Artificial intelligence tools for phenotype patients with anaphylaxis

Ekaterina A. Nikitina; Никитина Екатерина Андреевна; Alexander D. Dushkin; Душкин Александр Дмитриевич; Marina S. Lebedkina; Лебедкина Марина Сергеевна; Olga A. Мukhina; Мухина Ольга Алексеевна; Tatiana S. Кruglova; Круглова Татьяна Сергеевна; Sergey S. Andreev; Андреев Сергей Сергеевич; Asel Yu Nurtazina; Нуртазина Асель Юсуповна; Ekaterina S. Leonova; Леонова Екатерина Сергеевна; Polina A. Volkova; Волкова Полина Александровна; Alexander N. Pampura; Пампура Александр Николаевич; Alexander V. Karaulov; Караулов Александр Викторович; Daria S. Fomina; Фомина Дарья Сергеевна; Mariana A. Lysenko; Лысенко Марьяна Анатольевна

doi:10.36691/RJA16990

Artificial intelligence tools for phenotype patients with anaphylaxis

Authors: Nikitina E.A.¹^,2, Dushkin A.D.³, Lebedkina M.S.¹, Мukhina O.A.¹, Кruglova T.S.¹, Andreev S.S.¹, Nurtazina A.Y.⁴, Leonova E.S.², Volkova P.A.², Pampura A.N.⁵^,6, Karaulov A.V.⁷, Fomina D.S.²^,1^,8, Lysenko M.A.¹^,9
Affiliations:
1. Moscow City Hospital 52
2. The First Sechenov Moscow State Medical University (Sechenov University)
3. Federal State Budgetary Institution "National Medical Research Center for High Medical Technologies - Central Military Clinical Hospital named after A.A. Vishnevsky" of the Ministry of Defense of the Russian Federation, Moscow, Russian Federation Moscow City Hospital 52
4. The First Sechenov Moscow State Medical University (Sechenov University), Moscow
5. Morozov Children's Municipal Clinical Hospital
6. Veltischev Research and Clinical Institute for Pediatrics and Pediatric Surgery of the Pirogov Russian National Research Medical University of the Russian Ministry of Health
7. The First Sechenov Moscow State Medical University (Sechenov University) LIFT Center LLC
8. Astana Medical University
9. The Russian National Research Medical University named after N.I. Pirogov
Section: Original studies
Submitted: 20.12.2024
Accepted: 04.03.2025
Published: 11.03.2025
URL: https://rusalljournal.ru/raj/article/view/16990
DOI: https://doi.org/10.36691/RJA16990
ID: 16990

Cite item

Full Text

Open Access
Restricted Access

Access granted
Restricted Access

Subscription or Fee Access

Abstract
Full Text
About the authors
References
Supplementary files
Statistics

Abstract

BACKGROUND: Anaphylaxis is the most severe manifestation of immediate systemic hypersensitivity reactions. In recent years, there has been an increase in the number of reported cases of anaphylaxis. Given the variety of clinical manifestations behind the diagnosis of “anaphylaxis”, one of the most urgent issues at present is the task of phenotyping and endotyping of patients with this life-threatening pathology as part of the implementation of an individual approach, both during treatment measures in the acute period and diagnostic algorithms in the period of recollection.

AIMS: The study is dedicated to finding the main clinical phenotypes of patients with immediate hypersensitivity reactions, which will further allow stratifying patients by risk groups, bringing therapeutic and diagnostic algorithms to the modern level of personalized medicine.

MATERIALS AND METHODS: The study was conducted based on retrospective stepwise analysis of patient medical record data from 2019 to 2022. To identify relatively homogeneous groups of patients based on clinical, agglomerative clustering was performed on 56 variables followed by 2 principal component extraction using the dimensionality reduction method with stochastic neighbor-joining with t-distribution (t-SNE). Agglomerative clustering resulted in the division of patients into 4 major clinical phenotypes, and each patient was assigned a corresponding phenotype

RESULTS: Based on this analysis, 4 phenotypes of patients with severe immediate-type hypersensitivity reactions were identified.

CONCLUSIONS: A new classification based on the use of phenotypes, endotypes and biomarkers is currently being developed to broaden our understanding of anaphylactic reactions. Given the limitations of the study (patients were not subjected to additional examinations in the current study), it is not possible to reliably identify endophenotypic differences in different clusters. Additional studies are needed to identify the correlation between AnR phenotypes and its pathophysiological mechanisms of development.

Keywords

Anaphylaxis, Anaphylactic Reaction, Artificial intelligence, Cluster Analysis

Full Text

Обоснование

Анафилаксия является наиболее тяжелым проявлением немедленных системных реакций гиперчувствительности. В последние годы отмечается рост числа зарегистрированных случаев анафилаксии. [1] Согласно международным эпидемиологическим исследованиям, наблюдается глобальный рост случаев госпитализаций с анафилактическими реакциями (АнР) [2-5]. Учитывая многообразие клинических проявлений, стоящих за диагнозом «анафилаксия» [6-8], в настоящее время одним из наиболее актуальных вопросов является задача фенотипирования и эндотипирования пациентов с данной жизнеугрожающей патологией, в рамках реализации индивидуального подхода, как при лечебных мероприятиях в остром периоде, так и диагностических алгоритмах в период реконвалесценции. Фенотипы характеризуются клиническим профилем симптомов, временем, прошедшим между воздействием причинно-значимого триггера и манифестацией клинических проявлений, эффективностью проводимой терапии. Выявление фенотипов АнР позволит в перспективе пролить свет на их эндотипические особенности, которые определяются вовлечением различных эффекторных путей, реализуемых в патогенезе анафилаксии.

Цель

Наше исследование посвящено поиску основных клинических фенотипов пациентов с немедленными реакциями гиперчувствительности, что в дальнейшем позволит стратифицировать пациентов по группам риска, выводя терапевтические и диагностические алгоритмы на современный уровень персонализированной медицины.

Методы

Дизайн исследования

Дизайн первой части был выполнен в рамках наблюдательного многоцентрового ретроспективного выборочного неконтролируемого исследования, на основании ретроспективного анализа данных медицинских карт пациентов с АнР [9]. В результате из первичной когорты (n=1096) в финальный̆ анализ был отобран 241 пациент с подтверждённым диагнозом АнР. В рамках настоящего исследования анализировались только клинические показатели, дополнительные диагностические лабораторное исследования не проводились.

Условия соответствия

Критерии включения и исключения советовали дизайну первой части исследования [9]. Для оценки тяжести эпизода анафилаксии использовались критерии разработанные J. Ring и K. Messmer [10]. Данная шкала позволило нам стандартизировать тяжесть эпизода соответственно четырёхступенчатой шкале на основании клинических проявлений. Реакции IV степени тяжести являлись жизнеугрожающими формами, III - расценивались как тяжелое течение АнР, II степень ― как лёгкое течение. Пациенты с I степенью тяжести расценивались в рамках как крайне легкого течения анафилаксии. Характер течения заболевания оценивался в рамках клинических рекомендаций принятый в Российской Федерации. [11] В рамках проведенного исследования пациенты не подвергались дополнительному обследованию.

Условия проведения

Государственное бюджетное учреждение здравоохранения города Москвы «Городская клиническая больница №52 Департамента здравоохранения города Москвы». В анализ включались пациенты, которые были госпитализированы в медицинские учреждения департамента здравоохранения города Москвы по данным выгрузки из Единой медицинской информационно-аналитической системы (ЕМИАС) города Москвы.

Продолжительность исследования

Набор в исследования осуществлялся по данным электронных медицинских карт ЕМИАС г. Москвы за период с 2019 года по 2022 год.

Описание медицинского вмешательства

В рамках проводимого исследования пациентки не подвергались дополнительному вмешательству, проводился анализ доступной медицинской документации по данным ЕМИАС города Москвы.

Основной исход исследования

В рамках проводимого исследования основной задачей стала кластеризация пациентов в зависимости от особенностей клинического течения анафилаксии, для создания фенотипов АнР.

Этическая экспертиза

Данное исследование одобрено локальным этическим комитетом ГБУЗ «ГКБ 52 ДЗМ № 11/1124 от 27 ноября 2024 года

Статистический анализ

Количественные характеристики оценивали на нормальность распределения с помощью теста Шапиро-Уилка. Для описание количественных характеристик использовали медиану (Me) и межквартильный интервал (IQR). Сравнение между целевыми переменными проводили с помощью H-критерия Краскела-Уоллиса и апостериорными сравнениями по критерию Данна. Категориальные данные описывались с указанием абсолютных значений (n), процентных долей (%) и 95% доверительным интервалом процентным долей (95% ДИ). Сравнение процентных долей проводили согласно ²-критерию Пирсона. Количественной мерой эффекта при сравнении относительных показателей было отношение шансов с 95% доверительным интервалом (ОШ; 95% ДИ). Для нулевых значений в категориальных переменных расчет ОШ выполняли с поправкой Холдейн-Энскомб. Оценка силы связи между категориальными показателями выполнялась с помощью V Крамера, значения которого интерпретировались согласно рекомендациям Rea & Parker (2014).

Для определения относительно однородных групп пациентов на основе клинических была проведена агломеративная кластеризация [12] по 56 переменным с последующим выделением 2-х главных компонент по методу снижения размерности со стохастическим вложением соседей, имеющих t-распределение (t-SNE) [13]. В анализ были включены переменные, которые могли влиять на течение заболевания и его клинические особенности: пол, возраст, ИМТ, предыдущий эпизоды анафилаксии, причинно-значимые триггеры (еда, лекарственное средство, яд перепончатокрылых), наличие кофакторов АнР (инфекционный процесс, психо-эмоциональных стресс, алкоголь), клинический проявления заболевания, которые для удобства разбивались на клинические группы: гемодинамический проявления, симптомы со стороны кожи и слизистых оболочек, гастроэнтерстициальный синдром, симптомы со стороны дыхательной системы. Оценивались показатели, характеризующую эффективность медицинской помощи как на догоспитальном этапе (введение адреналина, проведение терапии глюкокортикоидами, антигистаминными, инфузионая поддержка, кислородная терапия), так и во время госпитализации (введение адреналина, проведение терапии глюкокортикоидами, антигистаминными, инфузионая поддержка, кислородная терапия). В анализ были включены важнейшие клинические сведения, которые демонстрируют механизмы попадания аллергена в организм и время экспозиции необходимое для появление первых симптомов. Учитывая, гетерогенный характер клинических проявлений и их комбинаций при развитии АнР, нами также было проанализировано наличие у пациентов сопутствующих коморбидностей, которые как предполагается могут влиять на тяжесть течения анафилаксии и ее клинических проявлений.

Нормализацию количественных переменных для снижения дисперсии использовали метод стандартизации (StandardScale) [14]. Максимальную однородность (perplexity) между наблюдениями при снижении размерности определяли согласно метрике «дивергенции Кульбаха-Лейблера» [15]. Оптимальное число кластеров определяли согласно метрикам качества кластеризации: «индекс Дэвиса-Болдина» [16]; «индекс Калински-Харабаса» [17]; «коэффициента силуэта» [17]. Для воспроизводимости последовательности при кластеризации использовали значение генерации случайного распределения (random state) равное 42.

Результаты

Объекты (участники) исследования

В исследовании были проанализированы медицинские карты ЕМИАС города Москвы 241 пациента. Проводилась анализ по 12 доменам, аналогичным первому этапу исследования [9], такие как демографические и антропометрические показатели, показатели характеризующие сроки развития и значимый триггер развития эпизода анафилаксии, наличие кофакторов наступления реакции, клинические проявления, наличие дополнительных коморбидностей, объем медицинского вмешательства в острый период.

Основные результаты исследования

Результатом работы агломеративной кластеризации стало разделение пациентов на 4 основных клинических фенотипа, каждому пациенту был присвоен соответствующий фенотип (рисунок 1). Разделение по фенотипам представлено в таблице 1. В дальнейшем проводили оценку значимости различных клинических проявлений в зависимости от фенотипа.

Фенотип 1. Гемодинамические нарушения - ведущее клинической проявление

Гемодинамические нарушения были выявлены у 70 (97,2%) пациентов, попавших в кластер «фенотип 1». У пациентов, попавших согласно кластеризации, в данную когорту наиболее часто наблюдались симптомы преимущественно со стороны сердечно-сосудистой системы по сравнению с другими фенотипами (p <0,001).

Данный кластер был ассоциирован с тяжелым течением АнР. У пациентов фенотипа 1 достоверно чаще регистрировалась III степень тяжести анафилаксии по шкале J. Ring и K. Messmer по сравнению с пациентами, распределенными в фенотипы 3 и 2 (p<0,001).

Важно отметить, что в данном фенотипе ведущим способом попадания аллергена в организм был пероральный, он зарегистрирован у 48 (66,7%) пациентов из 72 попавших в данный кластер. Попадание аллергена per os у пациентов, распределенных в группу «фенотип 1» регистрировалось чаще, чем в других фенотипах (p<0,001).

Особенностью данного кластера является то, что пациенты на амбулаторном этапе значительно чаще получали терапию эпинефрином на догоспитальном этапе по сравнению с другими кластерами, выявленными в результате нашего анализа (р <0,023).

Несмотря на достоверно более тяжелые клинические проявления АнР по сравнению с фенотипом 3 и 2, данный кластер характеризовался доброкачественным течением заболевания (p<0,001).

При анализе кофакторов развития анафилаксии у 12 (16,7%) пациентов данного кластера были верифицированы симптомы ОРВИ, что встречалось чаще, чем в других кластерах, однако достоверного различия между ними получено не было.

Фенотипа 2. Преимущественное поражение кожи и слизистых оболочек в сочетание с полиморбидностью пациентов

У пациентов, попавших в результате агломеративная кластеризация в кластер «Фенотип 2», преимущественно наблюдались симптомы со стороны кожи и слизистых оболочек (крапивница, ангиоотеки различных локализаций) (n=67, 93,1%) по сравнению с другими кластерами (p<0,001). Важной особенностью данного фенотипа стало то, что у всех пациентов данного фенотипа наблюдалось сочетание поражения более чем 2-х систем, сочетание 3-х систем наблюдалось у 23 (32%), частота встречаемости была достоверно выше, чем у пациентов из других кластеров (p<0,001). При этом у всех пациентов данного фенотипа ранее в анамнезе не были зарегистрированы эпизоды анафилактических реакций. У пациентов фенотипа 2 наиболее часто основным причинно-значимым триггером являлись лекарственные средства, выявлены достоверные различия при сравнение с другими фенотипами (p <0,001). Основным путем попадания аллергена в организм стал инъекционный путь (n=52, 75,4%), при сравнение с другими кластерами выявлена достоверная разница (p<0,001). Фенотип 1 был ассоциирован с затяжным течением анафилаксии, по сравнению с другими фенотипами заболевания (р=0.05). Важно отметить, что менее половины пациентов, распределенных в данный кластер, получили на догоспитальном этапе терапию эпинефрином (n=19, 42,2%), данная неутешительная тенденция также наблюдалась и в фенотипах 3 и 4 (соответственно n=17, 39,5%; n=7, 17,1%).

Фенотип 2 характеризовался наличием не Т2-зависимого полиморбидного фона (2 и более сочетанных патологии, которые были верифицированы у пациента до момента развития исследуемого эпизода анафилаксии) пациентов (n=26, 57,8%) по сравнению с другими фенотипами (p=0,020). В данном кластере наиболее часто по сравнению с другими фенотипами регистрировались заболевания ревматологического (p<0,001).), онкологического (p<0,001) профилей. У 34 пациентов (49,3%) индекс массы тела превышал 30 кг/м2 и соответствовал ожирению различных степеней, что также имело статистически значимое различие с другими кластерами (p=0,025).

Фенотип 3 – легкое течение анафилаксии у пациентов с ранее выявленными аллергическими заболеваниями

Данный кластер не характеризовался отличительными клиническими проявлениями, однако у пациентов, которые попали согласно алгоритмам кластеризации в данную группу, достоверно чаще регистрировались I и II степень анафилаксии, которую мы рассматриваем как легкое течение АнР. То есть данный кластер характеризуется наиболее благоприятным течением анафилаксии по сравнению с другими (р <0,001).

Интересной особенность данного кластера стало преобладание, наблюдалось женского пола (n=43, 72,9%) над мужским, чего не наблюдалось в других фенотипах, однако достоверного различия получено не было.

Пищевые аллергены являются основным причинно-значимым триггером развития АнР в данном кластере. Продукты питания, как основной фактор развития анафилаксии, регистрировался в данном фенотипе достоверно чаще по сравнению с другими (р <0,001).

Важно отметить, что у статистически значимого количества пациентов в данном кластере отмечались эпизоды анафилаксии в анамнезе (р=0,020) по сравнению с другими кластерами. У пациентов данного фенотипа также достоверно чаще встречались Т2 зависимые заболевания (n= 51, 86,4%), по сравнению с другими фенотипами (р <0,001). Наиболее частой Т2 патологией в данном фенотипе стал аллергический риноконъюнктивит, который ранее был верифицирован у 38 пациентов (64,4%), и встречался в фенотипе 3 достоверно чаще, чем в других фенотипах (р <0,001). Перекрестная пищевая аллергия у пациентов с ранее выявленной сенсибилизацией к пыльцевым аллергенам, выявлена у 32 (54,2%) человек. Данная коморбидность достоверно чаще была верифицирована у пациентов данного фенотипа по сравнению с другими (р<0,001). Пищевая аллергия преимущественно встречалась у данного кластера (р=0,011) и была выявлена у 9 (15,3%) пациентов.

Не удивительным, учитывая наличие у пациентов данного кластера преобладание Т2-зависимой коморбидности в анамнезе, стала достоверно более частое наличие ближайших родственников с эпизодами анафилаксии в анамнезе по сравнению с другими кластерами (n=28 (47,5%; р <0,001)

Только в данном кластере были выявлены пациенты, у которых кофактором выступала менструация (n=6, 10,2%), наличие менструации в период анафилаксии у данного фенотипа является статистически значимым отличием данного фенотипа при сравнение с другими (р<0,001).

Фенотип 4. Злокачественное течение анафилаксии.

Фенотип 4 включал в себя наименьшее количество пациентов, однако при этом он характеризовался жизнеугрожающим течением анафилаксии. У 35 (85,4%) пациентов была выставлена IV степень анафилаксии по J. Ring и K. Messmer, в других кластерах данной степени тяжести зарегистрировано не было (р<0,001).

Для фенотипа 4 было характерно злокачественное течение [18], требующее введение дополнительных доз эпинефрина в том числе и на госпитальном этапе (n=16, (66,7%). (p=0,004). Пациентам данного фенотипа достоверно чаще требовалось проведение реанимационных мероприятий, включающих сердечно-легочную реанимацию (p=0,003).

Обсуждение

Резюме основного результата исследования

На основании проводимого анализа нам удалось сформировать 4 кластера пациентов с анафилактической реакцией, имеющие статистически достоверные различия между собой. Выявленные 4 фенотипа пациентов с АнР позволять в дальнейшем оценить эндофенотипические особенности течения заболевания для формирования стратификации пациентов по группам риска неблагоприятного течения анафилаксии.

Обсуждение основного результата исследования

Патофизиология анафилаксии включает активацию множества путей помимо IgE-зависимой активации тучной клетки, в настоящее время обсуждается широкий спектр клеток и медиаторов, вовлечённых в патогенез заболевания [18]. В настоящее время актуальной является проблема не только фенотипирования пациентов с АнР, но и эндотипирования. В нашем исследования мы выявили 4 независимых друг от друга клинических фенотипа, которые характеризуются различными клиническими особенностями и особенностями течения АнР, благодаря использованию методов машинного обучения. Учитывая, что анафилаксия остается клиническим диагнозом проведённый нами анализ позволил стратифицировать пациентов по группам, основываясь на клинических маркерах. Мы считаем, что такие важные различия в фенотипических особенностях, позволявшие сформировать нам кластеры, связаны с различными патогенетическими путями развития АнР.

На данный момент остро стоит проблема лабораторной диагностике анафилаксии – выявление биомакеров подтверждающих данный диагноз. В настоящее время ни один известный и доступный в рутиной практике биомаркер не позволяет однозначно диагностировать анафилаксию [18-20]. Текущий золотой стандарт лабораторной диагностики включает измерение уровня триптазы в сыворотке крове на высоте клинических проявлений с последующим измерением базального уровня не менее чем через 24 часа после реакции. Однако даже при своевременном взятии данного биомаркеры не во всех случаях удается обнаружить ее увеличение. [20-21] В связи с чем обсуждаются другие диагностические лабораторные показатели, помимо классических медиаторов развития анафилаксии. В настоящее время обсуждаются более 30 различных цитокинов, участвующих при развитии анафилаксии, которые могут свидетельствовать о различных эндотипах заболевания [19, 22–27]. Эндотипические особенности могут объяснить выявленный нами клинические фенотипы, позволяющие распределить пациентов по кластерам в рамках статического анализа нашей когорты пациентов. Перспективным дальнейшем направлением исследования является эндотипирование пациентов в рамках разработанных нами кластеров, для разработки биомаркеров анафилаксии. Биомаркеры важны для более достоверной верификации диагноза, проведения дифференциальной диагностики. Необходимы дальнейшие исследования с применением современных подходов, которые могут обеспечить более глубокое понимание патофизиологических механизмов, определяющих тяжесть заболевания, клиническую стратификацию и улучшение нашего понимания этого сложного острого состояния.

Ограничения исследования

Основным органическим данного исследования являет то, что данное исследования выполнено на основании ретроспективной оценки клинических данных. В рамках данного исследования не выполнялась дополнительное обследование, в связи с чем невозможно достоверно оценить эндотипические особенности пациентов различных фенотипов в острый период.

Заключение

Анафилаксию следует рассматривать, как тяжелое жизнеугрожающее состояние. Клинические проявления характеризуются своей гетерогенностью, а отсутствие проявление со стороны кожи или генодинамических нарушений, не исключают диагноз анафилаксии. В настоящее время ведется разработка новой классификации, основанной на использование фенотипов, эндотипов и биомаркеров, которая позволила бы расширить наше понимание анафилактических реакцией.

Учитывая ограничения исследования (в проведенном исследование пациенты не подвергались дополнительному обследования) достоверно выявить эндофенотипические различие в разных кластерах не представляется возможным. Необходимо проведение дополнительных исследований, позволявших выявить корреляцию между фенотипами АнР и ее патофизиологических механизмах развития.

About the authors

Ekaterina A. Nikitina

Moscow City Hospital 52;
The First Sechenov Moscow State Medical University (Sechenov University)

Author for correspondence.
Email: katrin88866@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-0865-8355
SPIN-code: 3507-9106
Scopus Author ID: 58527247600

doctor

Россия, Moscow; Moscow

Alexander D. Dushkin

Federal State Budgetary Institution "National Medical Research Center for High Medical Technologies - Central Military Clinical Hospital named after A.A. Vishnevsky" of the Ministry of Defense of the Russian Federation, Moscow, Russian Federation Moscow City Hospital 52

Email: alex@drdushkin.ru
ORCID iD: 0000-0002-8013-5276
SPIN-code: 3857-0010

Ph.D, doctor