после лечения

Через 12 месяцев после лечения

ФЖЕЛ

1,48 л (53,8%)

2,49 л (78%)

2,73 л (86%)

3,66 л (102%)

ОФВ1

1,02 л (39,8%)

1,61 л (60%)

2,15 л (74%)

2,34 л (84%)

Индекс Тиффно

48,7%

53,3%

60,8%

64,7%

ПOC

2,74 л (47%)

3,74 л (68%)

4,49 л (74%)

6,31 л (102%)

ПСВ

380 л/с

450 л/с

490 л/с

510 л/с

Эозинофилы

600 кл/мкл

1030 кл/мкл

850 кл/мкл

380 кл/мкл

 

Рисунок 3. Динамика МСКТ околоносовых пазух

Примечание: А – МСКТ картина до лечения (04.03.2019 г.). Признаки полипозного риносинусита. Определяется неравномерное утолщение слизистой оболочки ячеек решетчатой кости, верхнечелюстных пазух, клиновидной пазухи, воздушность пазух на этом фоне нарушена (оранжевые стрелки). Слева в верхнечелюстной пазухе образование мягкотканой плотности, вероятно, полип (синяя стрелка); Б – МСКТ картина через 4 месяца от начала лечения (28.07.2019 г.). Отмечается положительная динамика: частично восстановилась воздушность правой верхнечелюстной пазухи, клиновидной пазухи, менее выражено утолщение слизистой оболочки в левой верхнечелюстной пазухе (оранжевые стрелки), размеры полипа слева также несколько уменьшились (синяя стрелка).

Figure 3. Dynamics of CT of the paranasal sinuses

Note: A-CT picture before treatment (04 March 2019). Signs of CRSwNP. There is the uneven thickening of the mucous membrane of the ethmoid, maxillary, sphenoid sinus; airiness of the sinuses is broken (orange arrow). Soft tissue formation is visualized in left maxillary sinus, probably this is a polyp (blue arrow); B-CT picture after the start of treatment (28 July 2019). There is a positive trend: airiness is partially restored in the right maxillary, sphenoid sinus, thickening of the mucous membrane is less pronounced in the left maxillary sinus (orange arrows), the size of the polyp also decreased slightly on the left (blue arrow).

 

В рамках данного клинического наблюдения стоит отметить, что ввиду недостаточной эффективности ранее проведенной терапии, следующим шагом медикаментозного назначения были бы системные ГКС, которые обладают рядом серьезных побочных эффектов. Поэтому назначение дупилумаба не только способствовало улучшению течения БА и ПРС, но и предупредило развитие побочных эффектов от применения системных ГКС. Кроме того, рецидив ПРС после полипотомий, согласно литературным данным [47], может наблюдаться в половине случаев при наблюдении в течение 3-х лет. Результаты нашего клинического наблюдения показали, что пациентке на протяжении 12 месяцев полипотомии не только не проводились, но даже роста полипозных вегетаций зафиксировано не было.

Таким образом, подключение к терапии моноклональных антител – дупилумаб, позволило достичь контроля БА и ПРС без увеличения объёма проводимой терапии, а также не было необходимости в оперативных вмешательствах, что существенным образом улучшило качество жизни пациентки.

Заключение

Биологическая терапия последнее десятилетие вышла на новый уровень в лечении аллергических заболеваний, предоставляя все более эффективные и безопасные моноклональные антитела, одним из которых является дупилумаб.

Дупилумаб – это значительный прогресс в лечении БА и ПРС, а в первую очередь при сочетании данных заболеваний. Он продемонстрировал свою эффективность в борьбе с заболеваниями, характеризующимися воспалением 2-го типа, с минимальными побочными эффектами. Для лечения ПРС дупилумаб крайне необходим, поскольку он позволяет избежать развития неблагоприятных эффектов системных ГКС.

На сегодняшний день необходимо понять, какие пациенты отвечают на данную терапию более эффективно, а какие нет. Это подчеркивает необходимость проведения будущих исследований для выявления соответствующих биомаркеров и их глубокого анализа с целью прогнозирования эффективности терапии дупилумабом.

Таким образом, биологическая терапия в будущем станет лечебной стратегией, основанной на персонализированной медицине, для лечения БА и ПРС с учетом фенотипов и эндотипов заболевания.

About the authors

Oksana Kurbacheva

Institute of Immunology

Author for correspondence.
Email: kurbacheva@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-3250-0694

Russian Federation

MD, PhD, Doctor of Medical Sciences, professor

Kurbacheva Oksana, graduated from Russian National Research Medical University in 1987 And later on entered residency, and then full-time postgraduate studies in allergy and immunology at the Institute of Immunology. In 1992 she got a PhD in «Extracorporeal immunopharmacotherapy of severe GCS-dependent atopic diseases», and in 2007, got her doctoral PhD on "Clinical, pathogenetic and economic aspects of the use of allergen-specific immunotherapy." In 2012 she received the title of professor. From 2007 to the present, she is the head of the Department of Bronchial Asthma at the Clinic of FSBI “SSC - Institute of Immunology” of the FMBA of Russia..

She is an author of more than 170 scientific works, including 12 monographs on various aspects of clinical allergology and immunology, published both in Russia and abroad, has an author's certificate for the invention (co-authored) “A method for the treatment of glucocorticosteroid-dependent atopic diseases” and two patents on inventions. From 1992 to the present, she has been participating in international clinical trials as the Principal Investigator.

Research interests: allergic and immuno-mediated respiratory diseases - allergic rhinitis, bronchial asthma, chronic rhinosinusitis with polyps and others, allergen-specific immunotherapy.

Kurbacheva O.M. regularly takes part as a lecturer and expert on the problem of allergic diseases, in particular, respiratory allergies, bronchial asthma, allergen-specific immunotherapy, in scientific conferences, congresses, conventions, expert councils on allergology and immunology, both in Russia and abroad.

Under the leadership of Kurbacheva O.M. 6 master's thesis in the specialty 03/14/09 - clinical immunology, allergology have been defended.

Kurbacheva O.M. She is a member of the RAACI Presidium and a member of EAACI.

Kurbacheva O.M. She is the Chief specialist allergist-immunologist of the Central Federal District of the Russian Federation and the main freelance consultant allergist-immunologist of the RF UDP. She is a member of the editorial boards of the journals Russian Allergological Journal and Russian Rhinology. Since its foundation, she has been a scientific editor of the Russian Allergological Journal.

Miramgul E. Dyneva

NRC Institute of Immunology FMBA of Russia

Email: amanturliva.miramgul@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-1965-8446
Scopus Author ID: 57214749322
ResearcherId: D-1943-2019

Russian Federation, Moscow

junior researcher,  NRC Institute of Immunology FMBA of Russia

Gulyumkhan Elvirovna Aminova

ГНЦ Институт иммунологии ФМБА России

Email: 79263037827@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-7139-4882

Russian Federation

head of radiology department, NRC Institute of Immunology FMBA of Russia

Natalya I. Il'ina

NRC Institute of Immunology FMBA of Russia

Email: instimmun@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-3556-969X

Russian Federation, Moscow

head physician, NRC Institute of Immunology FMBA of Russia, MD, PhD, DSc, professor

References

  • Ильина НИ, Курбачева ОМ. Моноклональные антитела в системе противоастматического лечения. Российский аллергологический журнал. 2018;15(3):5-15.
  • Fahy JV. Type 2 inflammation in asthma—present in most, absent in many. Nat Rev Immunol. 2015;15(1):57–65. doi: 10.1038/nri3786.
  • Курбачева ОМ, Павлова КС. Фенотипы и эндотипы бронхиальной астмы: от патогенеза и клинической картины к выбору терапии. Российский аллергологический журнал. 2003;1:15-24.
  • Busse WW. Biological treatments for severe asthma: a major advance in asthma care. Allergol Int. 2019;68(2):158–66. doi: 10.1016/j.alit.2019.01.004.
  • Corren J. New targeted therapies for uncontrolled asthma. J Allergy Clin Immunol Pract. 2019;7(5):1394–403. doi: 10.1016/j.jaip.2019.03.022.
  • Diamont Z, Dahlen S-E. Type 2 inflammation and the evolving profile of uncontrolled persistent asthma. Eur Med J. 2018;3(4):24–33.
  • Dyneva M, Kurbacheva O, Shilovskiy I, Kovchina V, Savlevich E, Gaysina A et al. Аnalysis of the expression of th- 1, th- 2, th- 17 cytokines in patients with allergic and non- allergic bronchial asthma associated with chronic rhinosinusitis with nasal polyps. Allergy: European Journal of Allergy and Clinical Immunology, Supplement. 2019;74(S106):PD0361.
  • Савлевич ЕЛ, Курбачева ОМ, Хайдуков СВ, Герасимов АН, Амантурлиева МЕ, Симбирцев АС. К вопросу о диагностической значимости иммунологических показателей при хроническом полипозном риносинусите. Российский аллергологический журнал. 2017;14(4-5):40-45.
  • Савлевич ЕЛ, Гаганов ЛЕ, Егоров ВИ, Курбачева ОМ, Герасимов АН, Шачнев КН. Сравнительное пилотное исследование эндотипов хронического полипозного риносинусита у пациентов, проживающих в разных географических регионах Российской Федерации. Иммунология. 2018;39(4):208-213.
  • Чичкова НВ. Бронхиальная астма и заболевания полости носа и околоносовых пазух: единство патологических процессов в дыхательной системе. Русский медицинский журнал. 2015;18:1132–1136.
  • Курбачева ОМ. Дынева МЕ, Шиловский ИП, Савлевич ЕЛ, Ковчина ВИ, Никольский АА., Савушкина ЕЮ, Хаитов МР. Полипозный риносинусит в сочетании с бронхиальной астмой: клинические особенности и клеточная характеристика локального и системного воспаления. Российский аллергологический журнал. 2020;17(1):32-49.
  • Lam K, Schleimer R, Kern RC. The Еthiology and Pathogenesis of Chronic Rhinosinusitis: a Review of Current Hypothesis. Curr Allergy Asthma Rep. 2015;15(7):41-58. doi: 10.1007/s11882-015-0540-2.
  • Larsen K, Tos M. The estimated incidence of symptomatic nasal polyps. Acta Otolaryngol. 2002;122(2):179–82. doi: 10.1080/00016480252814199.
  • Castro M, Corren J, Pavord ID, Maspero J, Wenzel S, Fabe KF et al. Dupilumab efficacy and safety in moderate-to-severe uncontrolled asthma. N Engl J Med. 2018;378(26):2486–96. doi: 10.1056/NEJMoa1804092.
  • Steinke JW, Borish L. Th2 cytokines and asthma. Interleukin 4: its role in the pathogenesis of asthma, and targeting it for asthma treatment with interleukin-4 receptor antagonists. Respir Res. 2001;2(2):66–70. doi: 10.1186/rr40.
  • Corren J. Role of interleukin-13 in asthma. Curr Allergy Asthma Rep. 2013;13(5):415–420. doi: 10.1007/s11882-013-0373-9.
  • Murdoch JR, Lloyd CM. Chronic inflammation and asthma. Mutat Res. 2010;690(1–2):24–39. doi: 10.1016/j.mrfmmm.2009.09.005.
  • Vatrella A, Fabozzi I, Calabrese C, Maselli R, Pelaia G. Dupilumab: a novel treatment for asthma // J Asthma Allergy. 2014;7:123-130. doi: 10.2147/JAA.S5238.
  • Oh CK, Geba GP, Molfino N. Investigational therapeutics targeting the IL-4/IL-13/STAT-6 pathway for the treatment of asthma. Eur Respir Rev. 2010;19(115):46–54. doi: 10.1183/09059180.00007609.
  • Andrews R, Rosa L, Daines M, Khurana HG. Reconstitution of a functional human type II IL-4/IL-13 in mouse B cells: demonstration of species specificity. J Immunol. 2001;166(3):1716–1722. doi: 10.4049/jimmunol.166.3.1716.
  • Chiba Y, Goto K, Misawa M. Interleukin-13-induced activation of signal transducer and activator of transcription 6 is mediated by an activation of Janus kinase 1 in cultured human bronchial smooth muscle cells. Pharmacol Rep. 2012;64(2):454–458. doi: 10.1016/s1734-1140(12)70788-0.
  • Zheng T, Liu W, Oh SY, Zhu Z, Hu B, Homer RJ et al. IL-13 receptor α2 selectively inhibits IL-13-induced responses in the murine lung. J Immunol. 2008;180(1):522–529. doi: 10.4049/jimmunol.180.1.522.
  • Maes T, Joos GF, Brusselle GG. Targeting IL-4 in asthma: lost in translation? Am J Respir Cell Mol Biol. 2012;47(3):261–270. doi: 10.1165/rcmb.2012-0080TR.
  • Saha SK, Berry MA, Parker D, Siddiqui S, S Morgan A, May R et al. Increased sputum and bronchial biopsy IL-13 expression in severe asthma. J Allergy Clin Immunol. 2008;121(3):685–691. doi: 10.1016/j.jaci.2008.01.005.
  • Hanania NA, Korenblat P, Chapman KR, Bateman ED, Kopecky P, Paggiaro P et al. Efficacy and safety of lebrikizumab in patients with uncontrolled asthma (LAVOLTA I and LAVOLTA II): replicate, Phase 3, randomised, double-blind, placebo-controlled trials. Lancet Respir. Med. 2016;4(10):781–796. doi: 10.1016/S2213-2600(16)30265-X.
  • Panettieri RA Jr, Sjobring U, Peterffy A, Wessman P, Bowen K, Piper E et al. Tralokinumab for severe, uncontrolled asthma (STRATOS 1 and STRATOS 2): two randomised, double-blind, placebo-controlled, Phase 3 clinical trials. Lancet Respir. Med. 2018;6(7):511–525. doi: 10.1016/S2213-2600(18)30184-X.
  • Hart TK, Blackburn MN, Brigham-Burke M, Dede K, Al-Mahdi N, Zia-Amirhosseini P et al. Preclinical efficacy and safety of pascolizumab (SB 240683): a humanized anti-interleukin-4 antibody with therapeutic potential in asthma. Clin. Exp. Immunol. 2002;130(1):93–100.
  • Wenzel S, Wilbraham D, Fuller R, Getz EB, Longphre M. Effect of an interleukin-4 variant on late phase asthmatic response to allergen challenge in asthmatic patients: results of two Ohase 2a studies. Lancet. 2007;370(9596):1422–1431.
  • Slager RE, Otulana BA, Hawkins GA, Yen YP, Peters SP, Wenzel SE et al. IL-4 receptor polymorphisms predict reduction in asthma exacerbations during response to an anti-IL-4 receptor α antagonist. J. Allergy Clin. Immunol. 2012;130(2):516–522. doi: 10.1016/j.jaci.2012.03.030.
  • Wills-Karp M, Luyimbazi J, Xu X, Schofield B, Neben TY, Karp CL et al. Interleukin-13: central mediator of allergic asthma. 1998;Science 282:2258–2261. doi: 10.1126/science.282.5397.2258.
  • Coffman RL, Ohara J, Bond MW, Carty J, Zlotnik A, Paul WE. B cell stimulatory factor-1 enhances the IgE response of lipopolysaccharide-activated B cells. J. Immunol. 1986; 136:4538–4541.
  • Moser R, Fehr J, Bruijnzeel PL. IL-4 controls the selective endothelium-driven transmigration of eosinophils from allergic individuals. J. Immunol. 1992;149(4):1432–1438.
  • Buttner C, Skupin A, Reimann T, Rieber EP, Unteregger G, Geyer P et al. Local production of interleukin-4 during radiation-induced pneumonitis and pulmonary fibrosis in rats: macrophages as a prominent source of interleukin-4. Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. 1997;17(3):315–325. doi: 10.1165/ajrcmb.17.3.2279.
  • Richter A, Puddicombe SM, Lordan JL, Bucchieri F, Wilson SJ, Djukanovic R et al. The contribution of interleukin (IL)-4 and IL-13 to the epithelial mesenchymal trophic unit in asthma. Am J. Respir. Cell. Mol. Biol. 2001;25(3):385–391. doi: 10.1165/ajrcmb.25.3.4437.
  • Boss´e Y, Thompson C, Audette K, Stankova J, Rola-Pleszczynski M. Interleukin-4 and interleukin-13 enhance human bronchial smooth muscle cell proliferation. Int. Arch. Allergy. Immunol. 2008;146(2):138–148.
  • Kondo M, Tamaoki J, Takeyama K, Isono K, Kawatani K, Izumo T et al. Elimination of IL-13 reverses established goblet cell metaplasia into ciliated epithelia in airway epithelial cell culture. Allergol. Int. 2006;55(3):329–336. doi: 10.2332/allergolint.55.329.
  • Rabe KF, Nair P, Brusselle G, Maspero JF, Castro M, Sher L et al. Efficacy and safety of dupilumab in glucocorticoid-dependent severe asthma. N Engl J Med. 2018;378(26):2475–85. doi: 10.1056/NEJMoa1804093.
  • Wenzel S, Castro M, Corren J, Maspero J, Wang L, Zhang B et al. Dupilumab efficacy and safety in adults with uncontrolled persistent asthma despite use of medium-to-high-dose inhaled corticosteroids plus a long-acting β2 agonist: a randomised double-blind placebo-controlled pivotal phase 2b dose-ranging trial. Lancet. 2016;388(10039):31–44. doi: 10.1016/S0140-6736(16)30307-5.
  • Sanofi-Aventis U.S. LLC and Regeneron Pharmaceuticals Inc. Dupixent (dupilumab) injection: US prescribing information. 2019. http://www.acces sdata.fda.gov. Accessed 23 Nov 2020.
  • Masterson JC, Capocelli KE, Hosford L, Biette K, McNamee EN, de Zoeten EF. Eosinophils and IL-33 perepetuate chronic inflammation and fibrosis in a pediatric population with structuring Crohn`s ileitis. Inflamm Bowel Dis. 2015;21(10):2429-2440. doi: 10.1097/MIB.0000000000000512.
  • Vallentin B, Barlogis V, PiperoglouC, Cypowyj S, Zucchini N, Chene M, Navarro F, Farnarier C, Vivier E, Vely F. Innate lymphoid cells in cancer. Cancer Immunol Res. 2015;3:1109-1114. doi: 10.1158/2326-6066.CIR-15-0222.
  • Tozawa H., Kanki Y., Suehiro J. Genome-wide approaches reveal functional interleukin-4-inducible STAT6 binding to the vascular cell adhesion molecule 1 promoter. Mol Cell Biol. 2011;31:2196-2209. doi: 10.1128/MCB.01430-10.
  • Barthel SR., Johansson MW., McNamee DM., Mosher DF. Roles of integrin activation in eosinophil function and the eosinophilic inflammation of asthma. J Leukoc Biol 2008;83:1-12. doi: 10.1189/jlb.0607344.
  • Shirley M. Dupilumab: First Global Approval. Drugs. 2017;77(10):1115–1121. doi: 10.1007/s40265-017-0768-3.
  • Galitskaya MA, Shilovskiy IP, Nikonova AА, Gaisina AR, Zhernov YV, Kurbacheva OM, Khaitov MR. Increased il-33 expression in atopic bronchial asthma patients with confirmed viral respiratory infection. Allergy. 2018;73(105):298.
  • Szczeklik A., Nizankowska E., Duplaga M. Natural history of aspirin-induced asthma. AIANE Investigators. European Network on Aspirin-Induced Asthma. Eur. Respir. J. 2000;16(3):432–436. doi: 10.1034/j.1399-3003.2000.016003432.x.
  • Bachert C, Han J.K, Desrosiers M, Hellings PW, Amin N, Lee SE et al. Efficacy and safety of dupilumab in patients with severe chronic rhinosinusitis with nasal polyps (LIBERTY NP SINUS-24 and LIBERTY NP SINUS-52): results from two multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, parallel-group phase 3 trials. Lancet. 2019;394(10209):1638-1650. doi: 10.1016/S0140-6736(19)31881-1.
  • Morjaria J.B., Proiti M., Polosa R. Stratified medicine in selecting biologics for the treatment of severe asthma. Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol. 2011;11(1):58–63. doi: 10.1097/ACI.0b013e3283423245.
  • Blauvelt A., de Bruin-Weller M., Gooderham M., Cather J.C., Weisman J. et al. Long-term management of moderate-to-severe atopic dermatitis with dupilumab and concomitant topical corticosteroids (LIBERTY AD CHRONOS): a 1-year, randomised, double-blinded, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2017;389(10086):2287–2303. doi: 10.1016/S0140-6736(17)31191-1.
  • Parulekar A.D., Diamantb Z., Hanania N.A. Role of biologics targeting type 2 airway inflammation in asthma: What have we learned so far?
  • Curr Opin Pulm Med. 2017;23(1):3-11. doi: 10.1097/MCP.0000000000000343.

Statistics

Views

Abstract - 41

PDF (Russian) - 6

PlumX

Article Metrics

Metrics Loading ...

Dimensions


Copyright (c) Russian Journal of Allergy

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies