Role of glucocorticoid receptor beta in the development of steroid resistance



Cite item

Full Text

Open Access Open Access
Restricted Access Access granted
Restricted Access Subscription or Fee Access

Abstract

Glucocorticoids (GCs) are the most commonly used anti-inflammatory drugs for the treatment of inflammatory diseases, despite the fact that the resistance to them is increasing due to various circumstances. GC insensitivity is an important clinical issue that is associated with life-threatening disease progression. Currently, there is no reliable biomarker that can be used to define steroid resistance. According to several studies, increased expression of the glucocorticoid receptor beta (GR-β) isoform is associated with steroid resistance. The purpose of this review is to analyse the correlation between GR-β expression and the occurrence of steroid therapy-resistant diseases and to determine its potential as a biomarker. This review summarizes studies that point out increased GR-β expression in steroid-resistant groups of patients compared to steroid-sensitive groups. Articles included in the review focus on asthma, nasal polyposis, ulcerative colitis, and other chronic inflammatory diseases in which resistance to steroid therapy is observed. GR-β levels have also been shown to be elevated in patients with allergic rhinitis, Crohn's disease and rheumatoid arthritis. In most studies, higher levels of GR-β were detected in peripheral blood mononuclear cells (PBMC) by reverse transcription polymerase chain reaction (RT-PCR). Increased expression of GR-β is mostly associated with steroid resistance. Thus, it can potentially be used as a biomarker of steroid resistance-related disorders.

Full Text

ВВедение

Глюкокортикостероиды (ГКС) являются наиболее эффективными противовоспалительными препаратами для лечения широкого спектра хронических воспалительных и иммунологических заболеваний [1]. За последние годы был разработан ряд новых препаратов – производных глюкокортикостероидов с улучшенными фармакологическими свойствами [2]. Несмотря на выраженное противовоспалительное действие, более 30% пациентов демонстрируют устойчивость к терапии ГКС. Резистентность к глюкокортикостероидам наблюдается примерно у 4%-10% пациентов с астмой, 30% с ревматоидным артритом, почти у всех пациентов с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ), сепсисом и у 10%-30% с острым лимфобластным лейкозом [3]. Молекулярная основа резистентности к глюкокортикостероидам остается неизученной, но может быть отчасти связана с нарушениями регуляции некоторых известных клеточных и молекулярных механизмов действия этих препаратов. Согласно современным представлениям, механизмы устойчивости к терапии ГКС могут быть обусловлены нарушениями баланса цитокинов, гормонов, внутриклеточных сигнальных путей, нарушениями функционирования глюкокортикоидных рецепторов (GR) и их изоформ (GR-α и GR-β) [4].

Устойчивость к ГКС активирует гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую ось (HPA), повышая уровень кортизола и адренокортикотропного гормона (АКТГ). Повышенный уровень гормонов вызывает длительную стрессовую реакцию. Хронический выброс АКТГ индуцирует гиперплазию надпочечников, приводит к избыточной продукции глюкокортикостероидов, минералокортикоидов и андрогенов. Данные химические соединения могут приводить к гипертонии, гипокалиемии и нарушениям менструального цикла [5]. Показано, что пациенты, получающие терапию глюкокортикостероидами в течение длительного времени, с большей вероятностью приобретают тканеспецифическую резистентность к ним [6]. Было продемонстрировано, что ГКС, даже при назначении в крайне высоких дозах, не оказывают существенного влияния на хронические воспалительные заболевания. К ним относятся астма, ревматоидный артрит, воспалительные заболевания кишечника и аутоиммунные заболевания. Однако, побочные эффекты, связанные с высокими дозами и длительным применением ГКС значительно снижают терапевтические возможности их применения [7]. Таким образом, понимание молекулярных механизмов, лежащих в основе резистентности к ГКС, становится ключом к эффективному ведению пациентов.

Биологические эффекты ГКС в основном опосредуются активацией глюкокортикоидных рецепторов, образующих комплекс ГКС-GR, который связывает ДНК и регулирует транскрипцию генов. Это приводит к уменьшению клеточного пула факторов транскрипции, таких как ядерный фактор NF-kB и белкок AP-1, а также к снижению экспрессии генов, способствующих аутореактивности Т- и В-клеток [8].

Глюкокортикоидный рецептор — это активируемый стероидными гормонами транскрипционный фактор, который связывается с различными элементами глюкокортикоидного ответа и регулирует транскрипцию множества генов, участвующих в процессах метаболизма, стресса и воспалительных реакциях. GR представляет собой белок из 777 аминокислот, содержащий в своей структуре N-концевой домен (NTD), ДНК-связывающий домен (DBD) и С-концевой лиганд-связывающий домен (LBD), которые соединены между собой шарнирным участком. В отсутствие лиганда GR связывается с белками теплового шока и располагается в цитоплазме [9]. Глюкокортикостероиды связываются с цитозольным глюкокортикоидным рецептором образуя димер, который затем перемещается в ядро, где функционирует как фактор транскрипции.

Путем альтернативного сплайсинга, первичный транскрипт GR человека может образовывать GR-α и GR-β изоформы. GR-β действует как доминантно-отрицательный ингибитор GR-α, образуя гетеродимеры GR-α/GR-β, которые затем ограничивают способность GR-α индуцировать активацию транскрипции. Поскольку GR-β способен подавлять функцию GR-α, можно предположить, что повышенная экспрессия GR-β может регулировать чувствительность клеток к глюкокортикостероидам в широком спектре воспалительных заболеваний [10].

По данным исследований GR-β обнаруживается в ядре. Чаще всего белок GR-β встречается в нормальных Т-лимфоцитах, макрофагах, нейтрофилах, эозинофилах и мононуклеаных клетках периферической крови (PBMC). Кроме того, белок GR-β с повышенной активностью экспрессируется в эпителиальных клетках, выстилающих терминальные бронхиолы легких, желчный проток в печени и формирующих наружный слой тельца Гассаля в тимусе, а также в тканях мозга и сердца [11, 12]. Было показано, что повышенная экспрессия GR-β связана с резистентностью к ГКС при ряде воспалительных заболеваний, таких как астма, язвенный колит, ревматоидный артрит и системная красная волчанка [13].

Целью данного обзора является анализ предполагаемой взаимосвязи между экспрессией GR-β и развитием резистентности к терапии глюкокортикостероидами при различных заболеваниях, а также определение возможности использования GR-β в качестве биомаркера для выявления резистентности к ГКС.

Поиск литературы был проведен в базах данных Web of Science и PubMed по следующим ключевым словам: (GR-β) или (Glucocorticoid receptor beta) и (steroid resistant) или (steroid insensitive) или (steroid refractory) или (steroid unresponsive) или (corticosteroid resistant) или (corticosteroid insensitive) или (corticosteroid refractory) или (corticosteroid unresponsive).

БРОНХИАЛЬНАЯ АСТМА

Бронхиальная астма представляет собой гетерогенное хроническое заболевание дыхательных путей, которое состоит из множества фенотипов с различными клиническими проявлениями. Несмотря на то что большинство пациентов, страдающих бронхиальной астмой, хорошо отвечают на традиционную терапию, достигая контроля заболевания, существенная часть (20–30%) больных имеет трудные для терапии фенотипы, которые связаны с высокой частотой госпитализаций (до 30%) и потребностью в интенсивной терапии (4–7%). [14]. Многие исследования показывают, что существует необходимость в дальнейшем совершенствовании терапии астмы, поскольку большая группа пациентов не отвечает на лечение глюкокортикостероидами. Резистентность к ГКС осложняет терапию астмы, поскольку у данных пациентов сохраняется воспаление дыхательных путей, и имеется множество побочных эффектов при длительной терапии высокими дозами ГКС. Учитывая увеличение распространенности и тяжести астмы во всем мире, резистентность к глюкокортикостероидам стала серьезной проблемой, требующей разработки новых подходов к терапии данного заболевания [15]. Астма, резистентная к терапии ГКС, характеризуется недостаточной эффективностью глюкокортикостероидов для подавления ключевых, связанных с данным заболеванием, клеточно-опосредованных воспалительных реакций в дыхательных путях. Большинство пациентов, страдающих бронхиальной астмой (БА), хорошо поддаются лечению низкими или умеренными дозами ингаляционных ГКС. Однако ~ 5–10 % пациентов с БА не отвечают даже на высокие дозы ингаляционных ГКС [16]. Механизм этого явления не до конца изучен, но может быть связан с повышенной экспрессией β-изоформы глюкокортикоидного рецептора [17].

Клетки бронхоальвеолярного лаважа (БАЛ) и мононуклеарные клетки периферической крови были исследованы иммуногистохимически с использованием специфичных к GR-β антител. Было показано, что у пациентов с резистентностью к терапии глюкокортикостероидами, уровень GR‐β был повышен [18, 19]. Анализ ОТ-ПЦР, представленный в двух исследованиях, подтверждал данные иммуногистохимии (ИГХ), где уровень GR-β был выше у пациентов, резистентных к терапии ГКС [20, 21], однако в одном из исследований было показано отсутствие различий между уровнями экспрессии GR-β в группах пациентов с резистентностью и без нее [22].

В двух статьях, где изучалось содержимое бронхоальвеолярного лаважа было показано, что уровень GR‐β был повышен у пациентов с астмой, устойчивых к терапии глюкокортикостероидами [18, 21]. Однако, различий в уровне мРНК GR‐α в БАЛ для группы пациентов, устойчивых к терапии ГКС и чувствительных к ней обнаружено не было [20 - 22]. Еще одно исследование клеток БАЛ и PBMC, проведенное с использованием метода иммуногистохимического окрашивания, также показало повышенный уровень GR-β в группе пациентов, резистентных к терапии ГКС. Кроме того, экспрессия GR-β была особенно высокой в Т-клетках дыхательных путей, которые, как считается, играют важную роль в патогенезе астмы [23].

Таким образом, данные исследования демонстрируют, что устойчивость пациентов с астмой к терапии ГКС ассоциирована с увеличением экспрессии изоформы GR-β.

ПОЛИПОЗНЫЙ РИНОСИНУСИТ

Полипозный риносинусит — это воспалительное заболевание с интенсивной эозинофильной инфильтрацией слизистой оболочки дыхательных путей. Под воздействием триггерных факторов активированные эпителиальные клетки являются первоначальным источником синтеза определенных цитокинов, индуцирующих хемотаксис в слизистую оболочку носа и околоносовых пазух воспалительных клеток с последующей пролиферацией и активацией фибробластов и в конечном итоге с образованием полипов [24]. Клиническое улучшение состояния пациентов при использовании сильнодействующих топических глюкокортикостероидов наблюдается только после длительного лечения, а в некоторых случаях заболевание прогрессирует, несмотря на проведенную терапию [25].

Для анализа корреляции уровня экспрессии глюкокортикоидных рецепторов и глюкокортикостероидной резистентности у пациентов с диагнозом «полипозный риносинусит» был проведен анализ результатов четырех независимых исследований. Xue с соавторами, а также P. Li с соавторами отметили, что в тканях носовой полости уровень GR-β в целом был выше в группе пациентов, устойчивых к терапии ГКС, по сравнению с группой пациентов, чувствительных к ней [26, 27]. Однако Choi с соавторами показали, что в тканях носа уровень GR-β был одинаковым в указанных группах пациентов. Также было продемонстрировано, что уровень GR-α был выше в группе пациентов, резистентных к терапии ГКС [28]. Однако следует отметить, что Xue с соавторами наблюдали снижение уровня GR-α в группе пациентов, резистентных к терапии глюкокортикостероидами [26]. Кроме того, Li с соавторами зафиксировали, что соотношение GR-α/GR-β было ниже в группе пациентов, устойчивых к терапии ГКС, по сравнению с группой пациентов чувствительных к ней [27]. Hamilos c соавторами показали увеличение количества воспалительных клеток, сверхэкспрессирующих β-изоформу GR у группы пациентов, резистентных к терапии ГК. Экспрессия GR-β была обнаружена преимущественно в Т-лимфоцитах, эозинофилах и макрофагах. Также было зафиксировано, что соотношение GR-α/GR-β было выше у пациентов, резистентных к глюкокортикостероидной терапии [25].

Таким образом, в приведенных исследованиях наблюдалась взаимосвязь между экспрессией GR-β и развитием резистентности к терапии глюкокортикостероидами.

ЯЗВЕННЫЙ КОЛИТ

Язвенный колит (ЯК) — это хроническое воспалительное заболевание, поражающее слизистую оболочку толстой кишки, и характеризующееся рецидивирующим и ремиттирующим течением. Патогенез данного заболевания многофакторный, включающий генетическую предрасположенность, дефекты эпителиального барьера, нарушение регуляции иммунных реакций и воздействие факторов окружающей среды [29]. Более глубокое понимание молекулярных механизмов, лежащих в основе ответа на терапию ГКС, является ключом к выбору лекарственных препаратов для пациентов с язвенным колитом, что позволит оптимизировать их лечение [30]. В настоящее время большинство методов лечения, используемых при ЯК, являются неспецифическими, одним из которых являются ГКС, которые обычно используются для контроля активных фаз заболевания [31].

В ряде исследований было показано, что увеличение уровня экспрессии мРНК GR-β часто обнаруживается в PBMC пациентов с язвенным колитом, резистентных к терапии ГКС, но редко у пациентов, чувствительных к этим препаратам. Так, в двух исследованиях, включенных в данный обзор, было показано, что уровень экспрессии мРНК GR‐β в тканях толстой кишки и РВМС пациентов, резистентных к терапии ГКС, был выше, чем в группе пациентов, чувствительных к ней. Среднее соотношение GR-β/GR-α также было увеличено при активном ЯК [32, 33]. Исследование методом иммуногистохимии также показало, что в группе пациентов, устойчивых к терапии ГКС, было больше GR-β+ клеток. Что касается уровня мРНК GR-α, то значимой разницы по экспрессии данного рецептора между группами пациентов с устойчивостью к терапии ГКС и без таковой, выявлено не было, что подтверждало результаты иммуногистохимического анализа.

По результатам анализа представленных исследований можно сделать вывод о том, что увеличение уровня экспрессии GR‐β коррелирует с развитием резистентности к терапии ГКС.

ИММУННАЯ ТРОМБОЦИТОПЕНИЯ

Иммунная тромбоцитопения (ИТП) — это аутоиммунное геморрагическое заболевание, при котором патологические антитромбоцитарные антитела связываются с тромбоцитами и маркируют их для последующей фагоцитарной деградации, что вызывает чрезмерное разрушение и недостаточное производство тромбоцитов [34]. Глюкокортикостероиды являются основным и наиболее эффективным способом лечения пациентов с иммунной тромбоцитопенией. Чувствительность пациента к терапии ГКС является важным фактором, определяющим выбор ГКС для лечения ИТП. Liang с соавторами установили, что уровни мРНК GR-α и GR-β были ниже в PBMC пациентов, резистентных к терапии ГКС [35]. Ma с соавторами показали, что уровень экспрессии мРНК GR-α был значительно выше в группе пациентов, чувствительных к терапии ГКС, однако значимой разницы между уровнями мРНК GR-β у пациентов с чувствительностью и без нее выявлено не было [36]. В обоих исследованиях белок GR-β обнаружить не удалось.

В данных исследованиях было продемонстрировано отсутствие увеличения уровня экспрессии GR-β, что может быть обусловлено иным механизмом развития устойчивости к терапии ГКС.

БОЛЕЗНЬ КРОНА

Болезнь Крона (БК) является хроническим воспалительным заболеванием кишечника, которое характеризуется чередованием периодов обострений и ремиссий под влиянием сложного патогенеза, в котором ключевую роль играет воспаление [37]. Глюкокортикосероиды обладают хорошо известным иммуносупрессивным действием и широко используются в лечении хронических воспалительных заболеваний, таких как болезнь Крона. Однако до 20% пациентов с БК являются резистентными к этим препаратам. В исследовании Towers с соавторами показали, что уровень экспрессии мРНК GR-β клетками PBMC был значительно выше у пациентов со стероидной резистентностью в активной фазе заболевания [38].

РЕВМАТОИДНЫЙ АРТРИТ

Ревматоидный артрит (РА) представляет собой хроническое воспалительное аутоиммунное заболевание, поражающее в первую очередь суставы и связанное с появлением аутоантител [39]. Изменение уровня экспрессии изоформ GR потенциально могут способствовать снижению чувствительности к глюкокортикостероидам у пациентов с РА. Kozac с соавторами обнаружили, что уровень, как мРНК, так и белка GR‐β был значительно выше в PBMC пациентов с ревматоидным артритом, у которых наблюдалась устойчивость к терапии ГКС, однако уровень мРНК GR‐α не зависел от наличия резистентности к этим препаратам. Было отмечено, что даже небольшое увеличение экспрессии мРНК GR-β, наблюдаемое у группы пациентов, резистентных к терапии ГКС, может привести к значительному увеличению выработки белка и соответствующим биологическим эффектам. Полученные экспериментальные данные подтверждают, что избыточная экспрессия GR‐β имеет прямое патофизиологическое отношение к феномену резистентности к ГКС [40].

ДРУГИЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ

Известно, что развитие резистентности к глюкокортикостероидам может наблюдаться при терапии таких заболеваний, как рассеянный склероз, системная красная волчанка, гиперэозинофильный синдром, болезнь Фогта-Коянаги-Харады, нейросенсорная тугоухость, аллергический ринит и пр. По данным исследования, проведенного Matysiak с соавторами, у пациентов с резистентной к терапии ГКС формой рассеянного склероза в мононуклеарных клетках периферической крови были снижены уровни экспрессии GR-α и GR-β. Молекулярный механизм нечувствительности к ГКС у некоторых пациентов с рассеянным склерозом, предположительно, может быть связан с повышенным присутствием белка hsp90 в цитоплазматическом комплексе GR, что приводит к ингибированию транслокации GR в ядро и снижению его транскрипции [41].

Guan с соавторами показали, что уровни экспрессии GR-β и GR-α у пациентов с системной красной волчанкой были ниже в группе пациентов, резистентных к терапии ГКС [42]. У пациентов с гиперэозинофильным синдромом не было выявлено значимой разницы между уровнем экспрессии мРНК GR‐β у пациентов с наличием и отсутствием резистентности к терапии ГКС. На данный момент времени мало известно о механизмах развития резистентности к ГКС у пациентов с данным синдромом, но предполагается, что он может быть обусловлен нарушением апоптоза эозинофилов за счет повышения уровня IL-5 [43].

Резистентность к ГКС может развиваться также при терапии такого заболевания, как болезнь Фогта-Коянаги-Харады (ФКХ). ФКХ — мультисистемное воспалительное заболевание, поражающее глаза, центральную нервную систему и кожу. Несмотря на высокие дозы ГКС при лечении этой болезни, около трети пациентов с ФКХ не отвечают на терапию, сохраняется активное воспаление, и развиваются угрожающие зрению осложнения, что требует иной иммуносупрессивной терапии. Было установлено, что у пациентов с болезнью Фогта-Коянаги-Харады не было выявлено разницы в экспрессии мРНК GR-α и GR-β [44]. По всей видимости в этом случае резистентность к ГКС развивается по иным механизмам, независимым от экспрессии GR-α и GR-β.

Известно, что ГКС индуцируют апоптоз в неопластических лимфоидных клетках, а процессы, нарушающие апоптоз вовлечены в развитие хронического лимфоцитарного лейкоза (ХЛЛ). При проведении количественного анализа с изоформ-специфичными C-концевыми антителами, Shahidi с соавторами, выявили заметно сниженную экспрессию GR-α и высокую экспрессию GR-β. Эти данные показывают, что несбалансированная экспрессия изоформ GR может быть механизмом устойчивости к терапии ГКС и иметь значение для онкогенеза за счет повышения выживаемости клеток [45].

Резистентность к ГКС может также развиваться при терапии нейросенсорной тугоухости. По данным исследования Zhang с соавторами, проведенного в 2019 году, у пациентов с нейросенсорной тугоухостью в группах пациентов устойчивых и чувствительных к терапии ГКС наблюдался одинаковый уровень экспрессии мРНК GR-α и GR-β [46].

Одной из аллергопатологий, при терапии которой часто развивается резистентность к ГК, является аллергический ринит (АР) - реакция гиперчувствительности 1-го типа, возникающая в слизистой оболочке носа в ответ на аэроаллергены, такие как пыльца трав и деревьев, клещи домашней пыли, перхоть животных и пр. Препараты на основе глюкокортикостеродов являются основой противовоспалительной терапии при лечении аллергических заболеваний, включая АР. Тем не менее часть пациентов не реагирует на терапию этими препаратами [47]. Ishida с соавторами показали, что уровень GR-β в слизистой оболочке носа у пациентов с аллергическим ринитом, резистентных к терапии ГКС, был значительно выше, чем у чувствительных к терапии этими препаратами. Исследователи не выявили различий в уровне GR-α между пациентами, демонстрирующими резистентность к ГКС и без нее [48].

Данные, полученные при анализе исследований, включенных в обзор, представлены в Таблице 1. Можно заметить, что в большинстве исследований, посвященных астме, полипозному риносинуситу, язвенному колиту, болезни Крона, ревматоидному артриту и аллергическому риниту выявляется взаимосвязь между экспрессией GR-β и развитием резистентности к терапии глюкокортикостероидами. Однако при некоторых патологиях (иммунная тромбоцитопения, рассеянный склероз, системная красная волчанка, гиперэозинофильный синдром и болезнь ФКХ) данной корреляции обнаружено не было.

Обсуждение

Глюкокортикостероиды — это стероидные гормоны, секретируемые надпочечниками, важные для поддержания базального гомеостаза и гомеостаза, связанного со стрессом. В фармакологических дозах ГКС используются как мощные иммуносупрессивные и противовоспалительные средства при лечении многих воспалительных, аллергических, аутоиммунных и лимфопролиферативных заболеваний [49]. Длительное лечение глюкокортикостероидами, а также наличие генетической предрасположенности могут способностью развитию резистентности к ним [50]. Было показано, что 30% пациентов с ревматоидным артритом [51], 5-10% с астмой [52], 30-29% пациентов с язвенным колитом [53] и 20% пациентов с болезнью Крона [54] не отвечают на терапию ГКС.

Все большее число исследований указывает на то, что изменения относительной экспрессии изоформ GR-α и GR-β глюкокортикоидного рецептора связаны с резистентностью к ГКС и могут способствовать ее развитию [50]. Ген GR человека расположен на хромосоме 5 и состоит из девяти экзонов. С помощью альтернативного сплайсинга первичного транскрипта образуются две изоформы (GR-α и GR-β) [55]. В отсутствие глюкокортикостероидов GR-α находится в цитоплазме клеток, существуя в виде мультибелкового комплекса, состоящего из полипептидного рецептора, двух субъединиц белка теплового шока hsp90, иммунофилинов и ряда дополнительных белков. Связывание гормона вызывает конформационные изменения в рецепторе, что приводит к диссоциации от hsp90 и других вспомогательных белков. Данная конформация позволяет перемещать комплекс гормон-GR-α в клеточное ядро, где он модулирует экспрессию генов-мишеней. Попав в ядро, GR-α влияет на транскрипцию генов либо путем связывания со специфическими элементами ДНК, известными как элементы ответа глюкокортикостреоидов (GRE), либо путем белок-белковых взаимодействий с другими факторами транскрипции, такими как AP-1, NF-κB или члены семейства STAT.

В отличие от GR-α, GR-β обнаруживается в ядре и, как считается, не связывает лиганд. Кроме того, GR-β не может самостоятельно влиять на экспрессию генов. [56]. Субклеточное распределение GR-β остается спорным. В нескольких исследованиях GR-β был обнаружен как в ядре, так и в цитоплазме. Однако Oakley с соавторами [11] определили наличие GR-β в ядре клетки как в отсутствие, так и в присутствии гормона [10]. Исследования с использованием метода котрансфекции показали, что GR-β действует как доминантно-отрицательный ингибитор GR-α-опосредованной транскрипционной активацией через механизм, связанный с образованием гетеродимеров GR-α/GR-β [57, 58]. Предполагается, что образование гетеродимеров может быть причиной снижения эффективности действия ГКС в клетках, сверхэкспрессирующих GR-β [59, 60]. Практически во всех тканях и клетках человека, которые были проанализированы, была определена мРНК GR-β. [53].

Анализ литературы показал, что повышенная экспрессия GR-β может быть связана с резистентностью к ГКС при ряде воспалительных заболеваний, таких как астма, язвенный колит, ревматоидный артрит, аллергический ринит, системная красная волчанка [13]. В большинстве рассмотренных исследований, был выявлен повышенный уровень экспрессии GR-β в группе пациентов, резистентных к терапии ГКС, по сравнению с группой чувствительных к ней. Во всех исследованиях, посвященных астме, повышенный уровень GR-β наблюдался либо в клетках PBMC, либо в БАЛ. В трех исследованиях, в которых изучался полипозный риносинусит, а также в двух публикациях по язвенному колиту, было показано, что уровень GR-β в группе пациентов, резистентных к терапии ГКС, также был повышен. Уровень экспрессии GR-β повышался также при болезни Крона, аллергическом рините и ревматоидном артрите. Однако, у пациентов с иммунной тромбоцитопенией, резистентных к терапии ГК, повышения уровня GR-β не наблюдалось.

Таким образом, в целом у стероидорезистентных форм астмы, полипозного риносинусита, язвенного колита, аллергического ринита, болезни Крона и ревматоидного артрита, при развитии резистентности к терапии ГКС уровень экспрессии GR-β повышался. В большинстве из них повышенный уровень экспрессии GR-β в клетках PBMC был зарегистрирован методом ОТ-ПЦР.

Заключение

Высокая экспрессия GR-β в мононуклеарных клетках периферической крови подтверждает возможность использования GR-β в качестве биомаркера резистентности к ГКС. Данный результат представляет интерес в связи с тем, что забор PBMC является мало инвазивной процедурой по сравнению с другими подходами к получению образцов. Врачи и исследователи смогут получить важные сведения о риске развития резистентности к ГКС при различных заболеваниях, оценив экспрессию GR-β у пациентов относительно простым и недорогим методом как ПЦР. Кроме того, понимание молекулярных механизмов действия GR может способствовать разработке новых противовоспалительных препаратов, а также разработке способов преодоления резистентности к ГКС при лечении многих воспалительных заболеваний.

Дополнительная информация

ИСТОЧНИК ФИНАНСИРОВАНИЯ.
Источник финансирования. Исследование выполнено при поддержке гранта Российского научного фонда № 23-45-10031 (https://rscf.ru/project/23-45-10031).
Funding source. The study was supported by Russian Science Foundation grant № 23-45-10031 (https://rscf.ru/project/23-45-10031).
КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ.
Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с проведенным исследованием и публикацией настоящей статьи.
Competing interests. The authors declare that they have no competing interests.
ВЛАД АВТОРОВ.
Вклад авторов: Все авторы подтверждают соответствие своего авторства международным критериям ICMJE (все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией). В.А. Паршина — обзор литературы, сбор и анализ литературных источников, написание текста статьи; А.Г. Кадушкин, А.Д. Таганович — сбор и анализ литературных источников, написание и редактирование статьи; И.П. Шиловский, Н.Н. Шершакова — обзор литературы, сбор и анализ литературных источников, написание и редактирование текста статьи; М.Р. Хаитов — анализ литературных данных и редактирование статьи
Author contribution: All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work. V.A. Parshina — literature review, collection and analysis of literary sources, writing the text the article; A.G. Kadushkin, A.D. Tahanovich — collection and analysis of literary sources, writing the text and editing the article; I.P. Shilovskiy, N.N. Shershakova — literature review, collection and analysis of literary sources, writing the text and editing the article; M.R. Khaitov — analysis of literary sources and editing an article.
×

About the authors

Veronika A. Parshina

National Research Center – Institute of Immunology Federal Medical-Biological Agency of Russia

Author for correspondence.
Email: parshina.nicka@yandex.ru
ORCID iD: 0009-0001-7678-2489
ResearcherId: KRR-1760-2024

laboratory assistant

Russian Federation, 115522, Russia, Moscow, Kashirskoe Shosse, 24

Aliaksei G. Kadushkin

Belarusian State Medical University

Email: kadushkyn@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-1620-8477
SPIN-code: 7849-7475
Scopus Author ID: 56712689700
ResearcherId: AAI-7144-2021

MD, Assoc. Prof.

Belarus

Anatoli D. Tahanovich

Belarusian State Medical University

Email: taganovich@bsmu.by
ORCID iD: 0000-0002-0668-2888
SPIN-code: 2449-5730
Scopus Author ID: 6602781319
ResearcherId: JBJ-7105-2023

MD, PhD, Prof.

Belarus

Igor P. Shilovskiy

National Research Center – Institute of Immunology Federal Medical-Biological Agency of Russia

Email: ip.shilovsky@nrcii.ru
ORCID iD: 0000-0001-5343-4230
SPIN-code: 6008-7323
Scopus Author ID: 56275558300
ResearcherId: N-7720-2016

Dr.Sci

Russian Federation, 115522, Russia, Moscow, Kashirskoe Shosse, 24

Nadezda N. Shershakova

National Research Center – Institute of Immunology Federal Medical-Biological Agency of Russia

Email: nn.shershakova@nrcii.ru
ORCID iD: 0000-0001-6444-6499
SPIN-code: 7555-5925
Scopus Author ID: 56275854900
ResearcherId: AAW-8734-2020

PhD

Russian Federation, 115522, Russia, Moscow, Kashirskoe Shosse, 24

Musa R. Khaitov

National Research Center – Institute of Immunology Federal Medical-Biological Agency of Russia

Email: mr.khaitov@nrcii.ru
ORCID iD: 0000-0003-4961-9640
SPIN-code: 3199-9803
Scopus Author ID: 7801543864
ResearcherId: AAC-1516-2021

Corr. Member of RAS, MD, PhD, Prof.

Russian Federation, 115522, Russia, Moscow, Kashirskoe Shosse, 24

References

  1. Barnes PJ, Adcock IM. Glucocorticoid resistance in inflammatory diseases. Lancet. 2009;373(9678):1905–1917. doi: 10.1016/S0140-6736(09)60326-3
  2. Yang N, Ray DW, Matthews LC. Current concepts in glucocorticoid resistance. Steroids. 2012;77(11):1041‐1049. doi: 10.1016/j.steroids.2012.05.007
  3. Wilkinson L, Verhoog NJD, Louw A. Disease‐ and treatment‐associated acquired glucocorticoid resistance. Endocr Connect. 2018;7(12):R328‐R349. doi: 10.1530/EC-18-0421
  4. Chikanza IC, Kozaci DL. Corticosteroid resistance in rheumatoid arthritis: molecular and cellular perspectives. Rheumatology. 2004;43(11):1337–1345. doi: 10.1093/rheumatology/keh333
  5. Rodriguez JM, Monsalves‐Alvarez M, Henriquez S, Llanos MN, Troncoso R. Glucocorticoid resistance in chronic diseases. Steroids. 2016;115:182‐192. doi: 10.1016/j.steroids. 2016.09.010
  6. Barnes PJ. Mechanisms and resistance in glucocorticoid control of inflammation. J Steroid Biochem Mol Biol. 2010;120(2‐3):76‐85. doi: 10.1016/j.jsbmb.2010.02.018
  7. Schäcke H, Döcke WD, Asadullah K. Mechanisms involved in the side effects of glucocorticoids. Pharmacol Ther. 2002;96(1):23‐43. doi: 10.1016/s0163-7258(02)00297-8
  8. Reichardt HM, Schütz G. Glucocorticoid signalling--multiple variations of a common theme. Mol Cell Endocrinol. 1998;146(1-2):1-6. doi: 10.1016/s0303-7207(98)00208-1
  9. Frank F, Ortlund EA, Liu X. Structural insights into glucocorticoid receptor function. Biochem Soc Trans. 2021;49(5):2333–2343. doi: 10.1042/BST20210419
  10. Pujols L, Mullol J, Torrego A, Picado C. Glucocorticoid receptors in human airways. Allergy. 2004;59(10):1042‐1052. doi: 10.1111/j.1398-9995.2004.00635.x
  11. Oakley RH, Webster JC, Sar M, Parker CR, Cidlowski JA. Expression and subcellular distribution of the beta-isoform of the human glucocorticoid receptor. Endocrinology. 1997;138(11):5028-5038. doi: 10.1210/endo.138.11.5501
  12. Lewis-Tuffin LJ, Cidlowski JA. The physiology of human glucocorticoid receptor beta (hGRbeta) and glucocorticoid resistance. Ann N Y Acad Sci. 2006;1069:1-9. doi: 10.1196/annals.1351.001
  13. Kubin ME, Hägg PM, Kokkonen N, Väyrynen JP, Haapasaari KM, Moilanen J, et al. Glucocorticoid receptors GRα and GRβ are expressed in inflammatory dermatoses. Eur J Dermatol. 2016;26(1):21–27. doi: 10.1684/ ejd.2015.2691
  14. Chuchalin AG, Avdeev SN, Aisanov ZR, Belevskiy AS, Vasilyeva OS, Geppe NA, et al. Аsthma. Russian Journal of Allergy. 2021;18(4):40–106. doi: 10.36691/RJA1500
  15. Goleva E, Hauk PJ, Boguniewicz J, Martin RJ, Leung DY. Airway remodeling and lack of bronchodilator response in steroid-resistant asthma. J Allergy Clin Immunol. 2007;120(5):1065-1072. doi: 10.1016/j.jaci.2007.07.042
  16. Poroshina AS, Shershakova NN, Shilovskiy IP, Kadushkin AG, Tahanovich AD, Gudima GO, et al. Role of IL-25, IL-33 and TSLP in the development of corticosteroid resistance. Immunologiya. 2023;44(4):500–10. doi: 10.33029/0206-4952-2023-44-4-500-510
  17. Sousa AR, Lane SJ, Cidlowski JA, Staynov DZ, Lee TH. Glucocorticoid resistance in asthma is associated with elevated in vivo expression of the glucocorticoid receptor beta-isoform. J Allergy Clin Immunol. 2000;105(5):943-950. doi: 10.1067/mai.2000.106486
  18. Hamid QA, Wenzel SE, Hauk PJ, Tsicopoulos A, Wallaert B, Lafitte JJ, et al. Increased glucocorticoid receptor β in airway cells of glucocorticoid‐insensitive asthma. Am J Respir Crit Care Med. 1999;159(5 Pt 1):1600‐1604. doi: 10.1164/ajrccm.159.5.9804131
  19. Leung DYM, Hamid Q, Vottero A, Szefler SJ, Surs W, Minshall E, et al. Association of glucocorticoid insensitivity with increased expression of glucocorticoid receptor β. J Exp Med. 1997;186(9):1567‐1574. doi: 10.1084/jem.186.9.1567
  20. Goleva E, Jackson LP, Gleason M, Leung DYM. Usefulness of PBMCs to predict clinical response to corticosteroids in asthmatic patients. J Allergy Clin Immunol. 2012;129(3):687‐693. doi: 10.1016/j.jaci.2011.12.001
  21. Goleva E, Li L, Eves PT, Strand MJ, Martin RJ, Leung DYM. Increased glucocorticoid receptor β alters steroid response in glucocorticoid‐insensitive asthma. Am J Respir Crit Care Med. 2006;173(6):607‐616. doi: 10.1164/rccm.200507-1046oc
  22. Li LB, Leung DYM, Martin RJ, Goleva E. Inhibition of histone deacetylase 2 expression by elevated glucocorticoid receptor beta in steroid‐resistant asthma. Am J Respir Crit Care Med. 2010;182(7):877‐883. doi: 10.1164/rccm.201001-0015OC
  23. Hamid QA, Wenzel SE, Hauk PJ, Tsicopoulos A, Wallaert B, Lafitte JJ, et al. Increased glucocorticoid receptor beta in airway cells of glucocorticoid-insensitive asthma. Am J Respir Crit Care Med. 1999;159(5 Pt 1):1600–1604. doi: 10.1164/ajrccm.159.5.9804131
  24. Savlevich EL, Zurochka AV, Kurbacheva OM, Egorov VI, Shilovskiy IP, Mitrofanova ES, et al. Pleiomorphism of the cytokine profile in nasal polyp tissue depending on the phenotype of chronic rhinosinusitis with nasal polyps. Vestnik otorinolaringologii. 2022;88(1):50–56. doi: 10.17116/otorino20228801150
  25. Hamilos DL, Leung DY, Muro S, Kahn AM, Hamilos SS, Thawley SE, et al. GRbeta expression in nasal polyp inflammatory cells and its relationship to the anti-inflammatory effects of intranasal fluticasone. J Allergy Clin Immuno. 2001;108(1):59-68. doi: 10.1067/mai.2001.116428.
  26. Xue JM, An YF, Suo LM, Mo LH, Yang G, Luo XQ, et al. Livin in synergy with Ras induces and sustains corticosteroid resistance in the airway mucosa. Int J Biol Sci. 2021;17(8):2089‐2098. doi: 10.7150/ijbs. 58427
  27. Li P, Li Y, Li YQ, Yang QT, Zhang GH. Glucocorticoid receptor expression and glucocorticoid therapeutic effect in nasal polyps. Clin Invest Med. 2010;33(3):181‐188. doi: 10.25011/cim.v33i3.13724
  28. Choi BR, Kwon JH, Gong SJ, Kwon MS, Cho JH, Kim JH, et al. Expression of glucocorticoid receptor mRNAs in glucocorticoid‐resistant nasal polyps. Exp Mol Med. 2006;38(5):466‐473. doi: 10.1038/ emm.2006.55
  29. Ungaro R, Mehandru S, Allen PB, Peyrin-Biroulet L, Colombel JF. Ulcerative colitis. Lancet. 2017;389(10080):1756-1770. doi: 10.1016/S0140-6736(16)32126-2
  30. Dubois-Camacho K, Ottum PA, Franco-Muñoz D, De la Fuente M, Torres-Riquelme A, Díaz-Jiménez D, et al. Glucocorticosteroid therapy in inflammatory bowel diseases: From clinical practice to molecular biology. World J Gastroenterol. 2017;23(36):6628-6638. doi: 10.3748/wjg.v23.i36.6628
  31. Liu C, Mo LH, Feng BS, Jin QR, Li Y, Lin J, et al. Twist1 contributes to developing and sustaining corticosteroid resistance in ulcerative colitis. Theranostics. 2021;11(16):7797-7812. doi: 10.7150/thno.62256.
  32. Fujishima S, Takeda H, Kawata S, Yamakawa M. The relationship between the expression of the glucocorticoid receptor in biopsied colonic mucosa and the glucocorticoid responsiveness of ulcerative colitis patients. Clin Immunol. 2009;133(2):208‐217. doi: 10.1016/j.clim.2009.07.006
  33. Orii F, Ashida T, Nomura M, Maemoto A, Fujiki T, Ayabe T, et al. Quantitative analysis for human glucocorticoid receptor α/β mRNA in IBD. Biochem Biophys Res Commun. 2002;296(5):1286‐1294. doi: 10.1016/ S0006-291X(02)02030-2
  34. Semple JW, Rebetz J, Maouia A, Kapur R. An update on the pathophysiology of immune thrombocytopenia. Curr Opin Hematol. 2020;27(6):423-429. doi: 10.1097/MOH.0000000000000612
  35. Liang Y, Song MM, Liu SY, Ma LL. Relationship between expression of glucocorticoid receptor isoforms and glucocorticoid resistance in immune thrombocytopenia. Hematology. 2016;21(7):440‐446. doi: 10.1080/10245332.2015.1102371
  36. Ma L, Fang M, Liang Y, Xiang Y, Jia Z, Sun X, et al. Low expression of glucocorticoid receptor alpha isoform in adult immune thrombocytopenia correlates with glucocorticoid resistance. Ann Hematol. 2013;92(7):953‐960. doi: 10.1007/s00277-013-1705-5
  37. Petagna L, Antonelli A, Ganini C, Bellato V, Campanelli M, Divizia A, et al. Pathophysiology of Crohn's disease inflammation and recurrence. Biology direct. 2020;15(1):23. doi: 10.1186/s13062-020-00280-5
  38. Towers R, Naftali T, Gabay G, Carlebach M, Klein A, Novis B. High levels of glucocorticoid receptors in patients with active Crohn's disease may predict steroid resistance. Clin Exp Immunol. 2005;141(2):357‐362. doi: 10.1111/j.1365-2249.2005.02846.x
  39. Smolen JS, Aletaha D, Barton A, Burmester GR, Emery P, Firestein GS, et al. Rheumatoid arthritis. Nat Rev Dis Primers. 2018;4:18001. doi: 10.1038/nrdp.2018.1
  40. Kozaci DL, Chernajovsky Y, Chikanza IC. The differential expression of corticosteroid receptor isoforms in corticosteroid‐resistant and ‐sensitive patients with rheumatoid arthritis. Rheumatology. 2007;46(4):579‐585. doi: 10.1093/rheumatology/kel276
  41. Matysiak M, Makosa B, Walczak A, Selmaj K. Patients with multiple sclerosis resisted to glucocorticoid therapy: abnormal expression of heat‐shock protein 90 in glucocorticoid receptor complex. Mult Scler J. 2008;14(7):919‐926. doi: 10.1177/ 1352458508090666
  42. Guan YC, Jiang L, Ma LL, Sun XN, Yu DD, Liu J, et al. Expression of glucocorticoid receptor isoforms and associations with serine/arginine‐rich protein 30c and 40 in patients with systemic lupus erythematosus. Clin Exp Rheumatol. 2015;33(2):225‐233
  43. Stokes K, Yoon P, Makiya M, Gebreegziabher M, Holland-Thomas N, Ware J, et al. Mechanisms of glucocorticoid resistance in hypereosinophilic syndromes. Clin Exp Allergy. 2019;49(12):1598‐1604. doi: 10.1111/cea. 13509
  44. Urzua CA, Guerrero J, Gatica H, Velasquez V, Goecke A. Evaluation of the glucocorticoid receptor as a biomarker of treatment response in Vogt‐Koyanagi‐Harada disease. Invest Ophthalmol Visual Sci. 2017;58(2):974‐980. doi: 10.1167/iovs. 16-20783
  45. Shahidi H, Vottero A, Stratakis CA, Taymans SE, Karl M, Longui CA, et al. Imbalanced expression of the glucocorticoid receptor isoforms in cultured lymphocytes from a patient with systemic glucocorticoid resistance and chronic lymphocytic leukemia. Biochem Biophys Res Commun. 1999;254(3):559-565. doi: 10.1006/bbrc.1998.9980.
  46. Zhang X, Chen J, Gao Z, Qi H, Dai Y, She W. Response of glucocorticoid receptor alpha and histone deacetylase 2 to glucocorticoid treatment predicts the prognosis of sudden sensorineural hearing loss. Clin Exp Otorhinolaryngol. 2019;12(4):367‐375. doi: 10.21053/ceo.2018.01298
  47. Shilovskiy IP, Timotievich ED, Kaganova MM, Pasikhov GB, Tahanovich AD, Kadushkin AG, et al. The role of the triad of respiratory epithelial cell-derived cytokines in the pathogenesis of allergic rhinitis. Immunologiya. 2024;45(2):245-55. doi: 10.33029/1816-2134-2024-45-2-245-255
  48. Ishida A, Ohta N, Koike S, Aoyagi M, Yamakawa M. Overexpression of glucocorticoid receptor‐β in severe allergic rhinitis. Auris Nasus Larynx. 2010;37(5):584‐588. doi: 10.1016/j. anl.2009.12.002
  49. Kino T, Manoli I, Kelkar S, Wang Y, Su YA, Chrousos GP. Glucocorticoid receptor (GR) beta has intrinsic, GRalpha-independent transcriptional activity. Biochem Biophys Res Commun. 2009;381(4):671-5. doi: 10.1016/j.bbrc.2009.02.110
  50. Yudt MR, Jewell CM, Bienstock RJ, Cidlowski JA. Molecular origins for the dominant negative function of human glucocorticoid receptor beta. Mol Cell Biol. 2003;23(12):4319-4330. doi: 10.1128/MCB.23.12.4319-4330.2003
  51. Chikanza IC. Corticosteroid resistance in rheumatoid arthritis: molecular and cellular perspectives. Rheumatology. 2004;43(11):1337‐1345. doi: 10.1093/rheumatology/keh333
  52. Wadhwa R, Dua K, Adcock IM, Horvat JC, Kim RY, Hansbro PM. Cellular mechanisms underlying steroid‐resistant asthma. Eur Respir Rev. 2019;28(153):190096. doi: 10.1183/16000617.0096-2019
  53. Hearing SD, Norman M, Probert CSJ, Haslam N, Dayan CM. Predicting therapeutic outcome in severe ulcerative colitis by measuring in vitro steroid sensitivity of proliferating peripheral blood lymphocytes. Gut. 1999;45(3):382‐388. doi: 10.1136/gut.45.3.382
  54. Munkholm P, Langholz E, Davidsen M, Binder V. Frequency of glucocorticoid resistance and dependency in Crohn's disease. Gut. 1994;35(3):360‐362. doi: 10.1136/gut.35.3.360
  55. Yudt MR, Cidlowski JA. The glucocorticoid receptor: coding a diversity of proteins and responses through a single gene. Mol Endocrinol. 2002;16(8):1719‐1726. doi: 10.1210/me.2002-0106
  56. Lewis‐Tuffin LJ, Cidlowski JA. The physiology of human glucocorticoid receptor β (hGRβ) and glucocorticoid resistance. Ann NY Acad Sci. 2006;1069(1):1‐9. doi: 10.1196/annals.1351.001
  57. Oakley RH, Jewell CM, Yudt MR, Bofetiado DM, Cidlowski JA. The dominant negative activity of the human glucocorticoid receptor β isoform. J Biol Chem. 1999;274(39):27857‐27866. doi: 10.1074/jbc.274.39.27857
  58. Oakley RH, Sar M, Cidlowski JA. The human glucocorticoid receptor β isoform. J Biol Chem. 1996;271(16):9550‐9559. doi: 10.1074/jbc.271.16.9550
  59. Hauk PJ, Goleva E, Strickland I, Vottero A, Chrousos GP, Kisich KO, et al. Increased glucocorticoid receptor β expression converts mouse hybridoma cells to a corticosteroid‐insensitive phenotype. Am J Respir Cell Mol Biol. 2002;27(3):361‐367. doi: 10.1165/rcmb.4861
  60. Webster JC, Oakley RH, Jewell CM, Cidlowski JA. Proinflammatory cytokines regulate human glucocorticoid receptor gene expression and lead to the accumulation of the dominant negative β isoform: a mechanism for the generation of glucocorticoid resistance. Proc Nat Acad Sci. 2001;98(12):6865‐6870. doi: 10.1073/pnas.121455098

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download

Copyright © Pharmarus Print Media,



This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies