Recurrent angioedema with normal C1-inhibitor: genetics helps to distinguish the endotypes

Full Text

АКТУАЛЬНОСТЬ

Наследственный ангиоотек с нормальным ингибитором С1-эстеразы (НАО-нC1-ИНГ) – это орфанное генетическое заболевание, характеризующееся периодически и непредсказуемо возникающими эпизодами ангиоотеков (АО), которые в первую очередь поражают подкожные и/или подслизистые ткани лица, конечностей и дыхательных путей, нечасто брюшную полость [1, 2]. НАО-нC1-ИНГ может быть представлен двумя различными эндотипами в соответствии с новой версией обновленной классификации – брадикинин-опосредованные (БК-АО) и ассоциированный с дисфункцией эндотелия сосудов (АО-ДЭС) [3]. БК-АО развиваются вследствие мутаций в генах кинин-калликреинового пути; к ним относятся мутации в генах фактора свертывания крови XII (НАО-FXII), плазминогена (НАО-PLG), кининогена-1 (НАО-KNG). К эндотипу АО-ДЭС относятся мутации ангиопоэтина-1 (HAО-ANGPT), миоферлина (HAE-MYOF), гепарансульфат-глюкозамин-3-О-сульфотрансферазы-6 (HAE-HSST). Недавно были выявлены варианты мутаций в гене CPN1, кодирующем карбоксипептидазу N, которые ассоциируются с дефицитом CPN, и в гене disabled homolog 2-interacting protein (DAB2IP), что может объяснить случаи с неподтвержденным диагнозом НАО-нC1-ИНГ [4, 5].

Приведём краткое описание предполагаемых мутаций.

1. Мутации в гене HAE-FXII могут играть роль в связывании FXII с отрицательно заряженными поверхностями, что влияет на активацию контактной системы и приводит к недостаточной активации FXII [6].
2. При НАО-PLG изменяется структура белка плазминогена, что усиливает его активацию тканевым активатором плазминогена и активатором плазминогена урокиназного типа, увеличивая в конечном итоге продукцию брадикинина. Предполагается также возможность прямого расщепления кининогенов мутировавшим плазминогеном [7, 8].
3. При НАО-KNG изменение N-концевого участка брадикинина изменяет инактивацию брадикинина аминопептидазой-2 и ангиотензин-превращающим ферментом, что приводит к увеличению периода полураспада брадикинина и его более высокой активности [9].
4. При НАО- ANGP модифицированный ангиопоэтин образует меньше мультимеров и обладает более низкой способностью связывать свой рецептор, что приводит к повышению проницаемости эндотелия [10, 11].
5. При НАО-MYOF мутации в миоферлине могут изменять VEGF-опосредованные внутриклеточные сигнальные каскады, усиливая влияние миоферлина на мембранный рецептор в ответ на стимулы VEGF, что может привести к повышению сосудистой проницаемости[12].
6. При HAE-HSST мутировавшая HS3ST6 не может осуществить последнюю стадию О-сульфатирования синдекана-2, что влияет либо на связывание высокомолекулярного кининогена (ВМК) на поверхности эндотелиальных клеток, либо на его транспорт в клетку посредством эндоцитоза. В результате ВМК использует альтернативный путь проникновения в клетку и, следовательно, становится более подвержен расщеплению калликреином, что приводит к перепроизводству брадикинина и повышенному образованию АО [13].
7. При НАО-CPN карбоксипептидаза-N опосредует примерно 10 % катаболизма брадикинина в плазме крови, а ее дефицит может способствовать накоплению БК [4].
8. При НАО- DAB2IP патогенная мутация находится в C2-домене, области, взаимодействующей с рецептором VEGF2, снижая способность рецептора связываться со своим лигандом [5].

В настоящее время нет достаточного количества информации о двух упомянутых эндотипах. Вопросы о распространенности и клинических характеристиках НАО-нС1-ИНГ остаются открытыми. Диагностика заболевания осложняется необходимостью проведения генетического скрининга, поскольку доступные лабораторные тесты (С1-ИНГ, его функциональная активность и С4-компонент комплемента) находятся в пределах нормальных значений, а некоторые из описанных мутаций включают лишь единичные клинические случаи. Терапия НАО-нC1-ИНГ подбирается эмпирически, так как не накоплено доказательной базы для создания единого терапевтического алгоритма.

Таким образом, основной целью работы является повышение внимания к проблеме, объединение клинических, лабораторных и генетических данных, а также проведение мультицентровых исследований по изучению профилактических возможностей терапии «по-требованию».

Рассмотрим в статье когорту пациентов с НАО-нC1-ИНГ, наблюдавшихся в одном из референс-центров центров GA2LEN Angioedema Centers of Reference and Excellence (GA2LEN ACARE), включим в описание клинические характеристики, диагноз и лечебные опции. 

ОПИСАНИЕ СЛУЧАев

В настоящее время в нашем центре наблюдаются 17 пациентов с НАО-нC1-ИНГ. К эндотипу БК-АО относится 13 пациентов (9 - с мутацией в PLG, 2 - в FXII и 2 - с мутацией в KNG1), к АО-ДЭС - 4 пациента с мутацией в MYOF (2 бессимптомных носителя). Краткие характеристики пациентов представлены в таблице 1.

Пациенты с мутацией FXII.

Случай 1. (P1.1)

Женщина, 38 лет, считает себя больной с 14 лет, когда впервые отметила появление отека в области век, ушей, языка, горла, промежности, половых органов, верхних и нижних конечности. Так же отмечала эпизоды затруднения дыхания, глотания. Отеки возникали как без видимой причины, так и на фоне локального давления, ушибов, например, при ношении узкого белья, в местах давления ремнем тяжелой сумки, при занятиях спортом. Принимала эстрогеносодержащие препараты – без изменения активности АО. Отеки были плотными по консистенции, сопровождались покалыванием и ощущением распирания, что трактовалось пациенткой как наличие зуда; кожа над отеком была незначительно гиперемирована. Перед возникновением отека пациентка отмечала ауру в виде гиперстезии кожи, чувства покалывания в месте будущего отека. Явления отека нарастали в течение 10–12 ч, купировались от 3 до 5 сут в зависимости от выраженности отека. Пациентка многократно госпитализировалась по поводу АО, проводилась терапия сГКС, АГЛС. Самостоятельно принимала АГЛС. Данная терапия имела положительный эффект в виде купирования ощущения распирания, однако явления отеков все равно сохранялись в течение нескольких суток. Отеки без терапии беспокоят около 1 раза в 2 месяца.

Хронические заболевания отрицает.

Cестру пациентки беспокоят AO (P1.2, генеалогическое древо 1).

Лабораторные исследования:

C1 ингибитор (количественный)- 0,351 г/л (0,21 – 0,43), С1 ингибитор (функциональный) - 92% (70-130%), С3 компонент комплемента - 156 мг/дл (90-170), С4 компонент комплемента -  31 мг/дл (10-40).

Генетическое исследование: в результате проведения полного секвенирования экзома выявлен вариант мутации в гене FXII с.1681-1G>A (IVSI3-1G>A).

Диагноз: НАО с нормальным уровнем С1-ингибитора (мутация в гене FXII).

Лечение: С 33 лет назначена транексамовая кислота 1000 мг/сутки. В течение месяца отеков не возникало, однако в дальнейшем пациентка самостоятельно отменила препарат, после чего на 4 сутки развился ангиоотек области век. Пациентка по этому поводу госпитализировалась, вводился икатибант дважды с интервалом в 6 часов – без эффекта, далее вводился концентрат С1-ИНГ. На фоне терапии отек разрешился в течение суток. После этого пациентка возобновила прием транексамовой кислоты. В дальнейшем в 36 лет на фоне ОРВИ отметила появление затруднения глотания, дыхания, боли в горле, вызывала СМП, госпитализировалась, введен концентрат С1-ИНГ 500 МЕ. За время госпитализации на фоне проводимой базисной терапии развился отек области нижней губы, левой щеки, первого пальца правой стопы, так же вводился концентрат С1-ИНГ 500 МЕ (отек купировался полностью). В дальнейшем через несколько дней отметила отек в области правого века, вводился концентрат С1-ИНГ 500 МЕ - отек купировался полностью в течение суток. В связи с высокой активностью заболевания проведена коррекция терапии: транексамовая кислота 3000 мг/сутки. Через месяц отметила отек языка, затруднение артикуляции, амбулаторно введен концентрат С1-ИНГ 500 МЕ – с положительным эффектом (отек купировался в течение 1,5 часов). В дальнейшем на фоне терапии АО не зафиксировано.

Случай 2 (P1.2)

Женщина, 39 лет, считает себя больной с 21 года, когда впервые отметила появление отеков области голеней, половых губ. Кожа над отеком гиперемирована, сопровождается чувством распирания, покалыванием. В связи с этим самостоятельно принимала венотоники без эффекта. Проходила курсы массажа, гирудотерапии после чего отметила ухудшение состояния в виде увеличения отеков в объеме. В 24 года во время беременности отметила АО области половых органов, что было расценено как проявление преэклампсии. По этому поводу была госпитализирована в стационар, проводилось обследование, патологии со стороны сосудов не выявлено. Отек купировался самостоятельно в течение нескольких суток. Во время менструации может увеличиться частота отеков. В дальнейшем обращалась к сосудистому хирургу, проведено обследование: патологии со стороны сосудов нижних конечностей не выявлено, выставлен диагноз «Лимфостаз». В дальнейшем проведено генетическое обследование в связи с выявленной мутацией в гене FXII у сестры (код пациента 1.1) – генеалогическое древо 1.

Из хронических заболеваний – коарктация аорты, постоперационный паралич голосовых связок.

Лабораторные исследования:

кC1-ИНГ - 0,41 г/л (0,21 – 0,43), фС1-ИНГ - 89% (70-130%), С4 - 24 мг/дл (10-40)

Генетическое исследование: Методом аллель-специфичной MLPA обнаружен патогенный вариант мутации в гене FXII с.1681-1G>A (IVSI3-1G>A).

Диагноз: НАО с нормальным уровнем С1-ИНГ (мутация в гене FXII).

Лечение: на текущий момент в базисной терапии не нуждается, отеки не беспокоят. AAS 28– 0 баллов,  AECT -16 баллов, AeQoL – 0 баллов.

 

Пациенты с мутацией в гене PLG.

 

Случай 3.* (P2.1)

Анамнез:

Мужчина, 73 года, считал себя больным с 48 лет, когда отметил появление АО области век, губ, языка, стоп, кистей, гениталий, а также абдоминальных атак, сопровождающихся болью, вздутием и тошнотой. Наличие предвестников отрицал. Отеки нарастали медленно, купировались самостоятельно в течение 96 часов. Потенциальные триггеры не называл. В возрасте 62 лет отметил нарастание кратности АО до 6-7 раз в год. По этому поводу за медицинской помощью не обращался. В 67 лет возникло три эпизода отека языка, купированы в условиях стационара, проводилась терапия системными глюкортикостероидами (сГКС), диуретическая терапия, отек без динамики, купировался в течение 4 суток. Отеки беспокоили 1 раз в несколько месяцев.

Страдал гипертонической болезнью, атеросклерозом нижних конечностей, получал блокаторы кальциевых каналов.

Сводная сестра пациента (родство по отцу) погибла от отека гортани, родная сестра (страдает АО (P2.2). У пациента 2 сына, не обследованы (см. генеалогическое древо 3).

Лабораторные исследования:

кC1-ИНГ - 0,211 г/л (0,21 – 0,43), фС1-ИНГ - 74% (70-130%); С4 - 17 мг/дл (10-40).

Генетическое исследование: Проведено полное секвенирование экзома: выявлена мутация в гене PLG c.988A>G(p.Lys330Glu)) в гетерозиготном  состоянии.

Диагноз: НАО с нормальным уровнем С1-ИНГ (мутация в гене PLG).

Лечение.  Базисную терапию не получал, в связи с высоким риском осложнений в виду сопутствующих заболеваний. Рекомендован прием икатибант по потребности, в связи с отсутствием АО терапию не получал. AAS 28– 0 баллов,  AECT -16 баллов, AeQoL – 0.

* Пациент в настоящее время умер в связи с осложнением сопутствующего сердечно-сосудистого заболевания, динамическое наблюдение невозможно.

 

Случай 4 (P2.2)

Анамнез:

Женщина, 67 лет, cчитает себя больной с 10 лет, когда впервые отметила появление АО в области мягких тканей лица. По этому поводу за медицинской помощью не обращалась, лекарственные препараты не использовала. Ранее отеки беспокоили редко – около 1-2 раза в год. За медицинской помощью не обращалась ввиду наличия у пациентки психиатрического диагноза. В 67 лет отметила нарастание кратности отеков до 1-2 раз в месяц, а также изменение в локализации АО в области губ, кистей рук, голеней и стоп, периодически эпизоды длительно некупирующихся болей в животе. Отеки купируются в течение 2-3 суток. Прием антигистаминных лекарственных средств (АГЛС), сГКС без эффекта. В качестве провоцирующих факторов не исключает прием иАПФ. Возможно появление предвестников - (около 1 раза в 3 месяца) отеки сопровождаются маргинальной эритемой.

Хронические заболевания: шизофрения, гипертоническая болезнь с базисным приемом блокаторов кальциевых каналов.

Сводная сестра пациентки (родство по отцу) погибла от отека гортани, родной брат имеет АО и подтвержденную мутацию (P 2.1), детей у пациентки нет (см. генеалогическое древо 2).

Лабораторные исследования:

Не проводились

Генетическое исследование: методом аллель-специфической MLPA обнаружен патогенный вариант c.988A>G (p.Lys330Glu) гена PLG

Диагноз: НАО с нормальным уровнем С1-ИНГ (мутация в гене PLG).

Лечение. Рекомендован икатибант по потребности. Планируется динамическое наблюдение.

 

Случай 5 (P3)

Анамнез:

Женщина, 55 лет, считает себя больной с 48 лет, когда впервые отметила появление болей в области живота, сопровождающихся тошнотой, рвотой, диареей. По этому поводу была госпитализирована, проведена диагностическая лапароскопия – выявлена свободная жидкость в малом тазу, в остальном без патологии. Через месяц отметила повторный эпизод болей в животе, так же проводилась диагностическая лапароскопия – выявлена свободная жидкость в малом тазу (около 1 литра). Через год очередной эпизод болей в животе, в дифференциальном ряду «Болезнь крона», «Периодическая болезнь», обследована – диагноз не подтвердился. В дальнейшем симптомы беспокоили ежегодно. В возрасте 53 лет в связи с очередным эпизодом болей в животе проведена колоноскопия с биопсией – данных о воспалительном заболевании кишечника не получено. Болевой синдром нарастает около 2 суток, сопровождается тошнотой, рвотой, купируется самостоятельно в течение нескольких суток. Помимо абдоминальных атак отмечает отеки губ и языка, симптомы без лечения сохраняются в среднем 48 часов. Спонтанные отеки беспокоят в среднем 1 раз в 6 месяцев. Специфических триггеров не называет.

Отмечает, что отеки были у отца (губ, боли в животе и диспепсические нарушения) и у бабушки по отцовской линии (отеки в области лица), родственники не обследованы. У пациентки есть сын 16 лет, АО нет, проводится генетическое обследование (см. генеалогическое древо 3).

В анамнезе гиперкоагуляционный синдром. Носитель гена тромбофилии: ITGA2 (het), MTRR (hom). Из спектра сопутствующих заболеваний верифицирован  хронический гастрит, перегиб желчного пузыря, артериальная гипертензия, получает блокаторы кальциевых каналов.

Лабораторные исследования:

кC1-ИНГ - 0,347 г/л (0,21 – 0,43); фС1-ИНГ - 123% (70-130%), С4 -  33 мг/дл (10-40).

Генетическое исследование: методом MLPA обнаружен патогенный вариант с.988A>G (p.Lus330Glu) в гене PLG в гетерозиготном состоянии.

Диагноз: НАО с нормальным уровнем С1-ИНГ (мутация в гене PLG).

Лечение. За последний год отеки беспокоили дважды. Рекомендован икатибант по потребности. В связи с отсутствием тяжелого заболевания по субъективной оценке пациентки от введения икатибанта отказалась. AAS 28– 0 баллов,  AECT -9 баллов, AeQoL – 42.

 

Случай 6 (P4.1)

Анамнез:

Женщина, 47 лет, считает себя больной с 35 лет, когда впервые возник отек в области губ. Вызывалась бригада СМП, вводились системные сГКС, АГЛС, со слов пациентки, с положительным эффектом. В дальнейшем стала отмечать рецидивирующие отеки с локализацией в области языка, губ, гортани. Отеки сохраняются до 48 часов. В анамнезе также 4 эпизода удушья. Однократно отметила острые боли в нижних отделах живота, увеличение живота в объеме, сухость во рту, была госпитализирована, при дообследовании УЗИ брюшной полости определялась свободная жидкость, проводилась диагностическая видеолапароскопия, хирургической патологии не обнаружено. По поводу отека гортани находилась на лечении в условиях ОРИТ около 2 дней. Неоднократно госпитализировалась, проводилась терапия сГКС, АГЛС. Предвестники отека отрицает. Кожные и слизистые покровы на месте отека не гиперемированы без зуда. Специфических триггеров назвать не может, некоторые отеки связывает с пищей (употребление рыбы, меда, кофе). С 45-летнего возраста отеки беспокоили 1 раз в несколько месяцев, неоднократно отмечала боли в левой половине живота, с чувством распирания и увеличения живота в объеме. На фоне приема аминокапроновой кислоты положительная динамика в виде ускорения разрешения отека до суток.

В анамнезе гипертоническая болезнь, принимала иАПФ в течение 2 лет, при госпитализации в центр прием препаратов отменен, рекомендовано лечение блокаторами кальциевых каналов.

У бабушки, матери и брата (код пациента P 4.2) АО в области губ, гортани, языка. (см.генеалогическое древо 4). У пациентки 2 сына, АО нет, генетическое исследование в работе.

Лабораторные исследования:

кC-ИНГ -  0,328 г/л (0,21 – 0,43), фС1-ИНГ – 119 % (70-130%); С4 - 51 мг/дл (10-40);

Генетическое исследование: секвенирование полного экзона – мутация c.988A>G(p.Lys330Glu) в гене PLG в гетерозиготном состоянии.

Диагноз: НАО с нормальным уровнем С1-ИНГ (мутация в гене PLG).

Лечение. С 46 лет пациентке инициирована терапия транексамовой кислоты 750 мг/сут. На фоне терапии отеки не беспокоили. При попытке самостоятельной отмены через 4 месяца – АО  в области языка. В связи с отсутствием на момент госпитализации икатибанта, через сутки от начала отека вводилась свежезамороженная нативная плазма. На этом фоне разрешение отека в течение 12 часов. Возобновлена базисная терапия транексамовой кислотой в прежней дозировке. На фоне терапии отеков нет. Потребность в икатибанте отсутствует. AAS 28– 0 баллов,  AECT -16 баллов, AeQoL – 0 баллов.

 

Случай 7* (P4.2)

Анамнез:

Мужчина, 37 лет, считает себя больным с 8 лет, когда впервые отметил появление отека в области небного язычка, неба; осуществлялся вызов СМП, вводились препараты (не может указать, какие), срок разрешения отеков уточнить затруднительно. Следующий эпизод отека возник в области губы в 16-летнем возрасте, триггер также не называет. В дальнейшем беспокоили эпизоды отеков в области губ, языка, гортани 1 раз в несколько лет. Отмечал, что с 30-летнего возраста наросла кратность отеков – 1 раз в 6 месяцев. Со слов пациента, отеки были плотные, не сопровождались зудом, с повышением локальной температуры, кожа в области отека не была гиперемирована. Наличие предвестников отрицал. Отеки держались до 96 часов. Специфических триггеров не называл. В 36 лет отметил появление отека в области верхней губы. Самостоятельно ввел дексаметазон 4 мг – без эффекта, в связи с нарастанием отека вызвал СМП, вводились сГКС, аГЛС, терапия без эффекта. В связи с дальнейшим нарастанием отека был госпитализирован по экстренным показаниям в отделение аллергологии и иммунологии, где при введении 125 мг метилпреднизолона отмечено распространение отека на нижнюю губу, подбородочную область. Из анамнеза пациент сообщил, что у бабушки по материнской линии, матери, сестры (код пациента P4.1) возникали отеки в области языка, губ, гортани. Ранее обследование по данному поводу не проводилось. Учитывая рефрактерный к терапии СГКС, АГЛС отек, данные семейного анамнеза, пациенту вводился икатибант off-label, после введения препарата отек в течение нескольких часов начал регрессировать, окончательно разрешился сроком до суток.

Хронические заболевания отрицал.

У пациента 2 сына, отеков нет, планируется генетическое обследование (см. генеалогическое древо 4).

Лабораторные исследования:

кC1-ИНГ - 0,219 г/л (0,21 – 0,43), фС1-ИНГ - 72% (70-130%); С4 -  30 мг/дл (10-40)

Генетическое исследование: обследование по методу Сэнгера – мутация с.988A>G в гене PLG в гетерозиготном состоянии.

Диагноз: НАО с нормальным уровнем С1-ИНГ (мутация в гене PLG).

Лечение. Пациенту в качестве базисной терапии назначен Даназол 200 мг перорально через день. На фоне терапии за прошедший год отеки беспокоили дважды, получал икатибант по потребности с положительным эффектом (отеки разрешаются в течение суток). AAS 28– 0 баллов, AECT -16 баллов, AeQoL – 0 баллов.

* Данный пациент в настоящее время погиб в результате несчастного случая, динамическое наблюдение невозможно.

 

Случай 8 (P5.1)

Анамнез:

Женщина, 33 лет, считает себя больной с 18 лет, когда впервые отметила появление отека в области губ. По этому поводу вызывала СМП, проводилась терапия аГЛС, сГКС, диуретиками, на фоне проводимой терапии отек купировался в течение нескольких часов. В дальнейшем отеки возникали несколько раз в год. В 22 года впервые отметила эпизод острой боли в области живота, сопровождающейся рвотой, не приносящей облегчения. По этому поводу госпитализирована, проводилась диагностическая лапароскопия, выявлена свободная жидкость в брюшной полости, иная хирургическая патология исключена. В дальнейшем боли в области живота возникали около 1 раза в год. С 31 года отметила нарастание кратности абдоминальных атак до 1 раза в 2 месяца. По этому поводу наблюдалась у гастроэнтеролога с диагнозом «Хронический колит». С 32 лет отметила нарастание кратности отеков области губ, языка до 1 раза в 2 месяца. В месте будущего отека ощущает покалывание. В качестве возможных триггеров называет физическую нагрузку, травмы, стресс. Отеки без терапии купируются самостоятельно от 8 до 24 часов. Пациентка до постановки диагноза применяла АГЛС, сГКС, отеки купируются в течение суток.

Хронические заболевания отрицает.

Детей у пациентки нет. У отца отеки в области губ, языка. У бабушки по отцовской линии и у сестры так же отеки губ, языка (P5.2). В настоящее время планируется проведение генетического исследования (генеалогическое древо 5).

Лабораторные исследования:

кС1-ИНГ – 0,2 г/л (0,21 – 0,43), фС1-ИНГ – 76% (70-130%).

Генетическое исследование: секвенирование полного экзома: выявлен патогенный вариант c.988A>G(p.Lys330Glu) в гене PLG в гетерозиготном состоянии.

Диагноз: НАО с нормальным уровнем С1-ИНГ (мутация в гене PLG).

Лечение. Базисную терапию не получает. По потребности назначен икатибант. В связи с отсутствием в настоящее время отеков икатибант не применяла. AAS 28– 0 баллов,  AECT -16 баллов, AeQoL – 0 баллов.

 

Случай 9 (P5.2)

Анамнез:

Женщина, 78 лет, считает себя больной с 48 лет, когда впервые отметила возникновения АО в области языка. Проводилась терапия сГКС, аГЛС без эффекта, отек купировался в течение 3-4 суток. В дальнейшем беспокоили отеки языка, губ около 1-2 раз в месяц. За медицинской помощью не обращалась, генетическое исследование проведено после верификации диагноза у внучки. В настоящее время отеки беспокоят около 1 раза в 2-3 месяца. Наличие предвестников отрицает. Специфические триггеры не называет.

Хронические заболевания: гипертоническая болезнь (принимает блокаторы кальциевых каналов), хронический пиелонефрит, желчекаменная болезнь.

У внучки АО в области губ, языка, абдоминальные атаки, у сына отеки в области губ, языка.

(см. генеалогическое древо 5).

Лабораторные исследования:

Не проводилось в связи с верифицированной мутацией у внучки.

Генетическое исследование: методом аллель-специфичной MLPA обнаружен патогенный вариант с988А>G (p.Lys330Glu) гена PLG в гетерозиготном состоянии.

Диагноз: НАО с нормальным уровнем С1-ИНГ (мутация в гене PLG).

Лечение. Базисную терапию не получает. По потребности назначен икатибант. На фоне применения икатибанта отеки купируются в течение 1-3 часов. AAS 28– 0 баллов,  AECT -15 баллов, AeQoL – 0 баллов.

Рисунок 5. Генеалогическое древо 5

 

Случай 10 (P6)

Анамнез:

Мужчина, 44 лет, считает себя больным с 32 лет, когда впервые отметил отек губ и языка. Отмечает периодичность появления АО примерно 2-3 раза в год, но за медицинской помощью не обращался в течение года. АО плотный, температура кожи соответствует температуре окружающих тканей; разрешается спонтанно через 3-4 дня, периодически сопровождается маргинальной эритемой, преимущественно в вечернее и ночное время. В 33 года во время отдыха на море развился отек губ, языка и стоп; терапия АГЛС не дала эффекта, что послужило поводом для госпитализации. Во время госпитализации терапия аГЛС была продолжена, и АО разрешился в течение 16 часов. В 36 лет пациент отметил периодическое повышение АД до максимальных значений 200/120 мм рт. ст. и принял каптоприл. Через три часа появились тошнота, рвота, диарея, отек языка и мягких тканей лица, боли в животе. Он был госпитализирован с подозрением на аппендицит/перитонит. Была проведена операция - аппендэктомия, ревизия брюшной полости показала отек кишечной стенки. В 39 лет он снова принял каптоприл для коррекции повышенного артериального давления и отметил отеки лица и языка, боль в животе и рвоту. Пациент был госпитализирован в отделение интенсивной терапии. Применялись сГКС (дексаметазон) и аГЛС, АО купировался в течение нескольких дней. В 40 лет возник эпизод отека лица и языка, затрудненное дыхание, самостоятельно инициировал терапию аГЛС и сГКС внутривенно (в/в), эпизод купировался в течение нескольких суток.

Хронические заболевания: гипертоническая болезнь, периодически принимает блокаторы кальциевых каналов.

У матери пациента АО губ и языка, а у сына был один эпизод АО лица; в настоящее время проводится генетическое обследование (см. генеалогическое дерево 6).

Лабораторные исследования:

кС1-ИНГ- 18,5 мг/дл (15-35), фС1-ИНГ 126% (70-130).

Генетическое исследование: Аллель-специфический MLPA показал гетерозиготный вариант C.988A>G (p.Lys330Glu) гена PLG.

Диагноз: НАО с нормальным уровнем С1-ИНГ (мутация в гене PLG).

Лечение. Базисную терапию не получает. Отеки беспокоят 1 раз в 3 месяца. Икатибант получает по мере необходимости. Икатибант купирует отек в течение 10-12 часов.

 AAS 7 0 баллов; AECT 16 баллов; AeQoL 0 баллов.

 

Случай 11 (P7)

Анамнез:

Женщина, 77 лет, считает себя больной с 67 лет, когда впервые отметила появление ангиоотеков в области мягких тканей лица, шеи, языка. В дальнейшем отеки беспокоили около 1 раза в 3 месяца (3-4 раза в год) вплоть до 73 лет, затем отмечалось ремиссия заболевания вплоть до 76 лет. Возобновление АО отмечала на фоне сильного стресса. За последние 6 месяцев отмечалось 9 эпизодов АО в области мягких тканей лица, губ, дважды отек языка с госпитализацией в ОРИТ. Отеки купируются в течение 2-3 суток. сГКС, аГЛС без эффекта. Субъективно отек не сопровождается зудом, гиперемией. Пациентка не отмечает наличие предвестников и маргинальной эритемы. Провоцирующим фактором считает стресс и  ОРВИ.

Хронические заболевания: гипертоническая болезнь, хронически холецистит, полипы слепой кишки.

В семье АО не отмечалось. У пациента сын, АО также нет (см. генеалогическое древо 7).

Лабораторные исследования:

кC1-ИНГ - 0,319 г/л (0,21-0,43), фС1-ИНГ- 130% (70-130%), С4-0,28 г/л (0,1-0,4).

Генетическое исследование: Методом аллель-специфичной MLPA обнаружен патогенный вариант c.988A>G (p.Lys330Glu) гена PLG в гетерозиготном состоянии

Диагноз: НАО с нормальным уровнем С1-ИНГ (мутация в гене PLG).

Лечение. Базисную терапию не получает, использует икатибан по потребности. Эффект от применения икатибанта наступает через 45 минут, полное разрешение отека за 8 часов. AAS 28– 0 баллов,  AECT – 10 баллов, AeQoL – 19 баллов.

Рисунок 7. Генеалогическое древо 7

 

 

Пациенты с мутацией KNG1

Случай 12 (P8.1)

Анамнез:

Мужчина, 20 лет, считает себя больным с 10 лет, когда впервые отметил появление выраженных болей в области живота, сопровождающихся тошнотой, рвотой, диареей. Данные эпизоды возникают на фоне стресса (в периоды психоэмоционального спокойствия данные симптомы не беспокоили), не купируются приемом спазмолитиков и анальгетиков. Обследован, по результатам – патологии ЖКТ не выявлено. В дальнейшем отметил появление отеков в области физического воздействия (ношение в руке тяжелого рюкзака сопровождалось отек пальцев кисти, отек купируется самостоятельно в течение нескольких часов), данные отеки возникали практически ежедневно. В возрасте 15 лет отметил появление зудящих, возвышающихся над поверхностью кожи высыпаний, купирующихся самостоятельно, так же высыпания появляются в местах давления. В 18 лет пациенты был верифицирован диагноз хронической спонтанной крапивницы тяжелого течения, инициирована терапия омализумаб 300 мг (получил 3 инъекции) без эффекта. Спустя несколько месяцев процесс спонтанно ушел в ремиссию. Периодичность эпизодов болей в животе от 2-3 раз в месяц до 1 раза в 3-6 месяцев. Абдоминальные атаки сопровождаются болью, тошнотой, вздутием, рвотой. Около 1 раза в 1-3 месяца беспокоят многократные атаки, продолжительностью 3-4 недели, беспокоят отеки в области мягких тканей лица, пальцев рук.

Хронические заболевания отрицает

У сестры, матери (код пациента P8.2), дедушки по материнской линии также АО (генеалогическое древо 8).

Лабораторные исследования:

кC1-ИНГ - 0,35 г/л (0,21 – 0,43), фС1-ИНГ- 84% (70-130%).

Генетическое исследование: По результатам полного секвенирования экзома выявлена замена с.1826 C>T (pThr609Met) в гене КNG1 в гетерозиготном состоянии.

Диагноз: НАО с нормальным уровнем С1-ИНГ (мутация в гене KNG1).

Лечение. Базисную терапию не получает, использует икатибан по потребности. Эффект от применения икатибанта наступает через 30 минут, полное разрешение отека за 6 часов. AAS 28– 7 баллов,  AECT - 8 баллов, AeQoL – 13.

 

Случай 13 (P8.2)

Анамнез:

Женщина, 44 года, считает себя больной с 11 месяцев, когда впервые развился отек половых губ, нижних конечностей. В дальнейшем беспокоили отеки в области век, промежности, живота, верхних и нижних конечностей. В возрасте 10 лет отмечался выраженный болевой синдром в области живота, по этому поводу проведена аппендэктомия, признаков аппендицита не выявлено. В возрасте 12 лет после перелома предплечья отметила выражение отеки в области перелома, в связи с чем возникла необходимость внеочередной  смены гипса. С 16 лет после выраженного стресса отметила появление высыпаний, вызывающих чувство распирания, жжения, иногда переходящие в отек. В возрасте 25 лет при хирургическом вмешательстве по поводу подозрения на флегмону руки развился отек. В течение обеих беременностей отмечалось увеличение частоты отеков, включая абдоминальные атаки. При вторых родах отек промежности, затем поочередные отеки нижних конечностей. С 39 лет высыпания не беспокоят. В настоящее время в среднем отеки век беспокоят 3-4 раза в месяц, отеки конечностей около 1-2 раз в месяц, абдоминальные атаки ежемесячно. Абдоминальные атаки сопровождаются болью, вздутием, тошнотой.  Предвестники отсутствуют.

Хронические заболевания: желчекаменная болезнь, терапию не получает.

В семье отеки у сына (пациент 10), отца (не обследован), а также дочери (9 лет) (генеалогическое древо 8). Отеки у дочери с 5 лет. Отекают верхние и нижние конечности, гортань, мягкие ткани лица. В результате генетического исследования найдена мутация, как у матери и брата. Получают икатибант по потребности.

Лабораторные исследования:

кC1-ИНГ - 0,211 г/л (0,21 – 0,43), фС1-ИНГ - 74% (70-130%), С4 - 17 мг/дл (10-40)

Генетическое исследование: При проведении полного секвенирования экзома выявлена замена с.1826С>Т (p.Thr609Met) в гене  KNG1 в гетерозиготном состоянии.

Диагноз: НАО с нормальным уровнем С1-ИНГ (мутация в гене KNG1).

Лечение. Базисную терапию не получает, использует икатибан по потребности. Эффект от применения икатибанта наступает через 40-60 минут, полное разрешение отека за 5 часов. AAS 28– 0 баллов,  AECT - 3 баллов, AeQoL – 12.

 

Пациенты с мутацией MYOF.

Случай 14 (P9.1) 

Женщина, 25 лет, считает себя больной с 14 лет, когда впервые возник отек в области копчика во время проведения оперативного вмешательства по поводу кисты копчикового хода. В дальнейшем отметила появление АО век, губ, гортани, глотки, кистей, стоп. Предвестников нет. Отек без терапии купируется в среднем в течение 72 часов. Отмечает ухудшение состояния в виде нарастания кратности и тяжести отеков в период менструации. В течение года принимала пероральные контрацептивы, активность АО не изменилась. Иных триггерных факторов не отмечает. Отеки до начала терапии беспокоили 2-4 раза в месяц. Ранее в качестве терапии назначались антигистаминные аГЛС, в том числе в эскалированной дозе, без эффекта. 

Наличие АО в семье отрицает. Отец пациентки перенес инфаркт миокарда в 36 лет, инсульт в 37 лет, мать перенесла инсульт в 27 лет. Детей у пациентки нет. (см. генеалогическое древо 9)

Наличие хронических заболеваний отрицает, сопутствующую терапию не получает.

Лабораторные исследования:

кC1 - 0,347 г/л (0,21 – 0,43); фС1-ИНГ - 123% (70-130%); С4 - 35 мг/дл (10-40).

Генетическое исследование: полное секвенирование  экзома – выявлен вариант мутации в 33 экзоне гена MYOF c.3508C>T(p.His1170Tyr) в гетерозиготном состоянии. При обследовании матери, отца, двух сестер пациентки на предмет наличия той же мутации по методу Сенгера– мутация не найдена,  брата – обнаружена та же мутация, в отсутствии у него клинических проявлений (код пациента P9.2).

Диагноз: НАО с нормальным уровнем С1-ИНГ (мутация в гене MYOF).

Лечение. Инициирована базисная терапия: транексамовая кислота 1000 мг/сут. В качестве препарата для купирования атак назначен икатибант. На фоне терапии отеков нет: AAS 28– 0 баллов,  AECT -16 баллов, AeQoL – 0 баллов. В связи с отсутствием отеков рекомендованный икатибант не применяла.

 

Случай 15 (P9.2)

Мужчина, 37 лет, наличие АО отрицает. Обследован генетически в связи с наличием НАО у сестры (пациент 1). Выявлена гетерозиготная мутация c.3508C>T(p.His1170Tyr) в гене MYOF. У пациента трое детей (9, 8 и 3 года), АО отсутствуют (см. генеалогическое древо 9). Планируется проведение генетического дообследования детей. Пациент находится на динамическом наблюдении в центре.

 

Случай 16 (P10.1)

Анамнез:

Мужчина, 36 лет, считает себя больным с 22 лет, когда впервые отметил появление отека области полового члена во время взятия мазка из уретры. Отек купировался самостоятельно в течение суток. В дальнейшем до 31 года отеки не беспокоили. В 31-летнем возрасте отметил появление отеков в области половых органов, языка, губ, верхних конечностей. Присутствуют предвестники в виде гиперестезии, покалывания, маргинальной эритемы в области будущего отека. Отеки без терапии купируются сроком до 72 часов. В качестве возможных триггеров называет травму и давление. Отеки до начала терапии беспокоили в среднем 1 раз в 2 месяца.

Наличие в семье АО отрицает (см. генеалогическое древо 2). У пациента 2 детей: дочь 7 лет и сын 2 лет.

Хронические заболевания: хронический дуоденит, хронический панкреатит, хронический простатит. Постоянную терапию сопутствующих заболеваний не получает.

Лабораторные исследования:

кC1-ИНГ - 0,296 г/л (0,21 – 0,43), фС1-ИНГ - 139% (70-130%); С4 -  22 мг/дл (10-40).

Генетическое исследование: Генетическое обследование (поиск прицельных мутаций в генах FXII, PLG) – мутации не найдены. Полное секвенирование генома – выявлена мутация в 33 экзоне в гене MYOF c.2225C>T(p.Ser742Leu) в гетерозиготном состоянии. Обследование родственников по методу Сенгера: мать – носитель мутации без клинической симптоматики (код пациента 10.2), отец – мутация не найдена, дочь (7 лет) мутация не найдена, сын (2 года) – не обследован.

Диагноз: НАО с нормальным уровнем С1-ИНГ (мутация в гене MYOF).

Лечение.  В качестве базисной терапии рекомендован прием транексамовой кислоты 1500 мг/сут. Ранее при применении транексамовой кислоты во время отека по потребности разрешение отека происходило в течении 12 часов. В качестве препарата для купирования атак назначен икатибант. На фоне терапии отеков нет: AAS 28– 0 баллов,  AECT -16 баллов, AeQoL – 0 баллов. В связи с отсутствием отеков рекомендованный икатибант не принимал.

 

Случай 17 (P2.2)

Женщина, 65 лет, наличие АО отрицает. Проведено генетическое обследование в связи с выявленным диагнозом НАО у сына пациентки (см. случай 3). При проведении секвенирование по Сэнгеру: выявлена нуклеотидная замена c.2225C>T(p.Ser742Leu) в гетерозиготном состоянии. Находится на динамическом наблюдении в центре.

ОБСУЖДЕНИЕ

Несмотря на наличие малого количества сведений о пациентах с НАО-нС1-ИНГ, в литературе описаны некоторые характерные закономерности. Например, сообщается, что в отличие от НАО 1 и 2 типа, где дебют заболевания приходится на возраст до 10 лет, [14] начало заболевания у 92% пациентов с НАО-нС1-ИНГ приходится на 2 декаду жизни. [15] В нашей когорте разброс начала заболевания довольно большой (медиана 21 год (min-max 11 мес). – 67 лет)), у большинства пациентов действительно характерен поздний дебют. Исключением является семья с мутацией в KNG (P8.1 и P8.2) с ранним дебютом заболевания – в 11 месяцев у матери и 10 лет у сына. Также в исследованиях сообщается, что для НАО-нС1-ИНГ характерно преобладание женского пола с единичными описанными случаями у мужчин [2]. В нашей когорте преобладают женщины, однако встречаются и мужчины (10 женщин и 6 мужчин, из них с мутацией MYOF -2, PLG – 3, KNG1-1). При этом ранее в мире мутация MYOF была описана лишь у 3-х женщин на примере итальянской семьи и вариант заболевания ассоциировался лишь с женским полом [16]. В нашей же когорте описан мужчина с мутацией в гене MYOF (P9.1). Отмечено, что у женщин с НАО-нС1-ИНГ симптомы усугубляются на фоне приема оральных контрацептивов, беременности и заместительной гормональной терапии. [17] Все пациенты были опрошены на предмет потенциальных триггеров, среди них беременность увеличила кратность атак у P8.2 с мутацией KNG, у пациентки P1.2 с мутацией FXII помимо АО во время беременности отмечалось увеличение кратности атак во время менструации. У P1.1 также прослеживалась зависимость кратности атак и менструального цикла.

Опубликованная информация о лечении пациентов с НАО-нС1-ИНГ ограничена. В настоящее время наибольший опыт имеется в отношении пациентов с мутацией в гене FXII. [18, 21-26]  Брадикинин может играть важную роль во многих случаях НАО-нС1-ИНГ, особенно у пациентов с мутациями в генах FXII, PLG, KNG1 и CPN1, однако в настоящее время неясно, является ли он основным медиатором отека при всех формах НАО-нС1-ИНГ. Лечение НАО-нС1-ИНГ остается неоптимальным, и требуются дальнейшие исследования. Из-за отсутствия надежных данных клинических исследований и одобренных методов терапии, специфичных для НАО-нС1-ИНГ, лечение пациентов обычно основывается на клиническом опыте лечения НАО-С1-ИНГ [1]. Предпринимаются попытки персонализировать лечение пациентов с НАО-нС1-ИНГ согласно выявленным мутациям.

В качестве препаратов скорой помощи сейчас рассматривается введение инъекционного икатибанта и инфузия концентрата С1-ИНГ. В исследовании Bork et all было показано, что применение икатибанта для купирования 201-ой атаки в области лица, живота, языка у 13 пациентов с мутацией c.988A>G в PLG сокращает продолжительность приступов на 88 % (средняя продолжительность приступов, леченных икатибантом, 4,3 ± 2,6 ч против 44,7 ± 28,6 ч нелеченых приступов; p<0,0001) . У 12 пациентов с этой же мутацией проводилось лечение 74-ех атак плазменным C1-ИНГ, сократившее их продолжительность на 44% (средняя продолжительность приступов, леченных C1-ИНГ, 31,5±8,6 ч против 48,2±32,5 ч нелеченых приступов; p<0,0001). При непрямом сравнении выявлено, что икатибант оказывает лучшее влияние на продолжительность приступов. [18], кроме того 2 пациента с НАО-PLG французского происхождения сообщили о более быстром разрешении приступов после лечения икатибантом [19]. На примере описанных нами клинических случаев икатибант рекомендован всем пациентам с мутацией PLG с целью купирования атак.

Все пациенты, как и в исследовании Bork et al. [18] имеют мутацию c.988A>G(p.Lys330Glu). Эффективность икатибанта продемонстрирована у P4.2, P5.2, P6, P7. У P2.1, P2.2 и P5 после постановки диагноза, несмотря на отсутствие базисной терапии, АО не было, в связи с чем эффективность икатибанта оценить невозможно. P3 от введения икатибанта во время атак отказалась, ввиду того, что отеки были недостаточной по ее мнению интенсивности, проведена профилактическая беседа. У P4.1 в настоящее время на фоне регулярно проводимой базисной терапии отеков нет. Концентрат С1-ИНГ ни одному пациенту не вводился, однако P4.1 получила в качестве лечение отека нативную плазму, рекомендованную в клинических рекомендациях [20], что поспособствовало разрешению отека в течение 12 часов, вместо 3-4 суток, что может косвенно свидетельствовать об эффективности терапии концентратом C1-ИНГ. У пациентов с мутацией FXII также чаще всего использовались концентраты C1-ИНГ, полученные из плазмы или икатибант. [21, 22, 23] Икатибант, по данным Bouillet et al., был эффективен при тяжелом абдоминальном приступе НАО-FXII, когда наступило улучшение симптомов в течение 30 минут и полное разрешение к 1 часу. [24] Аналогичным образом, Veronez et al. продемонстрировали заметное сокращение продолжительности и интенсивности приступов у 9 женщин, получавших икатибант. [25] Сообщалось о хорошем ответе у 7 из 9 пациентов, получавших икатибант, 2 пациента на терапию не ответили. [25] В нашей когорте у P1.1 двухкратное применение икатибанта с 6-часовым перерывом для купирования отека в области век оказалось неэффективным. В исследовании Bork et al. у 11 пациенток с мутациями FXII , которые получали плазменный концентрат С1-ИНГ в течение 143 эпизодов отека лица, наблюдалось сокращение продолжительности приступов (средняя продолжительность ± SD: 26,6 ± 10. 1 часов) по сравнению с продолжительностью 88 предыдущих эпизодов отека лица без лечения (средняя продолжительность± SD: 64,1 ± 28,0 часа). [18] Сообщалось и о других случаях хорошего ответа на лечение C1-ИНГ. [25, 26] У P1.1 неоднократно с целью купирования отеков вводился концентрат С1-ИНГ, разрешение отеков наблюдалось сроком до суток в отличие от 120 часов без лечения.

В настоящее время имеется крайне мало данных о лечении острых эпизодов отека у пациентов с мутацией KNG-1. У одного пациента было отмечено облегчение симптомов 2-х атак в области лица через 30 мин после введения 1000 МЕ концентрата C1-ИНГ. ГКС и антигистаминные препараты были неэффективны. [27] Среди наших пациентов у P8.1 около 3 раз в месяц, практически при каждой атаке пациент применяет икатибант. Без применения препарата отеки сохраняются до 42 часов, на фоне применения препарата эффект наступает через 30 минут, полное разрешение отека наступает за 6 часов. У его матери (P8.2) с той же мутацией отеки беспокоят 3-5 раз в месяц, сохраняются без терапии в течение 42 часов, на фоне применения икатибанта разрешаются в течение 5 часов.

Про эффективность терапии у пациентов с мутацией MYOF известно очень мало. На примере единичных клинических случаев можно утверждать, что применение сГКС и аГЛС неэффективно. [28] Апатиниб (селективный ингибитор VEGFR2) оказался полезным для лечения вазогенного отека мозга, вызванного радиацией [29]. На основании этого сообщения и патогенетических механизмов MYOF-HAE можно предположить, что ингибиторы VEGFR2 могут быть потенциальной терапией для этих пациентов. Нужно отметить, что все наши пациенты имеют варианты мутаций c.3508C>T(p.His1170Tyr) для P9.1 и P9.2 и c.2225C>T(p.Ser742Leu) для P10.1 и 10.2, которые в литературе ранее описаны не были. В случае пациентов P9.1 и P10.2, рекомендовано применение икатибанта, однако на фоне базисной терапии ангиоотеков потребности в настоящее время не отмечено.

Ни один из наших пациентов не получал краткосрочную профилактику. Сообщалось, что для краткосрочной профилактики у пациентов с FXII перед стоматологическими, хирургическими процедурами или другими инвазивными медицинскими вмешательствами, а также при родах, внутривенное введение C1-ИНГ эффективно предотвращало приступы. [22] При использовании C1-IИНГ для краткосрочной профилактики у 3-х пациентов при проведении эзофаго-гастро-дуоденоскопии, 3-х пациентов при проведении стоматологических процедур и 1-го пациента при проведении бронхоскопии приступов не зафиксировано [26].

Рассматривая вопрос о долгосрочной профилактики, можно указать несколько опций – применение транексамовой кислоты (антифибринолитик), даназола (андроген), дезогрел (прогестин), ланаделумаб (моноклональное антитело). У пациентов с PLG длительная профилактика транексамовой кислотой приводила к среднему снижению частоты приступов на 93,9% у 3-х пациентов, даназолом на  83,3% у 3-х пациентов и на 46,3% при использовании дезогестрела у 6-и пациентов [18]. Транексамовая кислота была эффективна у 2-х французских пациентов и у 1-ой японской пациентки с НАО-PLG. [18, 19] У P4.1 с мутацией PLG базисная терапия осуществлялась транексамовой кислотой в дозе 750 мг/сут, при этом при попытке отмены возник ангиоотек языка, а при возвращении базисной терапии отеки перестали  беспокоить. У P4.2 долгосрочная профилактика даназолом оказалась без эффекта, поскольку кратность приступов сохранилась прежней – 1 раз в несколько месяцев. У пациентов с мутацией FXII длительная профилактика привела к среднему снижению частоты приступов на 100% при использовании даназола (3 женщины), на 99,8% при использовании прогестинов после прекращения приема эстроген-содержащих оральных контрацептивов (16 женщин) и на 93,8% при использовании транексамовой кислоты (4 женщины) [23]. При применении транексамовой кислоты был достигнут полный контроль у 30 пациенток [26], а частичный – у 8-и [21, 25]. У 3-х пациенток ежедневный прием транексамовой кислоты 1500 мг/сут привел к снижению частоты и тяжести симптомов [22]. P1.1 с мутацией FXII принимала транексамовую кислоту в дозе 1000 мг/сут. В дальнейшем проведена коррекция терапии в связи с ОРВИ - доза была эскалирована до 3000 мг/сут. На этом фоне отеки не беспокоят.

Также несколько исследований показывают хорошую реакцию на длительную профилактику прогестинами. Для 16 женщин с мутацией FXII был выявлен эффективный переход с эстроген-содержащих оральных контрацептивов на прогестины (среднее снижение частоты приступов на 99,8%) [23]. Аналогичным образом, Veronez et al. сообщили о частичном или полном контроле у 27 женщин с FXII при длительной профилактике прогестинами, [24] а пациентка, ежедневно принимавшая препараты, содержащие дезогестрел, оставалась без симптомов в течение 2,5 лет. [26] Также сообщалось об улучшении при длительной профилактике ослабленными андрогенами у 3-х женщин, принимавших даназол, с полным ответом [23], и у 7 женщин, принимавших даназол, и 4 пациенток, принимавших оксандролон, с полным или частичным контролем [26]. Piñero-Saavedra et al. сообщили, что у одной пациентки, принимавшей даназол (600 мг в день) в течение 1 года, симптомы не улучшались до тех пор, пока она не прекратила прием эстроген-содержащих оральных контацептивов [22]. C1-ИНГ был показан эффективным для долгосрочной профилактики во время беременности, что позволило добиться полного контроля у одной пациентки и частичного контроля у другой [30], а также почти полного контроля НАО-FXII у двух членов семьи [25]. У одного пациента частичный контроль приступов был отмечен при одновременной профилактике транексамовой кислотой и C1-ИНГ [25].

Несмотря на то что мутация в гене MYOF приводит к АО с поражением эндотелия сосудов, точки приложения действия транексамовой кислоты остаются неизвестными, у двух пациентов P9.1 и P10.1 применение транексамовой кислоты в дозе 1000 и 1500 мг/сут соответственно оказалось эффективным. Полное отсутствие ангиоотеков наблюдается в обоих случаях.

К сожалению, в настоящее время отсутствуют биомаркеры или комплексы биохимических тестов, которые могли бы прогнозировать характер ответа на лечение препаратами, воздействующими на брадикининовый путь. Поэтому как пациенты с подтвержденным НАО-нС1-ИНГ, так и пациенты с подозрением на НАО-г-С1-ИНГ вынуждены проходить через многократное изменение терапии, прежде чем будет найден оптимальный вариант лечения для каждого из них [1].

Заключение

Благодаря внедрению генетического метода обследования у пациентов с рецидивирующими АО началось расширение когорты пациентов с НАО-нС1-ИНГ. Крайне важно приложить максимальные усилия для выявления этих больных. Сбор данных поможет лучше понять клиническую картину, патогенез, а также расширить знания о терапевтических опциях. В настоящее время существуют международные регистры, такие как EPID, CARE, куда вносятся данные о пациентах с НАО-нС1-ИНГ, анализ которых в дальнейшем поможет разработать алгоритм ведения таких пациентов.

About the authors

Daria S. Fomina

Moscow City Hospital 52; The First Sechenov Moscow State Medical University (Sechenov University); Astana Medical University

Email: daria_fomina@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-5083-6637
SPIN-code: 3023-4538

MD, Cand. Sci. (Med.), Assistant Professor

Россия, Moscow; Moscow; Astana, Republic of Kazakhstan

Marina Lebedkina

Author for correspondence.
Email: marina.ivanova0808@yandex.ru

Elena N. Bobrikova

Moscow City Hospital 52

Email: elena.bobrikova.69@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-6534-5902
SPIN-code: 5806-7260
Россия, Moscow

Yulia D. Yukhnovskaya

ГБУЗ ГКБ 52 ДЗМ

Email: yukhyuliya@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-0928-2054
Россия, Moscow

Anna A. Roppelt

Moscow City Hospital 52;

Email: roppelt_anna@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-5132-1267
SPIN-code: 7249-4423

MD, Cand. Sci. (Med.)

Россия, Moscow; Moscow

Tatiana S. Кruglova

Moscow City Hospital 52

Email: surckova.t@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-4949-9178
SPIN-code: 2884-5000
Россия, Moscow

Olga A. Мukhina

Moscow City Hospital 52

Email: mukhina.o.a@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-3794-4991
SPIN-code: 7721-1941
Россия, Moscow

Ulyana A. Mаrkina

Moscow City Hospital 52

Email: itchermd@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-6646-4233
Россия, Moscow

Ekaterina A. Nikitina

Moscow City Hospital 52;

Email: katrin88866@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-0865-8355
Moscow; Moscow

Julia G. Alekseeva

City Clinical Hospital No. 52

Email: doctorajg5@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-4131-2436
SPIN-code: 5379-3655

врач аллерголог-иммунолог

Россия, 3 Pekhotnaya street, 123182 Moscow

Alexander V. Karaulov

The First Sechenov Moscow State Medical University (Sechenov University)

Email: drkaraulov@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-1930-5424
SPIN-code: 4122-5565

MD, Dr. Sci. (Med.), Professor, academician of the Russian Academy of Sciences

Россия, Moscow

Mariana A. Lysenko

Moscow City Hospital 52; The Russian National Research Medical University named after N.I. Pirogov

Email: gkb52@zdrav.mos.ru
ORCID iD: 0000-0001-6010-7975
SPIN-code: 3887-6250

MD, Dr. Sci. (Med.), Professor

Россия, Moscow; Moscow

References

Supplementary files