Роль глюкокортикоидного рецептора бета в развитии резистентности к глюкокортикоидам
- Авторы: Паршина В.А.1, Кадушкин А.Г.2, Таганович А.Д.2, Шиловский И.П.1, Шершакова Н.Н.1, Хаитов М.Р.1,3
-
Учреждения:
- Государственный научный центр «Институт иммунологии»
- Белорусский государственный медицинский университет
- Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова
- Выпуск: Том 21, № 3 (2024)
- Страницы: 382-394
- Раздел: Научные обзоры
- Дата подачи: 25.07.2024
- Дата принятия к публикации: 23.08.2024
- Дата публикации: 24.10.2024
- URL: https://rusalljournal.ru/raj/article/view/16959
- DOI: https://doi.org/10.36691/RJA16959
- ID: 16959
Цитировать
Полный текст



Аннотация
Глюкокортикоиды являются наиболее используемыми противовоспалительными препаратами для лечения различных заболеваний, несмотря на то что резистентность к ним растёт ввиду различных обстоятельств. Нечувствительность к глюкокортикоидам является сложной клинической проблемой, которая связана с опасным для жизни прогрессированием заболевания. В настоящее время не существует биомаркера, который можно было бы использовать для определения резистентности к этим препаратам. Согласно ряду исследований, резистентность к глюкокортикоидам опосредована повышенной экспрессией изоформы глюкокортикоидного рецептора бета (GR-β).
В обзоре проведён анализ данных литературы о корреляции между экспрессией глюкокортикоидного рецептора бета (GR-β) и развитием заболеваний, резистентных к терапии глюкокортикоидами, а также определение его потенциала в качестве биомаркера. В обзор включены исследования, в которых выявлена повышенная экспрессия глюкокортикоидного рецептора бета (GR-β) у пациентов, резистентных к терапии глюкокортикоидами, в сравнении с чувствительными к ним пациентами. Статьи, включённые в обзор, посвящены бронхиальной астме, полипозному риносинуситу, язвенному колиту и другим хроническим воспалительным заболеваниям, при которых отмечалась резистентность к терапии глюкокортикоидами. При анализе данных установлено, что уровень глюкокортикоидного рецептора бета (GR-β) повышен у пациентов с аллергическим ринитом, болезнью Крона и ревматоидным артритом. В большинстве исследований более высокие уровни глюкокортикоидного рецептора бета (GR-β) выявлены в мононуклеарных клетках периферической крови методом полимеразной цепной реакции с обратной транскрипцией. Повышенная экспрессия глюкокортикоидного рецептора бета (GR-β) в большинстве случаев связана с развитием у пациентов резистентности к терапии глюкокортикоидами.
Таким образом, глюкокортикоидный рецептор бета (GR-β) потенциально может быть использован в качестве биомаркера нарушений, связанных с развитием стероидной резистентности.
Полный текст

Об авторах
Вероника Анатольевна Паршина
Государственный научный центр «Институт иммунологии»
Автор, ответственный за переписку.
Email: parshina.nicka@yandex.ru
ORCID iD: 0009-0001-7678-2489
Россия, 115522, Москва, Каширское шоссе, д. 24
Алексей Геннадьевич Кадушкин
Белорусский государственный медицинский университет
Email: kadushkyn@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-1620-8477
SPIN-код: 7849-7475
доктор медицинских наук, доцент
Белоруссия, МинскАнатолий Дмитриевич Таганович
Белорусский государственный медицинский университет
Email: taganovich@bsmu.by
ORCID iD: 0000-0002-0668-2888
SPIN-код: 2449-5730
доктор медицинских наук, профессор
Белоруссия, МинскИгорь Петрович Шиловский
Государственный научный центр «Институт иммунологии»
Email: ip.shilovsky@nrcii.ru
ORCID iD: 0000-0001-5343-4230
SPIN-код: 6008-7323
доктор биологических наук
Россия, 115522, Москва, Каширское шоссе, д. 24Надежда Николаевна Шершакова
Государственный научный центр «Институт иммунологии»
Email: nn.shershakova@nrcii.ru
ORCID iD: 0000-0001-6444-6499
SPIN-код: 7555-5925
доктор биологических наук
Россия, 115522, Москва, Каширское шоссе, д. 24Муса Рахимович Хаитов
Государственный научный центр «Институт иммунологии»; Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова
Email: mr.khaitov@nrcii.ru
ORCID iD: 0000-0003-4961-9640
SPIN-код: 3199-9803
доктор медицинских наук, профессор, чл.-корр. РАН
Россия, 115522, Москва, Каширское шоссе, д. 24; МоскваСписок литературы
- Barnes P.J., Adcock I.M. Glucocorticoid resistance in inflammatory diseases // Lancet. 2009. Vol. 373, N 9678. P. 1905–1917. doi: 10.1016/S0140-6736(09)60326-3
- Yang N., Ray D.W., Matthews L.C. Current concepts in glucocorticoid resistance // Steroids. 2012. Vol. 77, N 11. P. 1041–1049. doi: 10.1016/j.steroids.2012.05.007
- Wilkinson L., Verhoog N.J., Louw A. Disease- and treatment-associated acquired glucocorticoid resistance // Endocr Connect. 2018. Vol. 7, N 12. P. R328–R349. doi: 10.1530/EC-18-0421
- Chikanza I.C., Kozaci D.L. Corticosteroid resistance in rheumatoid arthritis: Molecular and cellular perspectives // Rheumatology (Oxford). 2004. Vol. 43, N 11. P.1337–1345. doi: 10.1093/rheumatology/keh333
- Rodriguez J.M., Monsalves-Alvarez M., Henriquez S., et al. Glucocorticoid resistance in chronic diseases // Steroids. 2016. Vol. 115. P. 182–192. doi: 10.1016/j.steroids.2016.09.010
- Barnes P.J. Mechanisms and resistance in glucocorticoid control of inflammation // J Steroid Biochem Mol Biol. 2010. Vol. 120, N 2-3. P. 76–85. doi: 10.1016/j.jsbmb.2010.02.018
- Schäcke H., Döcke W.D., Asadullah K. Mechanisms involved in the side effects of glucocorticoids // Pharmacol Ther. 2002. Vol. 96, N 1. P. 23–43. doi: 10.1016/s0163-7258(02)00297-8
- Reichardt H.M., Schütz G. Glucocorticoid signalling--multiple variations of a common theme // Mol Cell Endocrinol. 1998. Vol. 146, N 1-2. P. 1–6. doi: 10.1016/s0303-7207(98)00208-1
- Frank F., Ortlund E.A., Liu X. Structural insights into glucocorticoid receptor function // Biochem Soc Trans. 2021. Vol. 49, N 5. P. 2333–2343. doi: 10.1042/BST20210419
- Pujols L., Mullol J., Torrego A., Picado C. Glucocorticoid receptors in human airways // Allergy. 2004. Vol. 59, N 10. P. 1042–1052. doi: 10.1111/j.1398-9995.2004.00635.x
- Oakley R.H., Webster J.C., Sar M., et al. Expression and subcellular distribution of the beta-isoform of the human glucocorticoid receptor // Endocrinology. 1997. Vol. 138, N 11. P. 5028–5038. doi: 10.1210/endo.138.11.5501
- Lewis-Tuffin L.J., Cidlowski J.A. The physiology of human glucocorticoid receptor beta (hGRbeta) and glucocorticoid resistance // Ann NY Acad Sci. 2006. Vol. 1069. P. 1–9. doi: 10.1196/annals.1351.001
- Kubin M.E., Hägg P.M., Kokkonen N., et al. Glucocorticoid receptors GRα and GRβ are expressed in inflammatory dermatoses // Eur J Dermatol. 2016. Vol. 26, N 1. P. 21–27. doi: 10.1684/ejd.2015.2691
- Чучалин А.Г., Авдеев С.Н., Айсанов З.Р., и др. Бронхиальная астма // Российский аллергологический журнал. 2021. Т. 18, № 4. С. 40–106. EDN: PQIFPT doi: 10.36691/RJA1500
- Goleva E., Hauk P.J., Boguniewicz J., et al. Airway remodeling and lack of bronchodilator response in steroid-resistant asthma // J Allergy Clin Immunol. 2007. Vol. 120, N 5. P. 1065–1072. doi: 10.1016/j.jaci.2007.07.042
- Порошина А.С., Шершакова Н.Н., Шиловский И.П., и др. Роль ИЛ-25, ИЛ-33 и TSLP в развитии кортикостероидной резистентности // Иммунология. 2023. Т. 44, № 4. С. 500–510. EDN: CJBRCC doi: 10.33029/0206-4952-2023-44-4-500-510
- Sousa A.R., Lane S.J., Cidlowski J.A., et al. Glucocorticoid resistance in asthma is associated with elevated in vivo expression of the glucocorticoid receptor beta-isoform // J Allergy Clin Immunol. 2000. Vol. 105, N 5. P. 943–950. doi: 10.1067/mai.2000.106486
- Hamid Q.A., Wenzel S.E., Hauk P.J., et al. Increased glucocorticoid receptor β in airway cells of glucocorticoid--insensitive asthma // Am J Respir Crit Care Med. 1999. Vol. 159, N 5, Pt. 1. P. 1600–1604. doi: 10.1164/ajrccm.159.5.9804131
- Leung D.Y., Hamid Q., Vottero A., et al. Association of glucocorticoid insensitivity with increased expression of glucocorticoid receptor β // J Exp Med. 1997. Vol. 186, N 9. P. 1567–1574. doi: 10.1084/jem.186.9.1567
- Goleva E., Jackson L.P., Gleason M., Leung D.Y. Usefulness of PBMCs to predict clinical response to corticosteroids in asthmatic patients // J Allergy Clin Immunol. 2012. Vol. 129, N 3. P. 687–693. doi: 10.1016/j.jaci.2011.12.001
- Goleva E., Li L., Eves P.T., et al. Increased glucocorticoid receptor β alters steroid response in glucocorticoid-insensitive asthma // Am J Respir Crit Care Med. 2006. Vol. 173, N 6. P. 607–616. doi: 10.1164/rccm.200507-1046oc
- Li L.B., Leung D.Y., Martin R.J., Goleva E. Inhibition of histone deacetylase 2 expression by elevated glucocorticoid receptor beta in steroid-resistant asthma // Am J Respir Crit Care Med. 2010. Vol. 182, N 7. P. 877–883. doi: 10.1164/rccm.201001-0015OC
- Савлевич Е.Л., Зурочка А.В., Курбачева О.М., и др. Плейоморфизм цитокинового профиля в ткани полипов в зависимости от фенотипа полипозного риносинусита // Вестник оториноларингологии. 2022. Т. 88, № 1. С. 50–56. EDN: YRQNQC doi: 10.17116/otorino20228801150
- Hamilos D.L., Leung D.Y., Muro S., et al. GRbeta expression in nasal polyp inflammatory cells and its relationship to the anti-inflammatory effects of intranasal fluticasone // J Allergy Clin Immuno. 2001. Vol. 108, N 1. P. 59–68. doi: 10.1067/mai.2001.116428
- Xue J.M., An Y.F., Suo L.M., et al. Livin in synergy with Ras induces and sustains corticosteroid resistance in the airway mucosa // Int J Biol Sci. 2021. Vol. 17, N 8. P. 2089–2098. doi: 10.7150/ijbs.58427
- Li P., Li Y., Li Y.Q., et al. Glucocorticoid receptor expression and glucocorticoid therapeutic effect in nasal polyps // Clin Invest Med. 2010. Vol. 33, N 3. P. 181–188. doi: 10.25011/cim.v33i3.13724
- Choi B.R., Kwon J.H., Gong S.J., et al. Expression of glucocorticoid receptor mRNAs in glucocorticoid-resistant nasal polyps // Exp Mol Med. 2006. Vol. 38, N 5. P. 466–473. doi: 10.1038/emm.2006.55
- Ungaro R., Mehandru S., Allen P.B., et al. Ulcerative colitis // Lancet. 2017. Vol. 389, N 10080. P. 1756–1770. doi: 10.1016/S0140-6736(16)32126-2
- Dubois-Camacho K., Ottum P.A., Franco-Muñoz D., et al. Glucocorticosteroid therapy in inflammatory bowel diseases: From clinical practice to molecular biology // World J Gastroenterol. 2017. Vol. 23, N 36. P. 6628–6638. doi: 10.3748/wjg.v23.i36.6628
- Liu C., Mo L.H., Feng B.S., et al. Twist1 contributes to developing and sustaining corticosteroid resistance in ulcerative colitis // Theranostics. 2021. Vol. 11, N 16. P. 7797–7812. doi: 10.7150/thno.62256
- Fujishima S., Takeda H., Kawata S., Yamakawa M. The relationship between the expression of the glucocorticoid receptor in biopsied colonic mucosa and the glucocorticoid responsiveness of ulcerative colitis patients // Clin Immunol. 2009. Vol. 133, N 2. P. 208–217. doi: 10.1016/j.clim.2009.07.006
- Orii F., Ashida T., Nomura M., et al. Quantitative analysis for human glucocorticoid receptor α/β mRNA in IBD // Biochem Biophys Res Commun. 2002. Vol. 296, N 5. P. 1286–1294. doi: 10.1016/S0006-291X(02)02030-2
- Semple J.W., Rebetz J., Maouia A., Kapur R. An update on the pathophysiology of immune thrombocytopenia // Curr Opin Hematol. 2020. Vol. 27, N 6. P. 423–429. doi: 10.1097/MOH.0000000000000612
- Liang Y., Song M.M., Liu S.Y., Ma L.L. Relationship between expression of glucocorticoid receptor isoforms and glucocorticoid resistance in immune thrombocytopenia // Hematology. 2016. Vol. 21, N 7. P. 440–446. doi: 10.1080/10245332.2015.1102371
- Ma L., Fang M., Liang Y., et al. Low expression of glucocorticoid receptor alpha isoform in adult immune thrombocytopenia correlates with glucocorticoid resistance // Ann Hematol. 2013. Vol. 92, N 7. P. 953–960. doi: 10.1007/s00277-013-1705-5
- Petagna L., Antonelli A., Ganini C., et al. Pathophysiology of Crohn’s disease inflammation and recurrence // Biology direct. 2020. Vol. 15, N 1. P. 23. doi: 10.1186/s13062-020-00280-5
- Towers R., Naftali T., Gabay G., et al. High levels of glucocorticoid receptors in patients with active Crohn’s disease may predict steroid resistance // Clin Exp Immunol. 2005. Vol. 141, N 2. P. 357–362. doi: 10.1111/j.1365-2249.2005.02846.x
- Smolen J.S., Aletaha D., Barton A., et al. Rheumatoid arthritis // Nat Rev Dis Primers. 2018. Vol. 4. P. 18001. doi: 10.1038/nrdp.2018.1
- Kozaci D.L., Chernajovsky Y., Chikanza I.C. The differential expression of corticosteroid receptor isoforms in corticosteroid-resistant and -sensitive patients with rheumatoid arthritis // Rheumatology. 2007. Vol. 46, N 4. P. 579–585. doi: 10.1093/rheumatology/kel276
- Matysiak M., Makosa B., Walczak A., Selmaj K. Patients with multiple sclerosis resisted to glucocorticoid therapy: Abnormal expression of heat-shock protein 90 in glucocorticoid receptor complex // Mult Scler J. 2008. Vol. 14, N 7. P. 919–926. doi: 10.1177/1352458508090666
- Guan Y.C., Jiang L., Ma L.L., et al. Expression of glucocorticoid receptor isoforms and associations with serine/arginine-rich protein 30c and 40 in patients with systemic lupus erythematosus // Clin Exp Rheumatol. 2015. Vol. 33, N 2. P. 225–233.
- Stokes K., Yoon P., Makiya M., et al. Mechanisms of glucocorticoid resistance in hypereosinophilic syndromes // Clin Exp Allergy. 2019. Vol. 49, N 12. P. 1598–1604. doi: 10.1111/cea.13509
- Urzua C.A., Guerrero J., Gatica H., et al. Evaluation of the glucocorticoid receptor as a biomarker of treatment response in Vogt-Koyanagi-Harada disease // Invest Ophthalmol Visual Sci. 2017. Vol. 58, N 2. P. 974–980. doi: 10.1167/iovs.16-20783
- Shahidi H., Vottero A., Stratakis C.A., et al. Imbalanced expression of the glucocorticoid receptor isoforms in cultured lymphocytes from a patient with systemic glucocorticoid resistance and chronic lymphocytic leukemia // Biochem Biophys Res Commun. 1999. Vol. 254, N 3. P. 559–565. doi: 10.1006/bbrc.1998.9980
- Zhang X., Chen J., Gao Z., et al. Response of glucocorticoid receptor alpha and histone deacetylase 2 to glucocorticoid treatment predicts the prognosis of sudden sensorineural hearing loss // Clin Exp Otorhinolaryngol. 2019. Vol. 12, N 4. P. 367–375. doi: 10.21053/ceo.2018.01298
- Шиловский И.П., Тимотиевич Е.Д., Каганова М.М., и др. Роль триады цитокинов, продуцируемых респираторным эпителием, в патогенезе аллергического ринита // Иммунология. 2024. Т. 45, № 2. С. 245–255. EDN: VOHQMG doi: 10.33029/1816-2134-2024-45-2-245-255
- Ishida A., Ohta N., Koike S., et al. Overexpression of glucocorticoid receptor-β in severe allergic rhinitis // Auris Nasus Larynx. 2010. Vol. 37, N 5. P. 584–588. doi: 10.1016/j.anl.2009.12.002
- Kino T., Manoli I., Kelkar S., et al. Glucocorticoid receptor (GR) beta has intrinsic, GRalpha-independent transcriptional activity // Biochem Biophys Res Commun. 2009. Vol. 381, N 4. P. 671–675. doi: 10.1016/j.bbrc.2009.02.110
- Yudt M.R., Jewell C.M., Bienstock R.J., Cidlowski J.A. Molecular origins for the dominant negative function of human glucocorticoid receptor beta // Mol Cell Biol. 2003. Vol. 23, N 12. P. 4319–4330. doi: 10.1128/MCB.23.12.4319-4330.2003
- Wadhwa R., Dua K., Adcock I.M., et al. Cellular mechanisms underlying steroid-resistant asthma // Eur Respir Rev. 2019. Vol. 28, N 153. P. 190096. doi: 10.1183/16000617.0096-2019
- Hearing S.D., Norman M., Probert C.S., et al. Predicting therapeutic outcome in severe ulcerative colitis by measuring in vitro steroid sensitivity of proliferating peripheral blood lymphocytes // Gut. 1999. Vol. 45, N 3. P. 382–388. doi: 10.1136/gut.45.3.382
- Munkholm P., Langholz E., Davidsen M., Binder V. Frequency of glucocorticoid resistance and dependency in Crohn’s disease // Gut. 1994. Vol. 35, N 3. P. 360–362. doi: 10.1136/gut.35.3.360
- Yudt M.R., Cidlowski J.A. The glucocorticoid receptor: Coding a diversity of proteins and responses through a single gene // Mol Endocrinol. 2002. Vol. 16, N 8. P. 1719–1726. doi: 10.1210/me.2002-0106
- Oakley R.H., Jewell C.M., Yudt M.R., et al. The dominant negative activity of the human glucocorticoid receptor β isoform // J Biol Chem. 1999. Vol. 274, N 39. P. 27857–27866. doi: 10.1074/jbc.274.39.27857
- Oakley R.H., Sar M., Cidlowski J.A. The human glucocorticoid receptor β isoform // J Biol Chem. 1996. Vol. 271, N 16. P. 9550–9559. doi: 10.1074/jbc.271.16.9550
- Hauk P.J., Goleva E., Strickland I., et al. Increased glucocorticoid receptor β expression converts mouse hybridoma cells to a corticosteroid-insensitive phenotype // Am J Respir Cell Mol Biol. 2002. Vol. 27, N 3. P. 361–367. doi: 10.1165/rcmb.4861
- Webster J.C., Oakley R.H., Jewell C.M., Cidlowski J.A. Proinflammatory cytokines regulate human glucocorticoid receptor gene expression and lead to the accumulation of the dominant negative β-isoform: A mechanism for the generation of glucocorticoid resistance // Proc Nat Acad Sci. 2001. Vol. 98, N 12. P. 6865–6870. doi: 10.1073/pnas.121455098
Дополнительные файлы
