Dupilumab in HIV-patient with atopic dermatitis: a case report

Full Text

АКТУАЛЬНОСТЬ

Атопический дерматит (АтД) – мультифакторное генетически детерминированное воспалительное заболевание кожи, клинически проявляющееся кожным зудом и характерными морфологическими воспалительными элементами [1]. АтД – одно из наиболее распространенных заболеваний, встречается у 20 % детей в европейских странах и США и у 7–14 % взрослых, по данным разных авторов [2]. В основе патогенеза АтД лежит преимущественно Т2-ассоциированный тип иммунного ответа, характеризующийся активацией и пролиферацией Т-хелперов (Th2), активацией врожденных лимфоидных клеток (ILCs), участием цитокинов 2-го типа – интерлейкинов 4, 5, 13 (ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-13) [3, 4]. При среднетяжелом и тяжелом течении АтД наряду с наружной терапией показано проведение системной таргетной терапии, что требует оценки возможных противопоказаний к ее назначению [3]. Современные методы контроля АтД направлены на снижение активности Т2-иммунного ответа. В 2017 г. биологический препарат дупилумаб был одобрен Управлением по контролю пищевых продуктов и лекарств в США (FDA) для лечения АтД [5], а в 2019 г. зарегистрирован в России по показаниям АтД среднетяжелого и тяжелого течения и бронхиальной астмы среднетяжелого и тяжелого течения, позднее – для лечения полипозного риносинусита, узловатой почесухи, эозинофильного эзофагита и хронической обструктивной болезни легких, связанной с воспалением 2-го типа. Дупилумаб представляет собой полностью гуманизированное моноклональное антитело, обладающее высокой аффинностью к альфа-субъединице рецепторов к ИЛ-4 и ИЛ-13, и приводит к модулированию Т2-воспаления. По результатам многоцентровых клинических исследований дупилумаб доказал высокую эффективность в лечении АтД и сравнительно низкий риск развития нежелательных явлений [6]. Среди пациентов c ВИЧ-инфекцией/СПИДом нередко встречаются аллергические заболевания, включая АтД. Несмотря на то что не проводились крупномасштабные эпидемиологические исследования распространенности аллергических заболеваний у ВИЧ-инфицированных, в нескольких наблюдательных исследованиях отмечалась более высокая частота случаев их развития у этой категории больных [7–11]. Предполагается, что на ранних стадиях ВИЧ-инфекции отмечаются поляризация иммунного ответа с Th1 в сторону Th2-ответа, повышенная пролиферация В-лимфоцитов, секреция цитокинов 2-го типа – ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-13 и общего иммуноглобулина (Ig)Е [11, 12]. Наружная терапия топическими глюкокортикоидами и топическими ингибиторами кальциневрина в комплексе с эмолентами не приводит к полному контролю над симптомами АтД у пациентов с ВИЧ-инфекцией/СПИДом, что обосновывает использование системной таргетной терапии современными препаратами, выбор которых должен основываться на учете возможного риска ухудшения течения ВИЧ-инфекции. В настоящее время препарат дупилумаб активно применяется в лечении АтД, в том числе имеются ограниченные данные эффективного применения дупилумаба у пациентов с ВИЧ-инфекцией/СПИДом [13–15].

ОПИСАНИЕ СЛУЧАЯ

О пациенте

Пациент А., 30 лет, более 2 лет наблюдается в ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» с диагнозом: АтД, распространенная форма, тяжелое течение; аллергический ринит, персистирующая форма, средняя степень тяжести; аллергический конъюнктивит, персистирующая форма, легкая степень тяжести; сенсибилизация к аллергенам клещей домашней пыли, эпидермальным аллергенам (кошка, собака), аллергенам пыльцы деревьев (береза, ольха, лещина), злаковых (тимофеевка) и сложноцветных трав (полынь, амброзия); пищевая аллергия на рыбу, орехи: ангиоотеки; ВИЧ-инфекция, стадия III (субклиническая).

С детского возраста – симптомы АтД, явления пищевой аллергии на рыбу, орехи (фундук, грецкий орех), проявляющейся в виде ангиоотеков ротоглотки. С 7-летнего возраста до 25 лет – неполная ремиссия АтД, периодические кратковременные обострения кожного процесса в зимний период; появились симптомы ринита и конъюнктивита в период с апреля по сентябрь при нахождении в запыленных помещениях, при контакте с домашними животными (кошка, собака). Лечение: антигистаминные препараты, интраназальные кортикостероиды ситуационно, регулярно в сезон палинации – с положительным эффектом. С 25 лет – постепенное ухудшение кожного процесса: появление зудящих высыпаний на коже туловища, верхних и нижних конечностей. Лечение: топические глюкокортикоиды высокой степени активности – без эффекта, в связи с чем неоднократно получал системные кортикостероиды пролонгированного действия с положительным эффектом до 2–3 мес. В 25 лет проведено аллергологическое обследование (специфические IgE к респираторным аллергенам), выявлена сенсибилизация к аллергенам клещей домашней пыли, кошек, собак, березы, ольхи, лещины, тимофеевки, полыни, амброзии. В 26 лет установлен диагноз: ВИЧ-инфекция, стадия III (субклиническая), назначено лечение антиретровирусными препаратами. На этом фоне отмечалось значительное ухудшение кожного процесса, в связи с этим курс антиретровирусной терапии временно прерывался. Возобновление курса и смена схемы лечения приводили к тяжелым обострениям АтД.

Пациент направлен врачом-инфекционистом в ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» для дообследования и подбора терапии АтД.

Результаты физикального, лабораторного и инструментального исследований при поступлении в стационар

Кожный патологический процесс носит распространенный характер, симметричный, представлен на коже головы и шеи, туловища, верхних и нижних конечностей в виде эритематозно-сквамозных очагов красного цвета, лихеноидных пятнисто-папулезных элементов, выраженных очагов лихенизации на локтевых и подколенных сгибах красного цвета с синюшным оттенком, прерывистых и линейных экскориаций, поверхностных трещин, покрытых серозно-геморрагическими корками, отмечается выраженный ксероз кожи. Проведена оценка тяжести АтД у пациента с использованием специальных инструментов, которая соответствовала тяжелой степени тяжести заболевания:

Оценка тяжести АтД пациентом. Дерматологический индекс качества жизни – 28 баллов (заболевание оказывает чрезвычайно сильное влияние на жизнь пациента); оценка тяжести АтД (РОЕМ) – 27 баллов – очень тяжелый АтД; оценка зуда по числовой рейтинговой шкале за последние 24 ч составляла 9 баллов – выраженный кожный зуд.

Клиническая оценка тяжести АтД врачом. Общая оценка заболевания исследователем (IGA) 4 балла – тяжелая степень дерматита; индекс оценки степени тяжести АтД (SCORAD) составлял 97,8 балла – тяжелая степень дерматита; индекс распространенности и тяжести экземы (EASI) – 44,3 балла – тяжелая степень дерматита, процент площади поражения тела (ППТ) 48 % – распространенная форма.

В отделении проведено общеклиническое, иммунологическое обследование. В клиническом анализе крови показатели в пределах референсных значений. При иммунологическом обследовании: общий IgE повышен до 3164 МЕ/мл (референсные значения – 15–130); Ig A, Ig M, Ig G – в пределах референсных; субпопуляции лимфоцитов – в пределах условных норм: субпопуляция Т-хелперов (CD45+, CD3+, СD4+, CD8–) 714 кл/мкл (референсные значения – 600–1900), субпопуляция Т-цитотоксических клеток (CD45+, CD3+, СD8+, CD4–) – 662 кл/мкл (референсные значения – 300–800). При исследовании полимеразной цепной реакцией РНК ВИЧ-1 (Abbot RealTime ВИЧ-1 (40–10 млн к/мл)) – 17 348 копий/мл.

Лечение

Учитывая длительное тяжелое течение АтД, неэффективность стандартной терапии, в том числе частую потребность в системных кортикостероидах, наличие коморбидной патологии (ВИЧ-инфицирование), начата генно-инженерная биологическая терапия препаратом дупилумаб с эффектом, что вскоре позволило возобновить антиретровирусную терапию препаратом Биктарви (биктегравир + тенофовира алафенамид + эмтрицитабин).

Исход и результаты последующего наблюдения

Пациент получал терапию дупилумабом начиная с инициирующей дозы 600 мг и затем 300 мг каждые 2 нед в течение 24 мес. За этот период наблюдения отмечалось значительное улучшение состояния кожных покровов в виде уменьшения площади поражения кожи, выраженности воспалительных элементов, субъективно пациент отмечал существенное уменьшение выраженности кожного зуда. При физикальном осмотре: IGA cоставила 1 балл – легкая степень; площадь поражения тела составила 13 %, показатель шкалы EASI 4,4 балла, что соответствует достижению ответа EASI-90 по сравнению с исходным уровнем (перед началом терапии дупилумабом). В течение периода наблюдения каждые 6 мес. пациенту проводилась оценка иммунного статуса и вирусной нагрузки: никаких отклонений в количестве cубпопуляций Т-хелперов и Т-цитотоксических лимфоцитов не выявлено; РНК ВИЧ-1 в крови не обнаруживалась. Со стороны сопутствующей аллергопатологии пациент отмечал уменьшение выраженности симптомов ринита и конъюнктивита в сезон палинации, снижение потребности в базисной терапии (табл. 1).

 

Таблица 1. Сравнительная клиническая характеристика пациента до и после начала лечения дупилумабом

Table 1. Comparative clinical characteristics of the patient before and after dupilumab treatment initiation

	До инициации	Через 6 мес	Через 12 мес	Через 18 мес	Через 24 мес
Оценка тяжести АтД пациентом
ЧРШ, баллы/макс. баллы	9/10	3/10	3/10	1/10	1/10
ДИКЖ, баллы/макс. баллы	28/30	10/30	10/30	6/30	5/30
РОЕМ, баллы/макс. баллы	27/28	16/28	6/28	3/28	3/28
Клиническая оценка тяжести АтД врачом
IGA, баллы/макс. баллы	4/4	2/4	1/4	1/4	1/4
Индекс SCORAD, баллы/макс. баллы	97,8/103	24,1/103	17,5/103	15,4/103	10,3/103
ППТ, %	48	21	14	13	9
EASI, баллы/макс. баллы	44,3/72	10,2/72	9,5/72	5,7/72	4,3/72
Субпопуляции Т-хелперов (CD4+) и Т-цитотоксических лимфоцитов (CD8+)
CD45+, CD3+, СD4+, CD8–, кл/мкл (референсные значения)	714 (600–1900)	760 (600–1900)	732 (600–1900)	678 (600–1900)	722 (600–1900)
CD45+, CD3+, СD8+, CD4–, кл/мкл (референсные значения)	662 (300–800)	610 (300–800)	678 (300–800)	701 (300–800)	653 (300–800)
Вирусная нагрузка
РНК ВИЧ-1, копии/мл (референсные значения)	17 348 (40–10 млн)	Не обнаружена	Не обнаружена	Не обнаружена	Не обнаружена

Примечание. АтД – атопический дерматит; ЧРШ – числовая рейтинговая шкала; ДИКЖ – дерматологический индекс качества жизни; РОЕМ – шкала оценки тяжести АтД; IGA – общая оценка заболевания исследователем; SCORAD – индекс оценки степени тяжести АтД; ППТ – площадь поражения тела; EASI – индекс распространенности и тяжести экземы.

Note. АтД – Atopic Dermatitis; ЧРШ – Numeric Rating Scale; ДИКЖ – Dermatology Life Quality Index; POEM – Patient Oriented Eczema Measure; IGA – Investigator Global Assessment; SCORAD – Scoring Atopic Dermatitis; ППТ – Body Surface Area; EASI – Eczema Area and Severity Index.

 

ОБСУЖДЕНИЕ

Случаи развития аллергических заболеваний, в том числе АтД, достаточно часто встречаются у пациентов с ВИЧ-инфекцией/СПИДом как среди взрослых, так и у детей [8]. В ряде исследований отмечались повышенные уровни общего IgE у пациентов с ВИЧ-инфекцией, включая специфические IgE к антигенам ВИЧ [10, 12, 13]. Повышение общего IgE, возможно, обусловлено нарушением баланса системы цитокинов Th1/Th2 в сторону Th2-профиля, в результате отмечаются повышенные уровни ИЛ-4 и ИЛ-13 по сравнению с интерфероном-γ, являющимся основным цитокином Th1-профиля. Одной из вероятных причин, приводящих к поляризации иммунного ответа в сторону Th2, является ингибирование Th1-лимфоцитов антигенами ВИЧ [12]. В другом исследовании у пациентов с ВИЧ-инфекцией и атопией проводилась оценка В-лимфоцитов, где было выявлено увеличение экспрессии низкоаффинных рецепторов к IgE (СD23 – FcεRII) на В-клетках, участвующих в регуляции синтеза IgE и презентации антигена Т-лимфоцитам [16]. Описана роль цитотоксических Т-лимфоцитов 2-го типа (Tc2, CD8+) в развитии аллергических заболеваний у пациентов с ВИЧ-инфекцией [9]. Эти заболевания вызваны секрецией ИЛ-4 и стимулированием синтеза общего IgE [17] Механизмы иммунной дисрегуляции отмечаются в основном на ранних стадиях ВИЧ-инфекции, так как по мере прогрессирования заболевания снижается уровень CD4+-клеток, участвующих в развитии аллергических заболеваний. В некоторых исследованиях прослеживается связь между уровнем CD4+-клеток и распространенностью аллергических заболеваний у пациентов с ВИЧ-инфекцией. C. Rancinan и соавт. показали, что у пациентов с ВИЧ-инфекцией и уровнем CD4+ менее 50 кл/мм³ отмечалась меньшая частота распространенности аллергических заболеваний по сравнению с пациентами с более высокими уровнями CD4+ [10]. M. Сorominas с соавт. отметили более низкую частоту распространенности аллергических заболеваний у пациентов со СПИДом, чем у пациентов с ВИЧ-инфекцией/без СПИДа [16]. Принимая во внимание патогенетические аспекты развития ВИЧ-инфекции, приводящей к прогрессирующему иммунодефициту, ограничивается спектр доступной терапии АтД, включая системные иммуносупрессоры, использование которых чревато ухудшением течения ВИЧ-инфекции. В подобных случаях возможно использование таргетного генно-инженерного биологического препарата дупилумаб, модулирующего развитие Т2-ассоциированного воспаления и обладающего высоким профилем безопасности.

Представленный клинический случай демонстрирует успешное применение препарата дупилумаб на протяжении 2 лет у пациента с коморбидной патологией: тяжелая форма АтД и ВИЧ-инфекция в субклинической стадии. За весь период наблюдения у пациента отмечалось значительное улучшение течения АтД, не зарегистрированы какие-либо нежелательные явления, связанные с применением препарата, а также не установлены прогрессирование ВИЧ-инфекции и какие-либо изменения в количестве субпопуляций Т-лимфоцитов и вирусной нагрузке.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Ранее описанные клинические случаи применения дупилумаба у пациентов с АтД и ВИЧ-инфекцией/СПИДом [13–15], результаты нашего долгосрочного (в течение 2 лет) наблюдения за пациентом подтверждают, что проводимая терапия препаратом дупилумаб представляет собой один из вариантов эффективного и безопасного лечения пациентов с АтД с контролируемым течением ВИЧ-инфекции/СПИДа. Однако для подтверждения полученных результатов необходимо проведение масштабных исследований.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источник финансирования. Данная работа и публикация осуществлены при поддержке гранта Российского научного фонда № 23-15-00432, https://rscf.ru/project/23-15-00432.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Вклад авторов. Все авторы подтверждают соответствие своего авторства международным критериям ICMJE (все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение работы и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией). Наибольший вклад распределен следующим образом: Е.В. Смольников – анализ клинических данных пациента, сбор и анализ данных литературы, написание текста статьи; А.О. Литовкина – анализ клинических данных пациента; О.Г. Елисютина – редактирование текста статьи; Е.С. Феденко – анализ данных литературы, редактирование текста статьи.

Информированное согласие на публикацию. Пациент добровольно подписал форму информированного согласия на публикацию персональной медицинской информации в обезличенной форме в «Российском аллергологическом журнале».

ADDITIONAL INFORMATION

Funding source. The work and publication of this article were supported by the Russian Science Foundation grant No. 23-15-00432, https://rscf.ru/project/23-15-00432.

Competing interests. The authors declare that they have no competing interests.

Authors’ contribution. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work. E.V. Smolnikov – analysis of the patient’s clinical data, collection and analysis of literary data, writing the article; A.O. Litovkina – analysis of the patient’s clinical data; O.G. Elisyutina – editing the article; E.S. Fedenko – analysis of literary sources, editing the article.

Consent for publication. Written consent was obtained from the patient for publication of relevant medical information within the manuscript in Russian Journal of Allergy.

About the authors

Evgeniy V. Smolnikov

Peoples’ Friendship University of Russia; National Research Center – Institute of Immunology Federal Medical-Biological Agency of Russia

Author for correspondence.
Email: qweril2010@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-1302-4178
SPIN-code: 4874-8100

MD

Россия, Moscow; Moscow

Alla O. Litovkina

Peoples’ Friendship University of Russia; National Research Center – Institute of Immunology Federal Medical-Biological Agency of Russia

Email: dr.litovkina@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-5021-9276
SPIN-code: 2337-7930

MD

Россия, Moscow; Moscow

Olga G. Elisyutina

Peoples’ Friendship University of Russia; National Research Center – Institute of Immunology Federal Medical-Biological Agency of Russia

Email: el-olga@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-4609-2591
SPIN-code: 9567-1894

MD, Dr. Sci. (Medicine)

Россия, Moscow; Moscow

Elena S. Fedenko

National Research Center – Institute of Immunology Federal Medical-Biological Agency of Russia

Email: efedks@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-3358-5087
SPIN-code: 5012-7242

MD, Dr. Sci. (Medicine), Professor

Россия, Moscow

References

Supplementary files