Dupilumab in HIV-patient with atopic dermatitis: case report



Cite item

Full Text

Open Access Open Access
Restricted Access Access granted
Restricted Access Subscription or Fee Access

Abstract

Atopic dermatitis (AD) is one of the most common diseases, occurring in 20% of children in European countries and the USA, and in 7-14% of adults according to various authors [2]. The pathogenesis of AD is mainly based on the T2-associated type of the immune response. Various therapies are used, depending on the severity of AD. Targeted therapy is used for the treatment of moderate and severe AD, which is needed perform an assessment of possible contraindications to its administration. Among patients with HIV/AIDS has an increased incidence of AD, which is confirmed in serial studies [13-15]. There is necessary to consider the pathogenetic mechanisms of the development of AD and HIV, to define rationally choice of the treatment for both AD and HIV. Modern treating methods of AD, which are selectively aimed at modeling T2-associated inflammation, have a relatively low risk of adverse events.  One of these treatment methods is targeted therapy with biological drug dupilumab. Currently, there is limited scientific evidence for the effective use of dupilumab in patients with AD and HIV/AIDS.

The article presents a clinical case of severe AD in a HIV-patient, demonstrates the successful experience of using dupilumab over a long period of follow-up.

Full Text

АКТУАЛЬНОСТЬ

Атопический дерматит (АтД) – мультифакторное генетически детерминированное воспалительное заболевание кожи, клинически проявляющееся кожным зудом и характерными морфологическими воспалительными элементами [1]. АтД является одним из наиболее распространенных заболеваний и встречается у 20 % детей в Европейских странах и США и у 7–14 % взрослых по данным разных авторов [2]. В основе патогенеза АтД лежит преимущественно Т2-ассоциированный тип иммунного ответа, характеризующийся активацией и пролиферацией Т-хелперов (Th2), активацией врожденных лимфоидных клеток (ILCs), участием цитокинов 2-го типа – интерлейкинов 4, 5, 13 (ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-13) [3, 4]. При средне-тяжелом и тяжелом течении АтД наряду с наружной терапией показано проведение системной таргетной терапии, что требует оценки возможных противопоказаний к ее назначению [3].  Современные методы контроля АтД направлены на снижение активности Т2-иммунного ответа.  В 2017 г. биологический препарат дупилумаб был одобрен FDA для лечения АтД [5], а в 2019 году зарегистрирован в России по показаниям атопический дерматит средне-тяжелого и тяжелого течения и бронхиальная астма средне-тяжелого и тяжелого течения, позднее для лечения полипозного риносинусита, узловатой почесухи, эозинофильного эзофагита и хронической обструктивной болезни легких, связанной с воспалением 2 типа. Дупилумаб представляет собой полностью гуманизированное моноклональное антитело, обладающее высокой аффинностью к альфа-субъединице рецепторов к ИЛ-4 и ИЛ-13 и приводит к модулированию Т2-воспаления. По результатам многоцентровых клинических исследований дупилумаб доказал высокую эффективность в лечении АтД и сравнительно низкий риск развития нежелательных явлений [6]. Среди пациентов c ВИЧ-инфекцией/СПИД нередко встречаются аллергические заболевания, включая АтД. Несмотря на то, что не проводились крупномасштабные эпидемиологические исследования распространённости аллергических заболеваний у ВИЧ-инфицированных, в нескольких наблюдательных исследованиях отмечалась более высокая частота случаев их развития у этой категории больных [7-11]. Предполагается, что на ранних стадиях ВИЧ-инфекции отмечается поляризация иммунного ответа с Th1 в сторону Th2-ответа, повышенная пролиферация В-лимфоцитов, секреция цитокинов 2-го типа: ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-13 и общего иммуноглобулина Е (IgE) [11, 12]. Наружная терапия топическими глюкокортикоидами и топическими ингибиторами кальциневрина в комплексе с эмолентами не приводит к полному контролю над симптомами АтД у пациентов с ВИЧ-инфекцией/СПИД, что обосновывает использование системной таргетной терапии современными препаратами, выбор которых должен основываться с учетом возможного риска ухудшения течения ВИЧ-инфекции. В настоящее время препарат дупилумаб активно применяется в лечении АтД, в том числе, имеются ограниченные данные эффективного применения дупилумаба у пациентов с ВИЧ-инфекцией/СПИД [13-15].

 

ОПИСАНИЕ СЛУЧАЯ

О пациенте

Пациент А., 30 лет, более двух лет наблюдается в ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России с диагнозом «Атопический дерматит, распространенная форма, тяжелого течения. Аллергический ринит, персистирующая форма, средней степени тяжести. Аллергический конъюнктивит, персистирующая форма, легкой степени тяжести. Сенсибилизация к аллергенам клещей домашней пыли, эпидермальным аллергенам (кошка, собака), аллергенам пыльцы деревьев (берёза, ольха, лещина), злаковых (тимофеевка) и сложноцветных трав (полынь, амброзия). Пищевая аллергия на рыбу, орехи: ангиоотеки. ВИЧ-инфекция, стадия 3 (субклиническая)».

Из анамнеза заболевания. С детского возраста симптомы АтД, явления пищевой аллергии на рыбу, орехи (фундук, грецкий орех) в виде ангиоотеков ротоглотки. С 7-летнего возраста до 25 лет – неполная ремиссия АтД, периодические кратковременные обострения кожного процесса в зимний период; появились симптомы ринита и конъюнктивита в период апрель-сентябрь при нахождении в запыленных помещениях, при контакте с домашними животными (кошка, собака). Лечение: антигистаминные препараты, интраназальные кортикостероиды ситуационно, регулярно в сезон палинации – с положительным эффектом. С 25 лет постепенное ухудшение кожного процесса – появление зудящих высыпаний на коже туловища, верхних и нижних конечностей. Лечение: топические глюкокортикоиды высокой степени активности – без эффекта, в связи с чем неоднократно получал системные кортикостероиды пролонгированного действия с положительным эффектом до 2-3-х месяцев. В 25 лет проведено аллергологическое обследование (специфические IgE к респираторным аллергенам), выявлена сенсибилизация к аллергенам клещей домашней пыли, кошки, собаки, берёзы, ольхи, лещины, тимофеевки, полыни, амброзии. В 26 лет установлен диагноз «ВИЧ-инфекция, стадия 3 (субклиническая)», назначено лечение антиретровирусными препаратами. На этом фоне отмечалось значительное ухудшение кожного процесса, в связи с этим курс антиретровирусной терапии временно прерывался. Возобновление курса и смена схемы лечения приводила к тяжелым обострениям АтД.

Пациент направлен врачом-инфекционистом в Институт иммунологии для дообследования и подбора терапии АтД.

 

Результаты физикального, лабораторного и инструментального исследования при поступлении в стационар

            Кожный патологический процесс носит распространенный характер, симметричный, представлен на коже головы и шеи, туловища, верхних и нижних конечностей в виде эритематозно-сквамозных очагов красного цвета, лихеноидных пятнисто-папулезных элементов, выраженных очагов лихенизации на локтевых и подколенных сгибах красного цвета с синюшным оттенком, прерывистых и линейных экскориаций, поверхностных трещин, покрытых серозно-геморрагическими корками, отмечается выраженный ксероз кожи. Проведена оценка тяжести АтД у пациента с использованием специальных инструментов, которая соответствовала тяжелой степени тяжести заболевания:

            Оценка тяжести АтД пациентом: дерматологический индекс качества жизни (ДИКЖ) 28 баллов – заболевание оказывает чрезвычайно сильное влияние на жизнь пациента); оценка тяжести атопического дерматита (РОЕМ) 27 баллов – очень тяжелый атопический дерматит; оценка зуда по числовой рейтинговой шкале (ЧРШ) за последние 24 часа составлял 9 баллов – выраженный кожный зуд.

            Клиническая оценка тяжести АтД врачом: общая оценка заболевания исследователем (IGA) 4 балла – тяжелая степень дерматита; индекс оценки степени тяжести атопического дерматит (SCORAD) составлял 97,8 балла – тяжелая степень дерматита; индекс распространенности и тяжести экземы (EASI) 44,3 балла – тяжелая степень дерматита, процент площади поражения тела (ППТ) 48% – распространенная форма. 

            В отделении проведено общеклиническое, иммунологическое обследование. В клиническом анализе крови показатели в пределах референсных значений. При иммунологическом обследовании: общий IgE повышен до 3164 МЕ/мл (референсные значения 15-130); иммуноглобулины A, M, G в пределах референсных; субпопуляции лимфоцитов в пределах условных норм: субпопуляция Т-хелперов (CD45+, CD3+, СD4+, CD8-) 714 кл/мкл (референсные значения 600-1900), субпопуляция Т-цитотоксических клеток (CD45+, CD3+, СD8+, CD4-) 662 кл/мкл (референсные значения 300-800). При ПЦР исследовании РНК ВИЧ-1 (Abbot RealTime ВИЧ-1 (40–10 млн. к/мл)) –17348 копий/мл.

            Лечение

Учитывая длительное тяжелое течение АтД, неэффективность стандартной терапии, в том числе частую потребность в системных кортикостероидах, наличие коморбидной патологии (ВИЧ-инфицирование) начата генно-инженерная биологическая терапия препаратом дупилумаб с эффектом, что вскоре позволило возобновить антиретровирусную терапию препаратом биктарви (биктегравир + тенофовира алафенамид + эмтрицитабин).

 

            Исход и результаты последующего наблюдения

Пациент получал терапию дупилумабом, начиная с инициирующей дозы 600 мг, и затем 300 мг каждые 2 недели в течение 24 месяцев. За этот период наблюдения отмечалось значительное улучшение состояния кожных покровов в виде уменьшения площади поражения кожи, выраженности воспалительных элементов, субъективно пациент отмечал существенное уменьшение выраженности кожного зуда. При физикальном осмотре: IGA cоставила 1 балл – легкая степень; ППТ составила 13%, показатель шкалы EASI 4,4 балла, что соответствует достижению ответа EASI-90 по сравнению с исходным уровнем (перед началом терапии дупилумабом). Ежемесячно пациенту проводилась оценка иммунного статуса и вирусной нагрузки: никаких отклонений в количестве cубпопуляций Т-хелперов и Т-цитотоксических лимфоцитов не выявлено; РНК ВИЧ-1 в крови на протяжении всего периода наблюдения не обнаруживалась. Со стороны сопутствующей аллергопатологии пациент отмечал уменьшение выраженности симптомов ринита и конъюнктивита в сезон палинации, снижение потребности в базисной терапии (Табл.1).

ОБСУЖДЕНИЕ

Случаи развития аллергических заболеваний, в том числе АтД, достаточно часто встречаются у пациентов с ВИЧ-инфекцией/СПИД как среди взрослых, так и детей [8]. В ряде исследований отмечались повышенные уровни общего IgE у пациентов с ВИЧ-инфекцией, включая специфические IgE к антигенам ВИЧ [10, 12, 13]. Повышение общего IgE, возможно, обусловлено нарушением баланса системы цитокинов Th1/Th2 в сторону Th2-профиля, в результате отмечаются повышенные уровни ИЛ-4 и ИЛ-13, по сравнению с интерфероном-γ, являющимся основным цитокином Th1-профиля. Одной из вероятных причин, приводящих к поляризации иммунного ответа в сторону Th2, является ингибирование Th1 лимфоцитов антигенами ВИЧ [12]. В другом исследовании, у пациентов с ВИЧ-инфекцией и атопией проводилась оценка В-лимфоцитов, где было выявлено увеличение экспрессии низкоафинных рецепторов к IgE (СD23 – FcεRII) на В-клетках, участвующих в регуляции синтеза IgE и презентации антигена Т-лимфоцитам [16]. Отмечается роль цитотоксических Т-лимфоцитов 2 типа (Tc2, CD8+) в развитии аллергических заболеваний у пациентов с ВИЧ-инфекцией, посредством секреции ИЛ-4 и стимулирования синтеза общего IgE [17]. Механизмы иммунной дисрегуляции отмечаются в основном на ранних стадиях ВИЧ-инфекции, так как по мере прогрессирования заболевания снижается уровень CD4+ клеток, участвующих в развитии аллергических заболеваний. В некоторых исследованиях прослеживается связь между уровнем CD4+ клеток и распространенностью аллергических заболеваний у пациентов с ВИЧ-инфекцией. Rancinan c соавт. показал, что у пациентов с ВИЧ-инфекцией и уровнем CD4+ менее 50 кл/мм3 отмечалась меньшая частота распространенности аллергических заболеваний по сравнению с более высокими уровнями CD4+ [10]. Сorominas с соавт. отметил более низкую частоту распространенности у пациентов со СПИД, чем у пациентов с ВИЧ-инфекцией/без СПИД [16]. Принимая во внимание патогенетические аспекты развития ВИЧ-инфекции, приводящей к прогрессирующему иммунодефициту, ограничивается спектр доступной терапии АтД, включая системные иммуносупрессоры, использование которых чревато ухудшением течения ВИЧ-инфекции. В подобных случаях возможно использование таргетного генно-инженерного биологического препарата дупилумаб, модулирующего развитие Т2-ассоциированного воспаления и обладающего высоким профилем безопасности.

Представленный клинический случай демонстрирует успешное применение препарата дупилумаб на протяжении двух лет у пациента с коморбидной патологией: тяжелая форма АтД и ВИЧ-инфекцией в субклинической стадии. За весь период наблюдения у пациента отмечалось значительное улучшение течения АтД, не зарегистрированы какие-либо нежелательные явления, связанные с применением препарата, а также не установлено прогрессирование ВИЧ-инфекции и каких-либо изменений в количестве субпопуляций Т-лимфоцитов и вирусной нагрузки.

 

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Опираясь на ранее описанные клинические случаи применения дупилумаба у пациентов с АтД и ВИЧ-инфекцией/СПИД [13-15], результаты нашего долгосрочного наблюдения за пациентом в течение двух лет, подтверждается, что проводимая терапия препаратом дупилумаб представляет собой один из вариантов эффективного и безопасного лечения пациентов с контролируемым течением ВИЧ-инфекции/СПИД. Однако для подтверждения полученных результатов необходимо проведение масштабных исследований.

×

About the authors

Evgeniy V. Smolnikov

National Research Center-Institute of Immunology Federal Medical-Biological Agency of Russia; Peoples' Friendship University of Russia; National Research Nuclear University MEPhI (Moscow Engineering Physics Institute)

Author for correspondence.
Email: qwertil2010@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-1302-4178
SPIN-code: 4874-8100

MD

Россия, Moscow; Moscow; Moscow

Alla O. Litovkina

National Research Center-Institute of Immunology Federal Medical-Biological Agency of Russia; Peoples' Friendship University of Russia

Email: dr.litovkina@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-5021-9276
SPIN-code: 2337-7930

MD

Россия, Moscow; Moscow

Olga G. Elisyutina

National Research Center-Institute of Immunology Federal Medical-Biological Agency of Russia; Peoples' Friendship University of Russia

Email: el-olga@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-4609-2591
SPIN-code: 9567-1894

MD, Dr. Sci. (Med.)

Россия, Moscow; Moscow

Elena S. Fedenko

National Research Center-Institute of Immunology Federal Medical-Biological Agency of Russia

Email: efedks@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-3358-5087
SPIN-code: 5012-7242

MD, Dr. Sci. (Med.), Professor

Россия, Moscow

References

  1. Kubanov A.A., Namazova-Baranova L.S., Khaitov R.M., et al. Atopic dermatitis // Russian Journal of Allergy. - 2021. - Vol. 18. - N. 3. - P. 44-92. doi: 10.36691/RJA1474
  2. Bylund S, Kobyletzki LB, Svalstedt M, Svensson Å. Prevalence and Incidence of Atopic Dermatitis: A Systematic Review. Acta Derm Venereol. 2020 Jun 9;100(12):adv00160. doi: 10.2340/00015555-3510
  3. Wollenberg A. et al. ETFAD/EADV Eczema task force 2020 position paper on diagnosis and treatment of atopic dermatitis in adults and children. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2020 Dec;34(12):2717-2744. doi: 10.1111/jdv.16892
  4. Werfel T, Allam JP, Biedermann T, et. al. Cellular and molecular immunologic mechanisms in patients with atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol. 2016 Aug;138(2):336-49. doi: 10.1016/j.jaci.2016.06.010
  5. Dupixent® (dupilumab). Highlights of prescribing information. [Электронный ресурс] // FDA. URL:
  6. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2022/761055s044lbl.pdf (дата обращения 22.11.2024)
  7. Blauvelt A. et al. Long-term management of moderate-to-severe atopic dermatitis with dupilumab and concomitant topical corticosteroids (LIBERTY AD CHRONOS): a 1-year, randomised, double-blinded, placebo-controlled, phase 3 trial Lancet. 2017 Jun 10;389(10086):2287-2303. doi: 10.1016/S0140-6736(17)31191-1
  8. Garg T, Sanke S. Inflammatory dermatoses in human immunodeficiency virus. Indian J Sex Transm Dis AIDS. 2017;38(2): 113-120.
  9. Linhar LS, Traebert J, Galato D., et al. The relationship between HIV infection and atopic dermatitis. Curr Allergy Asthma Rep. 2002;2(4):275-281
  10. Linhar LS, Amoah SKS, Da Silva J. Relationship between atopy, allergic diseases and total serum IgE levels among HIV-infected children. Eur Ann Allergy Clin Immunol 2013, 45(5):155–159.
  11. Rancinan C, Morlat P, Chêne G, et. al. Prévalence des manifestations cliniques évocatrices d'allergie au cours de l'infection par le VIH. Etude transversale de 115 sujets [Prevalence of clinical manifestations of allergic reactions in HIV infection. Cross sectional study of 115 subjects]. Rev Med Interne. 1997;18(9):691-4. French. doi: 10.1016/s0248-8663(97)83747-2.
  12. Linhar LS, Traebert J, Galato D, et al. Allergic diseases in subjects under 18 years living with HIV. All Asth Clin Immun 10, 35 (2014). https://doi.org/10.1186/1710-1492-10-35
  13. Becker Y: The changes in the T helper 1 (Th1) and T helper 2 (Th2) cytokine balance during HIV-1 infection are indicative of an allergic response to viral proteins that may be reversed by Th2 cytokine inhibitors and immune response modifiers - a review and hypothesis. Virus Genes 2004, 28:5–18. doi: 10.1023/B:VIRU.0000012260.32578.72
  14. Mollanazar N, Qiu C, Aldrich J, et al. Use of dupilumab in patients who are HIV-positive: report of four cases. Br J Dermatol. 2019;181(6):1311-1312. doi: 10.1111/bjd.18222.
  15. Brodska P, Panzner P, Sedlacek D, Terl M, Cetkovska P. Use of dupilumab in a patient with atopic dermatitis, severe asthma, and HIV infection. Dermatol Ther. 2020:e14159. https: //doi.org/10.1111/dth.14159.
  16. Alawadhi A, Karibayeva D, Gottlieb AB. Dupilumab in HIV-positive patients: A case series report of 4 patients. JAAD Case Rep. 2020 Oct 9;6(12):1356-1359. doi: 10.1016/j.jdcr.2020.09.023
  17. Corominas M, Garcia JF, Mestre M, Fernández-Viladrich P, Buendia E. Predictors of atopy in HIV-infected patients. Ann Allergy Asthma Immunol. 2000 Jun;84(6):607-11. doi: 10.1016/S1081-1206(10)62411-8
  18. Kemeny DM, NOble A, Holmes BJ, Diaz-Sanchez D, Lee TH. The role of CD8+ T cells in immunoglobulin E regulation. Allergy. 1995;50(25 Suppl):9-14. doi: 10.1111/j.1398-9995.1995.tb04268.x

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download

Copyright © Pharmarus Print Media,



This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies