Monitoring of seasonal IgE - and skin reactivity in patients with birch pollen allergy and cross-reactive food allergy to apple.

Full Text

Обоснование

Более 100 миллионов человек по всему миру страдают от аллергии на пыльцу березы, и наибольшее количество таких пациентов проживает в России, а также в странах Центральной и Северной Европы [1, 2]. В России распространенность поллиноза, вызванного контактом с пыльцой березы, варьируется от 12,7% до 24%, при этом до 70% больных имеют проявления в виде перекрестной пищевой аллергии (ППА), наиболее частым проявлением которой является оральный аллергический синдром (ОАС) [3].  В ряде исследований было продемонстрировано, что наиболее часто у больных, сенсибилизированных к мажорному аллергену пыльцы березы Bet v 1, встречается перекрестная пищевая аллергия к яблоку, персику и лесным орехам, что обусловлено высокой гомологией между Bet v 1 и пищевыми аллергенами из группы PR-10 белков [4, 5, 6, 7]. Наличие перекрестной пищевой аллергии значительно влияет на качество жизни пациентов с поллинозом. В отличие от реакций на пыльцу, реакции на растительные продукты могут проявляться в течение всего года и иногда имеют тяжелое, а порой даже угрожающее жизни течение (например, ангиоотек губ и языка, отек гортани, крапивница, анафилаксия). Кроме того, необходимо соблюдать определенные диетические ограничения, поскольку на данный момент единственным эффективным методом лечения ППА является исключение из рациона продуктов, вызывающих аллергические реакции. Остается спорным вопрос, стоит ли отказываться от употребления перекрестно реагирующих пищевых продуктов в сезон цветения причинно-значимых аллергенов, так как частота реакций ППА может возрастать в сезон [8].  На сегодняшний день хорошо известно, что уровень специфических IgE к пыльцевым аллергенам может повышаться в сезон цветения причинно-значимых аллергенов [9, 10]. Однако не было исследовано, может ли это оказывать влияние на сенсибилизацию к перекрестно реагирующему аллергену яблока Mal d 1 и на перекрестную пищевую аллергию, вызванную яблоками.

Цель

Целью исследования было оценить изменение титра специфических IgE к мажорным аллергенам пыльцы березы Bet v 1 и яблока Mal d 1 во время и после сезона цветения березы, а также оценить кожную реактивность в прик-тестах с аллергеном пыльцы березы и прик-прик-тестах с яблоком и клинические проявления ППА в двух группах больных: с ППА к яблоку и без ППА.

Методы

Дизайн исследования

            Одноцентровое неинтервенционное проспективное контролируемое нерандомизированное исследование было проведено открытым методом в период с 10.01.2023 по 01.11.2024. Выборка была набрана сплошным методом в связи с ограниченной базой пациентов, подходящих под критерии включения.

         Для каждого пациента исследование включало три визита. До включения в исследования пациентам, удовлетворяющим критериям включения/исключения, были разъяснены цели и процедуры исследования, после чего пациенты или их законные представители подписывали формы информированного согласия. Далее врач-исследователь собирал детальный анамнез заболевания и проводил физикальный осмотр. Диагностика аллергии на пыльцу березы проводилась на основании данных анамнеза и наличия положительного кожного прик-теста с экстрактом пыльцы березы или специфических IgE к мажорному аллергену пыльцы березы Bet v 1. Диагноз «аллергический ринит», «бронхиальная астма», «атопический дерматит» устанавливали согласно критериям соответствующих Федеральных клинических рекомендаций. Диагноз «перекрестная пищевая аллергия» устанавливали на основании данных анамнеза и опросника, имеющего сопоставимую с открытым оральным провокационным тестом диагностическую точность [11]. Опросник включал вопросы, касающиеся зуда губ, языка, слизистой оболочки полости рта, чувства жжения языка, отека губ или языка, отека слизистой оболочки полости рта, отека гортани и других симптомов, связанных с употреблением яблок, персиков, моркови, орехов, сельдерея или других фруктов и овощей.

Первый визит проводился до начала сезона цветения березы (10.01.24-20.02.24). На первом визите всем пациентам был проведен физикальный осмотр и собран детальный аллергологический анамнез. Пациенты заполняли опросник, в котором отмечали наличие симптомов ППА к различным продуктам-гомологам Bet v 1. Всем пациентам были проведены кожные прик-тесты (КПТ) c аллергеном пыльцы березы и кожные прик-прик тесты (КППТ) c яблоком сорта Golden Delicious. У всех участников исследования были взяты образцы венозной крови для дальнейшего определения уровней специфических IgE к аллергенам березы Bet v 1 и яблока Mal d 1.

Второй визит проводился сразу после окончания сезона цветения березы (20.05.24-10.06.24). Перед вторым визитом всех пациентов просили отказаться от приема антигистаминных препаратов за 7 дней до визита в связи с проведением провокационных тестов. Все пациенты отмечали наличие и характер реакций ППА к яблоку, возникших в сезон цветения, с момента визита 1. Процедура второго визита совпадала с визитом 1.

Третий визит проводили через 16 недель после окончания сезона цветения березы (01.09.24-15.09.24). Перед вторым визитом всех пациентов просили отказаться от приема антигистаминных препаратов за 7 дней до визита в связи с проведением провокационных тестов. Все пациенты отмечали наличие и характер реакций ППА к яблоку, возникших с момента проведения второго визита. Остальные процедуры визита 3 были аналогичными визитам 1 и 2.

Критерии соответствия

Тридцать взрослых пациентов с различными аллергическими заболеваниями и клинически значимой сенсибилизацией к мажорному аллергену пыльцы березы Bet v 1, с или без ППА, были включены в исследование. Все пациенты соответствовали перечисленным ниже критериям включения / исключения:

         Критерии включения

1. Пациенты с аллергическим риноконъюнктивитом/аллергической бронхиальной астмой/ сезонными обострениями АтД, вызванными действием пыльцы березы, с или без ППА;
2. Мужчины и женщины, от 18 до 55 лет.
3. Подтвержденная кожными пробами/лабораторными тестами сенсибилизацией к аллергену пыльцы березы
4. Возможность и согласие пациента/его законного представителя следовать графику исследования, в том числе посетить все визиты по протоколу.
5. Согласие пациента прекратить прием антигистаминных препаратов за 1 неделю до визита 1, 2, 3.

Критерии невключения

1. Применение системной терапии кортикостероидами, циклоспорином, биологическими препаратами за 6 месяцев до и в течение всего периода исследования.
2. Применение блокаторов лейкотриеновых рецепторов в качестве предсезонной подготовки и сезонной терапии.
3. Проведение аллерген-специфической иммунотерапии в прошлом.

Критерии исключения

1. Возникновение в ходе исследования иных причин, препятствующих проведению исследования согласно протоколу.

Условия проведения

         Исследование было проведено на базе 84 отделения Аллергии и иммунопатологии кожи клиники ФГБУ «ГНЦ Институт Иммунологии» ФМБА России, и кафедры иммунологии Медицинского Института РУДН им. Патриса Лумумбы в городе Москве.

Продолжительность исследования

Исследование включало 3 визита для каждого пациента. Период включения в исследование составил 3 месяца; непосредственно продолжительность исследования составила не более 6 месяцев для каждого пациента. Соответствовавшие критериям включения кандидаты для участия в исследовании были отобраны из базы пациентов отделения аллергии и иммунопатологии кожи клиники ФГБУ «ГНЦ Институт Иммунологии» ФМБА России.

Описание медицинского вмешательства

Исследование включало 3 визита. На каждом из визитов всем пациентам проводили кожные прик-тесты с аллергеном пыльцы березы и кожные прик-прик тесты с яблоком согласно стандартным методикам. На каждом визите проводился забор венозной крови в пробирки S Monovette® (Sarstedt AG&Co, Германия) объемом 4,5 мл c нейтральной средой. Далее кровь центрифугировали в течение 10 минут на скорости 2000 g. Полученную сыворотку крови аликвотировали в пластиковые пробирки, для дальнейшего хранения при температуре -20°C до момента анализа.

Основной исход исследования

Первичной конечной точкой исследования была оценка динамики уровней специфических IgE к мажорным аллергенам пыльцы березы Bet v 1 и яблока Mal d 1 в трех точках исследования, оценка изменения результатов кожных прик-тестов с аллергеном пыльцы березы и прик-прик тестов с яблоком, а также клинические характеристики сенсибилизированных пациентов. Вторичной конечной точкой было сравнение данных показателей между двумя группами пациентов: с уже имеющейся перекрестной пищевой аллергией к яблоку и без нее.

Анализ в подгруппах

В ходе исследования были сформированы две группы пациентов на основании наличия или отсутствия ППА. В Группу 1 вошли 15 пациентов, сенсибилизированных к мажорному аллергену пыльцы березы и ППА к яблоку. Группу 2 составили 15 пациентов, сенсибилизированных к мажорному аллергену пыльцы березы, не имеющих симптомов ППА к перекрестно-реагирующим продуктам из группы PR-10 белков.

Методы регистрации исходов

Титры специфических IgE к мажорному аллергену пыльцы березы Bet v 1 и к мажорному аллергену яблока Mal d 1 измеряли с помощью ImmunoCAP (Phadia AB, Thermo Fisher, Швеция) в соответствии с инструкцией производителя в трех временных точках: до начала сезона цветения березы, сразу после окончания сезона цветения березы (1-2 недели) и через 16 недель после окончания сезона цветения березы. Результаты были представлены в виде стандартизированных единиц kUA/L. Значения sIgE ˂0,1 kUA/L считались отрицательными.

Кожные прик-тесты (КПТ) проводили аллергеном из пыльцы березы висячей для диагностики и лечения (АО НПО «Микроген», Россия) согласно инструкции производителя. Для кожных прик-прик тестов (КППТ) с яблоком использовали яблоки сорта Golden Delicious в связи с их высокой аллергенной активностью. Материал для КППТ получали из экваториальной части яблока, включая мякоть и кожуру. Материал был разделен на равные образцы, заморожен и хранился при -20 °C. Перед КППТ каждый образец размораживался при комнатной температуре и использовался один раз для каждого пациента. В качестве положительного контроля использовался раствор дигидрохлорида гистамина 0,1%. В качестве отрицательного контроля использовался фосфатно-солевой буфер. Результаты оценивались через 15 минут и считались положительными только в том случае, если реакция в виде волдыря превышала 3 мм. Для фиксации результата границы волдырей обводили с помощью хирургического маркера для кожи (Tondaus 0,5 мм, Китай) и переносили на прозрачную пластиковую пленку. Для графической калибровки использовался квадрат бумаги для графиков размером 2x2 см (ProMEGA Ingeneer, Россия). Пленки сканировали с помощью многофункционального принтера (HP LaserJet Pro M28w, Hewlett-Packard, CA, USA) и конвертировали в графические файлы (.JPEG). Изображения были проанализированы с использованием программы ImageJ (Национальный институт здоровья, США); результаты были представлены в виде средней площади волдыря в мм².

 

Этическая экспертиза

Исследование получило одобрение Локального Этического Комитета ФГБУ «ГНЦ Институт Иммунологии» ФМБА России (выписка из протокола №6 от 21 апреля 2022 года). Перед началом исследования всем пациентам были подробно объяснены его цели и процедуры. При соответствии критериям включения и отсутствии критериев исключения, а также при согласии на участие, пациенты или их законные представители подписывали форму информированного согласия до начала исследования.

Статистический анализ

Размер выборки исследования предварительно не рассчитывался. Для сбора и хранения данных использовали индивидуальные регистрационные карты. Количественные данные были представлены в виде медианы и интерквартильного размаха (Ме [Q1%; Q3%]). Описание номинальных данных проводилось с указанием абсолютных значений и процентных долей. Критерий χ2 Пирсона использовали для сравнения номинальных данных. Обработка данных проводилась с использованием пакета прикладных программ «GraphPad Prism for Windows v. 9.2.0 GraphPadSoftware USA» (США). Анализ внутри групп проводили с использованием критерия Вилкоксона. Для сравнения показателей между двумя независимыми группами/подгруппами использовали U-критерий Манна-Уитни.  Различия считали статистически значимыми при p <0,05.

Результаты

Объекты (участники) исследования

В исследование были включены 30 человек, от 18 до 55 лет, 14 мужчин и 16 женщин, сенсибилизированных к мажорному аллергену пыльцы березы Bet v 1 и имеющих клинические проявления в виде аллергического риноконъюнктивита (АРК), аллергической бронхиальной астмы (БА) или сезонных обострений атопического дерматита, с или без симптомов перекрестной пищевой аллергии. Пациенты были распределены в две группы на основании наличия или отсутствия ППА к яблоку. Группу 1 (ППА) составили 15 пациентов, имеющих симптомы ППА при употреблении в пищу яблок и других перекрестно-реагирующих с Bet v 1 продуктов, 7 женщин и 8 мужчин, чей возраст  составил 30 [21;35] (Me[Q1;Q3]) лет. В Группу 2 (без ППА) вошли 15 пациентов, 9 женщин и 6 мужчин, никогда ранее не отмечавших симптомов ППА при употреблении в пищу яблок и других PR-10 гомологов, чей возраст составил 34 [24;44] (Me[Q1;Q3]) лет. Выделенные группы статистически значимо не различались основным демографическим клиническим характеристикам (Таблица 1).

На каждом из визитов все участники заполняли опросник, содержащий вопросы о симптомах ППА и продуктах, которые их вызывают. В текущий анализ были включены только ответы, касающиеся симптомов, вызванных употреблением в пищу термически необработанных яблок. В первой точке исследования, до начала сезона цветения березы, у пациентов Группы 1  наиболее частым проявлением ППА был оральный аллергический синдром (100% участников), причем, у 7 пациентов из 15 (53,3%) ОАС был отмечен как единственное проявление ППА. Назальные симптомы, такие как заложенность носа, зуд в носу, ринорея, чихание встречались у 8 пациентов из 15 (53,3%). Бронхиальные симптомы, такие как затруднение дыхания, одышка, свистящее дыхание, бронхоспазм были отмечены у 4 участников (26,6%). Ангиоотеки губ, вызванные употреблением в пищу яблока, встречались у 3 пациентов из 15 (20%). Крапивница и анафилактические реакции, связанные с употреблением термически необработанных яблок, не были отмечены ни одним из участников Группы 1. Подавляющее большинство пациентов из Группы 1 (11 из 15 человек, 73,3%) отметили, что реакции ППА у них появляются даже при употреблении минимального количества сырых яблок  (1 укус) любого сорта, вследствие чего они  круглогодично избегают употребления в пищу термически необработанных яблок и других продуктов, вызывающих реакции ППА. Интересно, что четверо пациентов из Группы 1 отметили, что реакции у них вызывают либо определенные сорта яблок, либо достаточно большое количество продукта (более ½ яблока), поэтому данные пациенты исключали сырые яблоки из рациона только в сезон цветения березы, продолжая употреблять их в переносимых количествах в течение года. При заполнении опросника во второй точке исследования ответы всех пациентов группы 1 совпадали с данными, полученными в первой точке, в связи с тем, что все участники группы 1 воздерживались от употребления яблок в сезон. Однако при анализе данных опросника в 3 точке исследования было выявлено, что частота встречаемости назальных симптомов ППА, вызванных яблоком, возросла до 66,6% против 53,3% в точке 1 исследования, а частота встречаемости бронхиальных симптомов выросла до 33,3% против 26,6% в точке 1 (Таблицы 2 и 3).

Так как пациенты Группы 2 не имели ранее симптомов ППА к термически необработанному яблоку, частота встречаемости ОАС, назальных, бронхиальных симптомов, ангиоотеков, крапивницы и анафилактических реакций была нулевой. Пациенты данной группы круглогодично употребляли яблоки в пищу, в том числе в сезон цветения березы.  Во 2 точке исследования 4 пациентов из 15 (26,7%) отметили появление симптомов ОАС при употреблении сырых яблок, однако к 3 точке исследования симптомы ОАС сохранились только у двух человек (13,3%). Интересно, что у одного из этих четверых больных, во второй точке исследования, отмечались также назальные симптомы ППА, которые исчезли к третьему визиту, однако жалобы на симптомы ОАС сохранились.

Основные результаты исследования

Титр специфических IgE-антител к Bet v 1 статистически значимо повышался сразу после сезона цветения березы (точка 2) и снижался через 16 недель после окончания сезона цветения (точка 3) до исходного уровня в каждой из групп

Мониторинг IgE-реактивности к мажорным аллергенам пыльцы березы Bet v 1 и яблока Mal d 1 проводили с помощью ImmunoCAP. В точке 1 исследования в Группе 1 медиана sIgE к Bet v 1 составила 54,2 kUA/L, интерквартильный размах [Q1 =15.2; Q3=125] kUA/L. В второй точке исследования уровень sIgE к Bet v 1 в Группе 1 был статистически значимо выше, чем в первой точке (p=0,0025) и составил 68,1 [31, 6; 292] (Ме [Q1; Q3]) kUA/L. В третьей точке исследования в Группе 1 уровень sIgE к Bet v 1 статистически значимо снижался по сравнению со второй точкой (p=0,0012) и не имел достоверных различий с первой точкой (p=0,3591); медиана и интерквартильный размах составили 48 [9, 5;147] kUA/L. В Группе 2 отмечалась схожая динамика sIgE к Bet v 1: в первой точке исследования медиана и интерквартильный размах составили 21 [3, 1; 28, 8] kUA/L. Во второй точке наблюдалось статистически значимое повышение уровня sIgE к Bet v 1 (p=0,0043); медиана и интерквартильный размах составили 26,9 [2, 2; 62, 6] kUA/L. К третьей точке исследования уровень sIgE достоверно снижался (p=0,0181) по сравнению со второй точкой и статистически не отличался от точки 1 (p=0,552).  Медиана sIgE к Bet v 1 в третьей точке в Группе 2 составила 13,8 kUA/L, интерквартильный размах [Q1 =2,5; Q3=31,7]. Данные о динамике специфических IgE к Bet v 1 в двух группах представлены на рисунках 1 и 2.

Сезонная динамика специфических IgE к аллергену яблока Mal d 1 совпадала с динамикой sIgE к Bet v 1 в обеих группах   

При оценке уровней специфических IgE к аллергену яблока Mal d 1 в Группе 1 было показано, что уровень sIgE становился статистически значимо выше во второй точке исследования по сравнению с 1 и 3 точками (p=0,0195 и p=0,0023 соответственно). Уровни sIgE к Mal d 1 в точках 1 и 3 статистически не различались в Группе 1 (p=0,1040). Аналогичная тенденция к повышению sIgE к Mal d 1 во второй точке исследования наблюдалась и в Группе 2: в точке 2 титр sIgE был максимальным и статистически значимо отличался от показателей в точке 1 (p=0,009) и точке 3 (p=0,0043). Различий между уровнем sIgE в 1 и 3 точке исследования не было (p=0,3972).  Динамика sIgE к Mal d 1 в трех точках исследования представлена на рисунках 3 и 4.

Кожная реактивность в КПТ с аллергеном пыльцы березы и КППТ с яблоком возрастала в сезон цветения

Для оценки и сравнения результатов КПТ использовали среднюю площадь волдыря, мм². В первой точке исследования у всех пациентов обеих групп наблюдались положительные прик-тесты с аллергеном пыльцы березы. Во второй точке исследования средняя площадь волдыря после КПТ с аллергеном пыльцы березы была статистически значимо выше, чем в первой точке, в Группе 1 (p=0,002) и Группе 2 (p=0,0002), и в третьей точке в Группе 1 (p=0,0215) и Группе 2 (p=0,0002). Результаты КПТ с аллергеном березы в точках 1 и 3 статистически не различались в Группе 1 (p=0,0215), однако в Группе 2 средняя площадь волдыря была статистически значимо больше в точке 3, по сравнению с точкой 1 (p=0,0002). При оценке КППТ с яблоком в первой точке исследования положительные результаты теста отмечались у всех пациентов из Группы 1; в то же время в Группе 2 положительные результаты отмечались у 6 пациентов из 15 (40%). Во второй точке исследования результат КППТ с яблоком был достоверно выше, чем в первой точке, как в Группе 1 (p<0,0001), так и в Группе 2 (p=0,001). В третьей точке исследования средняя площадь волдыря после КППТ с яблоком достоверно уменьшалась в Группе 1 (p<0,0001) по сравнению с точкой 2, но в Группе 2 статистически значимых изменений КППТ между 2 и 3 точками не было выявлено (p=0,2402).  Интересно, что в Группе 2 во второй и третьей точках положительные результаты КППТ с яблоком отмечались уже у 11 пациентов (73,3%). При сравнении динамики КППТ между 1 и 3 точками отмечалось, что средняя площадь волдыря после КППТ с яблоком в Группе 1 в третьей точке была больше, чем в первой точке (p=0,0034), как и в Группе 2 (p=0,001). Динамика КПТ с аллергеном пыльцы березы и КППТ с яблоком в каждой из групп представлена на рисунках 5 и 6.

Сравнение кожной и IgE-реактивности в трех точках исследования между двумя группами

При сравнении уровней sIgE к Bet v 1 и Mal d 1 между двумя группами мы обнаружили, что уровень sIgE к каждому из аллергенов был статистически значимо выше у пациентов Группы 1 по сравнению с Группой 2 в каждой точке исследования. Сравнение уровней специфических IgE между двумя группами представлено на рисунках 7 и 8.

Результаты КПТ с аллергеном пыльцы березы статистически не различались между группами при их сравнении в каждой из точек исследования (рисунок 9). Результаты КППТ с яблоком были статистически значимо ниже в Группе 2 в каждой точке исследования (рисунок 10).

Дополнительные результаты исследования

Сенсибилизация к аллергену яблока Mal d 1 была обнаружена у большинства пациентов из Группы 2  (10 из 15 человек, 66,7%) уже в первой точке исследования, при этом, у 6 пациентов (40%) наблюдались положительные результаты КППТ с яблоком при отсутствии клинических симптомов ППА при употреблении в пищу яблока. Во второй и третьей точках исследования специфические IgE к Mal d 1 отмечались уже у 80% пациентов Группы 2 (12 человек), а положительная кожная реактивность в КППТ с яблоком – у 73,3% пациентов (11 человек). При этом, клинические проявления ППА к яблоку в виде ОАС отмечали во второй точке исследования 4 человека из 15 (26,7%), но только у двоих человек (13,3%) они сохранялись к третьей точке исследования.  

Обсуждение

Резюме основного результата исследования

В ходе данного исследования был проведен мониторинг кожной и IgE-реактивности к мажорным аллергенам березы Bet v 1 и яблока Mal d 1 у пациентов с и без ППА к яблоку, в трех точках: до сезона цветения березы, в течение первой недели после окончания сезона цветения и через 16 недель после окончания сезона цветения березы. При оценке динамики изменения титра специфических IgE к аллергену пыльцы березы Bet v 1 и к аллергену яблока Mal d 1 была показана одинаковая тенденция к повышению уровня sIgE во время сезона палинации (точка 2) с последующим снижением через 16 недель после окончания цветения (точка 3). Ожидаемо, уровень sIgE как к Bet v 1, так и к Mal d 1 был статистически значимо выше в Группе 1, по сравнению с Группой 2. Однако, кожная реактивность при КПТ с аллергеном пыльцы березы между группами не различалась. Кожная реактивность при проведении КПТ с аллергеном пыльцы березы повышалась в точке 2 в обеих группах и снижалась в третьей точке исследования, полностью повторяя паттерн динамики специфических IgE к Bet v 1. Кожная реактивность при проведении КППТ с яблоком также нарастала во второй точке исследования в обеих группах, но снижалась в третьей точке только в Группе 1, оставаясь высокой в Группе 2. У пациентов Группы 2 в первой точке исследования был отмечен высокий уровень латентной сенсибилизации к яблоку, как при определении sIgE (66,7%) к Mal d 1, так и при проведении КППТ (40%), при отсутствии клинических проявлений ППА к яблоку. Часть пациентов (26,7%) отметили появление симптомов ППА к яблоку в сезон цветения, однако через 16 недель после окончания сезона цветения ППА к яблоку сохранялась только у 13,3% пациентов из Группы 2.

Обсуждение основного результата исследования

Пациенты с респираторной аллергией на пыльцу березы, сенсибилизированные к мажорному аллергену березы Bet v 1, часто страдают от ППА, обусловленной формированием перекрестно-реагирующих антител класса IgE к различным растительным продуктам, содержащим гомологи PR-10 белков. Наиболее часто у детей и взрослых  возникает ППА к яблоку в связи с высокой степенью гомологии мажорного аллергена яблока Mal d 1 и аллергена пыльцы березы Bet v 1 [4, 5]. Пациенты часто отмечают первое появление симптомов ППА непосредственно в сезон цветения березы или сразу после окончания сезона цветения.

В проведенном исследовании мы изучили, как меняются уровни специфических IgE к аллергенам березы Bet v 1 и яблока Mal d 1, а также кожная реактивность и клинические симптомы ППА в зависимости от сезона цветения, в трех временных точках: до начала сезона, через 1 неделю после окончания сезона и через 16 недель после окончания сезона цветения березы. Исследование проводилось на двух группах больных. В Группу 1 вошли больные с уже имеющейся ППА к яблоку и другим Bet v 1-гомологам, а в Группу 2 – больные без ППА к продуктам, содержащим PR-10 белки.

В нескольких проведенных ранее исследованиях было показано, что уровень специфических IgE к аллергену пыльцы березы повышается в сезон цветения. Наше исследование подтвердило полученные ранее данные, продемонстрировав, что сезон цветения приводит к статистически значимому увеличению титра специфических IgE к аллергену пыльцы березы Bet v 1 у всех пациентов, однако уже через 16 недель после окончания сезона цветения уровень IgE снижался в обеих группах до сопоставимых с исходными значений. В нашем исследовании было впервые оценено влияние сезона цветения березы на уровень специфических IgE-антител к мажорному аллергену яблока, Mal d 1. Было показано, что уровень специфических IgE к Mal d 1 повторяет сезонную динамику sIgE к Bet v 1, увеличиваясь к концу сезона цветения и снижаясь через 16 недель после сезона цветения у пациентов обеих групп. Учитывая, что все пациенты Группы 1 исключали яблоки из рациона в период цветения березы, повышение уровня sIgE может быть обусловлено его непосредственной связью с Bet v 1: в исследовании  Westman M и соавторов было продемонстрировано на педиатрической когорте BAMSE, что у детей, сенсибилизированных к Bet v 1, в возрасте 4, 8 и 16 лет  появлению специфических IgE к Mal d 1 предшествовала сенсибилизация к Bet v 1. К 16 годам у 79% детей, сенсибилизированных к Bet v 1, появлялись антитела к Mal d 1.

Уровень специфических IgE к Bet v 1 и к Mal d 1 был статистически значимо выше у больных с ППА во всех точках исследованиях, чем у больных без ППА. Подобные результаты были получены в проведенных ранее исследованиях [4, 5].

Специфические IgE-антитела к аллергену яблока Mal d 1 были обнаружены у 66,7%  пациентов из Группы 2  уже в первой точке исследования, при этом, у 40% наблюдались положительные результаты КППТ с яблоком при отсутствии клинических симптомов ППА при употреблении в пищу яблока. Во второй и третьей точках исследования отмечался рост сенсибилизации к Mal d 1 до 80% больных из Группы 2, а также развивалась кожная реактивность в КППТ с яблоком – у 73,3% пациентов, при этом, клинические проявления ППА к яблоку в виде ОАС отмечали во второй точке исследования только 26,7%. К третьей точке исследования титр специфических IgE к Mal d 1 в Группе 2 снижался до уровня, сопоставимого с первой точкой исследования, однако, положительные КППТ с яблоком сохранялись у тех же 73,3%. При этом, клинические проявления ППА к яблоку сохранялись только у 13,3% больных. Полученные данные могут свидетельствовать о том, что появление специфических IgE антител к Mal d 1 и кожной чувствительности происходит практически одновременно, однако для развития клинических проявлений ППА к яблоку, вероятно, необходимо достичь определенного уровня специфических IgE к Mal d 1. Эту гипотезу подкрепляют полученные нами ранее данные о том, что уровень суммарных специфических IgE к PR-10 белкам может влиять на тяжесть клинических проявлений ППА [4, 5].

 Ограничения исследования

Основным ограничением исследования был малый размер выборки.    Ограниченное количество наблюдений не позволило определить cut-off уровень для sIgE к Mal d 1, позволяющий отделить пациентов c клиническими проявлениями ППА к яблоку от пациентов  без клинических проявлений ППА.

Заключение

 

Перекрестная пищевая аллергия является недооцененной проблемой во всем мире: ее распространенность крайне высока, а симптомы ППА могут беспокоить больных круглогодично, в отличие от респираторных проявлений, обусловленных сенсибилизацией к пыльцевым аллергенам. В настоящее время золотым стандартом диагностики аллергических заболеваний является молекулярная аллергодиагностика, позволяющая оценить как первичный источник сенсибилизации, так и паттерн сенсибилизации, однако, несмотря на развитие диагностических методов, встречаются расхождения между результатами in vitro тестов и клинических проявлений. В нашем исследовании были впервые проанализированы не только сезонные изменения специфических IgE к главному аллергену пыльцы березы Bet v 1, но и к наиболее часто встречающемуся перекрестному аллергену яблока Mal d 1. Была продемонстрирована схожая динамика титра для обоих специфических IgE-антител в двух группах пациентов, с и без ППА к яблоку. В очередной раз был продемонстрирован высокий уровень латентной сенсибилизации к аллергену яблока в группе пациентов без ППА, которая у ряда пациентов после сезона цветения березы становилась клинически значимой, что отражалось не только в увеличении кожной реактивности, но и появлении симптомов ППА.  Требуется дальнейшее проведение исследований на большей выборке пациентов для оценки риска развития ППА у больных с аллергией на пыльцу березы, и разработки профилактических мер.  

About the authors

Alla O. Litovkina

National Research Center-Institute of Immunology Federal Medical-Biological Agency of Russia; Peoples' Friendship University of Russia

Author for correspondence.
Email: dr.litovkina@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-5021-9276
SPIN-code: 2337-7930

MD

Россия, Moscow; Moscow

Evgeniy V. Smolnikov

National Research Center-Institute of Immunology Federal Medical-Biological Agency of Russia; Peoples' Friendship University of Russia; National Research Nuclear University MEPhI (Moscow Engineering Physics Institute)

Email: qwertil2010@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-1302-4178
SPIN-code: 4874-8100

MD

Россия, Moscow; Moscow; Moscow

Elena S. Fedenko

National Research Center-Institute of Immunology Federal Medical-Biological Agency of Russia

Email: efedks@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-3358-5087
SPIN-code: 5012-7242

MD, Dr. Sci. (Med.), Professor

Россия, Moscow

References

Supplementary files