Allergy to ceftriaxone and features of cross-reactivity of cephalosporins. Experience in specific diagnosis of perioperative anaphylaxis

Full Text

АКТУАЛЬНОСТЬ
Лекарственная гиперчувствительность (ЛГЧ) превратилась в актуальную проблему современной медицины вследствие возрастания ее частоты при лечении, профилактике и диагностике различных заболеваний. Разработка новых эффективных лекарственных средств (ЛС) способствовала улучшению качества жизни и увеличению ее продолжительности, но одновременно привела к росту ЛГЧ [1].
В рамках немедленного фенотипа ЛГЧ особое место занимает анафилаксия – системная реакция, признанная наиболее опасной, которая как правило, быстро «лавинообразно» развивается и требует от врача чрезвычайной мобилизации его профессиональных компетенций. ЛС лидируют среди этиологических факторов анафилаксии (АФ) у взрослых и занимают второе место у детей [1-3]. По данным электронных баз фармаконадзора многих стран, включая и Российскую Федерацию (РФ), в ряду лекарственных причин АФ первое место принадлежит антибиотикам (АБ), а среди них бета-лактамам.  Так, недавно опубликованные результаты анализа Национальной базы данных фармаконадзора РФ за период с 2 апреля 2019 г. по 21 июня 2023 г. показали, что среди всех спонтанных сообщений о событиях, расцененных как проявления ЛГЧ, частота АФ составила 8,3%. Доля анафилактических реакций, индукторами которых были АБ, равнялась 44,6%, наиболее представительной группой являлись бета-лактамы (87,7%), а среди них цефтриаксон (63,3%). Общее количество летальных исходов лекарственной АФ составило 9,5%, с АБ связано 50% случаев. Среди АБ ведущей причиной фатальной АФ был цефтриаксон (в 31,2% случаев) [3].
В ряду проблем немедленной ЛГЧ отдельного внимания требует АФ в периоперационном периоде, включающем предоперационный, интраоперационный и ранний послеоперационный интервалы времени. По данным исследований в разных странах и в локальных хирургических центрах заболеваемость периоперационной АФ (ПАФ) находится в диапазоне от 1:353 до 1:20000 операций [4-6]. Уровень смертности по некоторым сообщениям достигает 9% [5]. 
Профилактическое назначение АБ стало стандартной практикой при подавляющем большинстве операций, так как было доказано, что их своевременное введение перед хирургическим вмешательством снижает вероятность развития инфекционных осложнений [5, 7, 8]. А с другой стороны, именно АБ наиболее часто вызывают ПАФ, на долю которых приходится 44–59% причин тяжелых реакций.  В ряде европейских стран и США в этиотропном спектре ПАФ ведущими являются бета-лактамы [4, 5]. В РФ пока отсутствует Национальная база данных этиологии ПАФ, но экстраполируя результаты исследования по АФ в целом и учитывая преобладание назначений цефалоспоринов III поколения для периоперационной профилактики в реальной практике [3, 7] можно предполагать, что цефтриаксон по меньшей мере входит в тройку лидеров как причина ПАФ в России.
ПАФ является крайне стрессовой ситуацией для пациентов, хирургов и анестезиологов, так как приводит или к срочной отмене операции, или в случаях, когда ПАФ не стала фатальной, то в дальнейшем требуется пересмотр тактики ведения больного в любом периоперационном периоде с целью профилактики повторных немедленных тяжелых реакций ЛГЧ. Поэтому для предупреждения рецидивов ПАФ необходимо определение непосредственной причины ЛГЧ, так как пациенту одновременно вводится несколько ЛС и кроме того, он контактирует с латексом, компонентами различного медицинского оборудования и пр. [4-6, 9, 10].
Этиологическая диагностика ЛГЧ включает 4 метода: фармакологический анамнез, специфические лабораторные исследования (если они валидизированы и доступны для практики), кожные пробы и дозированный провокационный тест (ДПТ), в последнее время чаще называемый «лекарственная проба», так как применяется не для того, чтобы намеренно спровоцировать реакцию, а для доказательства толерантности к ЛС [11]. Для прогнозирования, что гиперергический ответ на ЛС в реальных клинических условиях не разовьется, именно ДПТ является «золотым стандартом» диагностики, особенно при немедленной ЛГЧ [4, 12-15]. При IgE-опосредованной АФ, в том числе периоперационной, ДПТ применяется только в случае отрицательного прик-теста (синоним – тест уколом (ТУ)) и последующего внутрикожного теста (ВТ). Для многих ЛС имеются обновленные рекомендации по выбору нераздражающих кожу концентраций растворов для ТУ и ВТ, а также наиболее безопасных разведений препаратов, с которых следует начинать кожное и провокационное тестирование [4, 14-16].  
Если в патогенезе ПАФ предполагается неиммунологическая ЛГЧ, то рекомендуется сразу приступать к ДПТ, так как кожные пробы будут или не информативны (например, с нестероидными противовоспалительными средствами) или могут приводить к ложноположительным результатам вследствие прямого высвобождения гистамина из тучных клеток кожи (один из примеров – опиоиды). Ряд препаратов (ванкомицин, фторхинолоны, миорелаксанты, рентгеноконтрастные средства и др.), способны вызывать как IgE-опосредованную аллергию, так и немедленные неиммунологические реакции, поэтому результаты кожных проб с ними требуют тщательной интерпретации специалистом, имеющим достаточный опыт диагностики ЛГЧ [4, 11]. При отрицательных или сомнительных результатах кожного тестирования с этой группой ЛС, далее в условиях аллергологического стационара применяют ДПТ, начиная с больших разведений с постепенным наращиванием концентрации и дозы [4, 12-15]. С некоторыми ЛС (опиодные анальгетики, миорелаксанты, анестетики системного действия и др.) ДПТ практически невозможен, так как их фармакологическое действие приводит к угнетению центральной и периферической нервной системы, подавлению активности дыхательного центра и другим эффектам, крайне нежелательным вне анестезии и операции. Так как валидизированных лабораторных методов исследования с высокой чувствительностью и специфичностью, доступных в клинической практике для этих групп ЛС нет, то наиболее часто определяют этиологию ЛГЧ «методом исключения», начиная обследование с тех «подозреваемых» препаратов, для которых разработаны стандарты специфической диагностики ПАФ in vivo [4, 5, 11].
Доказана высокая чувствительность и специфичность кожных проб и ДПТ при диагностике немедленной ЛГЧ к бета-лактамам, так как они вызывают IgE-зависимые реакции, индуцируемые аллергенными детерминантами индивидуальными для тех или иных ЛС.  В эту группу входят АБ с β-лактамным кольцом в «ядре» молекулы: пенициллины, цефалоспорины, карбапенемы, монобактамы и «клавамы» (клавулановая кислота, сульбактам, тазобактам и др.). В настоящее время пересмотрены представления, что β-лактамное кольцо или его метаболиты служат основными детерминантами, определяющими аллергенность молекул всех АБ данной группы и, следовательно, обязательные перекрестные реакции между ними [11, 17-19]. При рассмотрении строения бета-лактамов можно легко заметить, что у пенициллинов β-лактамное кольцо соединено с одной стороны с боковой цепью (R1), а с другой – с пятичленным тиазолидиновым кольцом. В молекуле цефалоспоринов (ЦС) β-лактамное кольцо связано с шестичленным дигидротиазиновым кольцом; у них есть не одна, а две боковые цепи (R1 и R2). Карбапенемы, в отличие от пенициллинов, имеют атом углерода вместо серы в тиазолидиновом кольце, соединенном с боковыми цепями R1 и R2. В молекуле монобактама (азтреонам) отсутствуют другие кольцевые структуры, кроме β-лактамной.
Наиболее высокой аллергенностью отличается природный пенициллин (бензилпенициллин), так как метаболиты его β-лактамного кольца (главная детерминанта – пенициллоил и малые детерминанты – пенициллинил и пеницилламин) легко превращаются в активные гаптены, образуя ковалентный конъюгат «пенициллин-белок», способный вызывать ЛГЧ.  Накапливаются данные, что в «гаптенизации» новых поколений бета-лактамов детерминанты природных пенициллинов имеют минимальное значение, а определенную роль играет биохимическое взаимодействие β-лактамного кольца с тиазолидиновым или дигидротиазиновым кольцами, а также с боковыми цепями.  Показано, что в генезе немедленной ЛГЧ к аминопенициллинам и аминоцефалоспоринам (цефалексин, цефадроксил, цефаклор) в качестве антигенной детерминанты выступает R1-цепь. Предполагается также, что в процессе метаболизма ЦС разных поколений может происходить разрыв дигидротиазинового кольца и «выталкивание» соединенной с ним боковой цепи R2, создающей конъюгат с белком-носителем, а R1-цепь остается интактной и поэтому иммунологически неактивной. Это одно из объяснений механизма превращения R2-цепи в уникальную детерминанту для некоторых ЦС, способную индуцировать как немедленные, так и замедленные реакции ЛГЧ [11, 17-19].
Хотя теоретически возможен аллергический ответ на целую молекулу, или на ядро β-лактамного кольца, или на тиазолидиновое кольцо пенициллинов, или на дигидротиазиновое кольцо ЦС, однако, благодаря проведению исследований с использованием кожного и провокационного тестирования стало понятно, что такие явления встречаются достаточно редко. Например, перекрестная реактивность между пенициллинами, ЦС разных поколений, карбапенемами и монобактамами (азтреонамом), связанная с общим β-лактамным кольцом, наблюдается в среднем в 1% случаев. Напротив, описаны аллергические реакции на азтреонам у пациентов с гиперчувствительностью к цефтазидиму, что объясняется идентичным строением их R1-цепи. Внутри группы карбапенемов не обнаружена перекрестная реактивность, что связано с существенными различиями в структуре R-цепей [11, 14, 17, 18].
Базовые знания о строении и основных антигенных детерминантах β-лактамов необходимы аллергологу-иммунологу для интерпретации полученных результатов специфического обследования и анализа возможной перекрестной реактивности ЛС с целью выбора наиболее безопасных препаратов для пациента, обратившегося за профессиональной помощью. Информация о механизмах «родства» бета-лактамов важна также и для врачей различных специальностей, которые в своей практике широко применяют эти высокоэффективные препараты.  Пациентам с диагнозом аллергии на какой-либо бета-лактам обычно назначают не β-лактамные АБ, которые могут быть более дорогими, вызывают серьезные побочные эффекты, а в ряде случаев они и менее эффективны. Больные, как правило, принимают фторхинолоны, макролиды или ванкомицин, но использование этих АБ широкого спектра действия способствует развитию и распространению устойчивых к лекарствам бактерий [7, 8, 11]. В то же время известны случаи, когда незнание врачами существования общих детерминант в молекулярной структуре разных бета-лактамов приводило к фатальной анафилаксии [19].
С учетом накопленных знаний и опыта, в современных позиционных документах при немедленной ЛГЧ рекомендуется кожное тестирование с несколькими бета-лактамами с иным строением боковых цепей, чем у «виновного». Затем, при негативных результатах следует выполнять ДПТ и если он отрицательный, то признать возможность назначения данного ЛС, так как при IgE-опосредованной аллергии кожные и провокационные пробы с бета-лактамами обладают высокой прогностической ценностью [11, 14, 17]. Наиболее достоверные результаты получают, если тестирование проводится не ранее 3-6 недель после возникновения клинических проявлений аллергии (в этот период показано снижение специфической реактивности).  С другой стороны, при немедленной ЛГЧ самая высокая чувствительность проб сохраняется в течение 3–6 месяцев после произошедшей острой реакции [11, 14].
Представляем собственное наблюдение пациента, перенесшего ПАФ, с последующим специфическим обследованием для этиологической диагностики ЛГЧ и определения круга наиболее безопасных ЛС, необходимых для периоперационной антибиотикопрофилактики.

ОПИСАНИЕ КЛИНИЧЕСКОГО СЛУЧАЯ 
О пациенте 
Анамнез заболевания. Пациент Т., 24 лет, 18.01.24 поступил в клинику челюстно-лицевой хирургии для оперативного лечения. Диагноз основного заболевания «Посттравматическая деформация нижней зоны лица (неправильно консолидированный двусторонний перелом нижней челюсти). Открытый прикус». В предоперационном периоде внутримышечно введен цефтриаксон 1,0 г., для разведения использовались лидокаин 20 мг/мл + вода для инъекций в соотношении 1:1. Примерно через 2 минуты после инъекции появились кожный зуд, жжение кожных покровов, снижение артериального давления (АД) до 40/20 мм ртутного столба, тошнота, рвота, судороги, потеря сознания. Диагностирован анафилактический шок, применены адреналин, преднизолон, быстрая внутривенная инфузия солевых растворов. После восстановления сознания и АД до 100/60 мм был переведен в отделение реанимации и интенсивной терапии, а после купирования всех симптомов шока – в терапевтическое отделение с последующей выпиской при полном выздоровлении. Челюстно-лицевым хирургом было рекомендовано обследование в отделении аллергологии и иммунологии с целью определения причины АФ и выбора безопасных для пациента препаратов. Среди предпочтительных АБ были указаны ЦС 3 поколения на основании локального протокола периоперационной антибиотикопрофилактики стационара, где пациенту предстояла операция. В отделение аллергологии и иммунологии ГКБ № 10 г. Иркутска поступил 25.03.2024 г. 
Дополнительные данные анамнеза 
В дошкольном возрасте рос и развивался без особенностей. В возрасте 8 лет лечился по поводу остеомиелита правой плечевой кости. Медицинские документы не сохранились, сведений о проводимой антибактериальной терапии нет. Вводился ли в прошлом цефтриаксон, другие ЦС или какие-либо иные бета-лактамы не известно. Со слов пациента ранее неблагоприятных реакций на ЛС не было, в том числе на лидокаин, который применялся для местной анестезии при лечении зубов. 
Респираторные инфекции отмечаются очень редко с выздоровлением в течение нескольких дней без лечения. Личный анамнез по атопии не отягощен.
Живет в районном центре Иркутской области, работает в авиационной охране лесов в должности десантника-пожарного.
Результаты физикального, лабораторного и инструментального исследования
Данные объективного статуса свидетельствовали об отсутствии противопоказаний для аллергодиагностики с ЛС: общее состояние удовлетворительное, признаков инфекционных заболеваний нет, температура тела 36,70 С, сатурация 98%, АД 120/80 мм, частота сердечных сокращений 62 в минуту. Физикальное обследование по органам и системам нарушений не выявило. В общем и биохимическом анализах крови и анализе мочи – без отклонений от референсных значений. При электрокардиографии патологии, являющейся препятствием для лекарственных проб не обнаружено. Препаратов, которые бы могли повлиять на результаты кожных тестов не принимал.
Аллергологическое тестирование
После получения от пациента информированного добровольного согласия проведены кожные пробы с ЛС и ДПТ в соответствии с современными рекомендациями [4, 11-14]. Был выполнен также ТУ с основными атопическими аэроаллергенами. 
25.03.24 г. на волярной поверхности правого предплечья выполнен ТУ с аэроаллергенами, результат отрицательный. В этот же день через 2 часа на левом предплечье выполнен ТУ с цефтриаксоном, результат положительный (рис.1): волдырь диаметром 10 мм с псевдоподией, эритема диаметром 30 мм, локальный зуд. Общих симптомов не было, АД не снижалось, сатурация 98%. 26.03.24 г. проведены пробы с лидокаином: в итоге ТУ, ВТ и ДПТ были отрицательными.
Таким образом было доказано, что АФ 18.01.24 г. развилась в результате аллергии на цефтриаксон.
Для исключения скрытой сенсибилизации пациента к другим бета-лактамам вследствие возможного перекрестного реагирования, было применено тестирование с несколькими ЦС, а также с амоксициллином и амоксициллином/клавулановой кислотой. 
Значительное количество проб с АБ, проведенных пациенту, связано с несколькими обстоятельствами. Принимая во внимание остеомиелит в анамнезе и отсутствие сведений об АБ, которые применялись в 2007 г. не исключалось, что его лечили цефтриаксоном или другими ЦС, или пенициллинами, или другими бета-лактамами, поэтому перекрестная сенсибилизация могла сохраниться до настоящего времени. Получив положительные результаты ТУ с цефтриаксоном, далее с целью определения, с какой детерминантой в молекуле цефтриаксона связана аллергия, были выполнены пробы с цефотаксимом и цефепимом (у всех трех ЛС идентичные R1-цепи и отличающиеся R-2 цепи). В итоге ТУ, ВТ (рис.2) и ДПТ с ними были отрицательными, так же, как и с цефуроксимом, у которого в сравнении с цефтриаксоном, цефотаксимом и цефепимом нет полного сходства в структуре R1-цепи, а R2 другого строения (рис.3).
Негативные результаты кожных и провокационных тестов с АБ разной структуры позволили с большой долей уверенности сделать заключение, что у пациента в настоящее время наблюдается моноаллергия на цефтриаксон и что она обусловлена антигенной детерминантой боковой цепи R2, отличающейся от таковой у цефотаксима, цефепима и цефуроксима. О том, что аллергия на цефтриаксон не связана с сенсибилизацией к β-лактамному кольцу свидетельствуют отрицательные ТУ и ДПТ с амоксициллином, а также ТУ (рис.4) и ДПТ с амоксициллином/клавулановой кислотой. 
Следует отметить, что на основании современных рекомендаций ВТ проводился только с теми ЛС, которые присутствуют в виде официнальных стерильных растворов для инъекций [12, 13, 16]. Для ТУ возможно применение жидкостей для перорального приема, если данное ЛС не представлено в форме для парентерального введения [16]. В нашем случае для ТУ с цефуроксимом использовался препарат Зиннат, с амоксициллином – Флемоксин Солютаб.
В целях безопасности пациента, перенесшего АФ, рекомендуется ДПТ начинать с низких доз и перорального пути введения, как более безопасного вследствие замедленного всасывания ЛС и, соответственно, отсроченного и менее тяжелого развития возможной реакции. Однако если предполагаемое ЛС-аллерген применялось раньше и будет использоваться в дальнейшем парентерально, то заканчивают ДПТ в максимально приближенных условиях к естественной экспозиции [12-15].  Временные интервалы при наращивании концентрации ЛС, как при кожном, так и провокационном тестировании в нашем случае составляли 30 минут при диагностике ЛГЧ к лидокаину и 60 минут – в пробах с АБ.
Исследуемые препараты, их лекарственные формы, виды проб и общая оценка результатов кожных и провокационных тестов представлены в таблице 1. 
Учитывая клиническую картину реакции ЛГЧ и результаты специфического обследования был поставлен основной диагноз: «Анафилактический шок в анамнезе. Аллергия на цефтриаксон». 
Исход и результаты последующего наблюдения
Наблюдение в течение 2-х суток после окончания тестирования не выявило каких-либо отклонений в состоянии пациента. 
Даны рекомендации по исключению цефтриаксона для последующего применения. Сделано заключение, что на момент выписки из стационара 5.04.24 у пациента Т. риск анафилаксии и других аллергических реакций не выше, чем в общей популяции при введении таких бета-лактамов, как амоксициллин, амоксициллин/клавулановая кислота, цефалоспорины цефуроксим и цефазолин (с отличающимися R1и R2 боковыми цепями от цефтриаксона). Очень низкий риск анафилаксии и других аллергических реакций при введении цефепима и цефотаксима (идентичные с цефтриаксоном R1 цепи, но отличающиеся R2 цепи и отрицательные результаты кожных и провокационных тестов). Аллергия к карбапенемам и монобактамам маловероятна, так как не обнаружено сенсибилизации к другим ЛС, в структуре которых присутствует β-лактамное кольцо.
При необходимости антибактериальной терапии в будущем возможно также использование АБ других групп: макролидов, фторхинолонов, ванкомицина, линкосамидов, тетрациклинов, аминогликозидов (по показаниям, в зависимости от микробного спектра и чувствительности). 
Местные анестетики из группы амидов (лидокаин, артикаин, бупивокаин, мепивакаин и др.) не противопоказаны.
Пациенту была назначена плановая госпитализация в клинику челюстно-лицевой хирургии в мае, но в связи с особенностями его профессии (десантник-пожарный в авиационной охране лесов) и невозможностью отсутствия на работе в весенне-летний период, операция отложена до осени. Для предоперационной антибиотикопрофилактики рекомендовано применение амоксициллина/клавулоната, или цефуроксима, или цефазолина как предпочтительных в данном случае препаратов при планируемом типе хирургического вмешательства в соответствии с клиническими рекомендациями [7]. 

ОБСУЖДЕНИЕ
Цефтриаксон – ЦС III поколения является одним из наиболее часто назначаемых АБ в РФ [7] и одновременно ведущей причиной АФ, в том числе фатальной, по данным Национального исследования [3]. В других странах также наблюдается зависимость частоты развития аллергии к определенным бета-лактамам от интенсивности их применения. Например, в Европе и США цефазолин, наряду с амоксициллином, оказались лидерами этиологии ПАФ вследствие преобладающего использования для периоперационной антибиотикопрофилактики [4, 5]. Однако, несмотря на высокий сенсибилизирующий потенциал бета-лактамов, они остаются АБ первого выбора в периоперационном периоде, так как успешно справляются с задачей антибиотикопрофилактики, быстро создавая терапевтические (бактерицидные) концентрации в тканях, подвергающихся бактериальной контаминации. Что касается ЦС, то в целом АБ этого класса относятся к самым часто применяемым ЛС не только для профилактики, но и при лечении инфекций легких, кожи и мягких тканей, что объясняется их широким спектром действия, а также низкой токсичностью [7, 11, 19].
Проведенное нашему пациенту специфическое обследование с «подозреваемыми» ЛС выявило аллергию на цефтриаксон и исключило ЛГЧ к лидокаину, в том числе с помощью ДПТ (табл.1). Следует отметить, что в последние годы мы наблюдали ряд аналогичных случаев (когда АФ развилась после введения смеси цефтриаксона с лидокаином) и во всех подобных ситуациях удавалось подтвердить, что причиной немедленной ЛГЧ служил цефтриаксон. Известно, что отмечается гипердиагностика АФ, обусловленной местными анестетиками, когда за немедленную ЛГЧ принимается фармакологическое побочное действие этого класса ЛС, что подчеркивается в международных документах и обсуждается авторами публикации результатов анализа Национальной базы данных фармаконадзора РФ [3, 11]. 
Отрицательные тесты с амоксициллином и амоксициллином/клавулановой кислотой подтвердили логичное предположение об отсутствии перекрестной сенсибилизации к аминопенициллинам, так как их боковая цепь R1 имеет другое строение, чем у цефтриаксона.  Негативные кожные и провокационные пробы позволили также сделать заключение об отсутствии аллергии к пенициллинам и клавулановой кислоте, опосредуемой через общее β-лактамное кольцо и, соответственно, о чрезвычайно низкой вероятности развития АФ при лечении карбапенемами и азтреонамом. В последние годы такой практический подход к оценке возможной перекрестной реактивности рекомендуется как наиболее предпочтительный для избегания неоправданного запрета всех бета-лактамов при выявленной аллергии к какому-либо одному из них [11, 14, 17]. 
Более сложной была интерпретация отрицательных тестов с различными ЦС после доказанной аллергии на цефтриаксон у нашего пациента. Мы предполагали возможность положительных результатов ТУ с цефотаксимом и цепимом на основании литературных данных и нашего предшествующего опыта диагностики немедленной ЛГЧ к цефтриаксону с последующим определением круга перекрестно реагирующих с ним ЦС. Но в данном случае мы не обнаружили типичных перекрестных реакций, что требует обсуждения.
Хотя аллергенные детерминанты ЦС недостаточно изучены, однако постулируется, что основным индуктором IgE-опосредованных реакций являются R1-цепи [11, 17-19].  Одним из доказательств служит тот факт, что при немедленной ЛГЧ преобладает перекрестная реактивность между ЦС с идентичными боковыми R1-цепями. В настоящее время для практических целей разрабатываются таблицы (схемы) выбора наиболее безопасных бета-лактамов, одна из последних версий, касающаяся ЦС представлена в обновленных международных клинических рекомендациях (табл.2) [11]. Из табл.2, а также рис.3 следует, что у цефтриаксона, цефотаксима и цепима полностью идентичное строение R1-цепи. В ряде исследований, цитируемых в обзоре C. Caruso и др., были получены данные о превалировании положительных результатов кожных тестов с ЦС с идентичными R1-цепями, если к одному из них была аллергия в анамнезе [17]. Описан также случай фатальной АФ после введения цефтриаксона пациенту, ранее сенсибилизированному к цепиму [19]. 
Однако появились отдельные сообщения об отсутствии перекрестной реактивности, несмотря на полную идентичность строения R1-цепи «виновного» ЦС и других представителей этой группы, как при немедленной, так и замедленной ЛГЧ [17-20]. Существуют разные интерпретации этого явления. Так, стало известно, что детерминантой может быть не R1, а в некоторых случаях R2-цепь молекулы [11, 17-19]. Если обратиться к табл.2, то легко заметить, что в группе ЦС с идентичными R2-цепями отсутствует цефтриаксон. На рис. 3 хорошо видны кардинальные различия в строении R2-цепи цефтриаксона, цефотаксима и цепима. 
Кроме того, в некоторых исследованиях было показано, что в идентичных R1-цепях есть небольшие химические фрагменты с высокой активностью, например, «группа метоксиимино», а также структуры со стереоизомеризмом, которые в клинических условиях после конъюгации с белком «хозяина» неодинаково распознаются молекулами IgE у разных пациентов [17-19]. 
Наконец, предполагается, что избирательная аллергия к отдельным ЦС и отсутствие перекрестной сенсибилизации может быть связано (в редких случаях) с участием в реакции всей молекулы АБ [17-20]. 
Возвращаясь к доказательствам ведущей роли структуры боковых цепей в патогенезе немедленной аллергии к ЦС, в качестве яркого примера принято приводить цефазолин. Он имеет уникальные R1 и R2-цепи, отличающиеся от других ЦС, пенициллинов и иных бета-лактамов.  Не было сообщений о его перекрестных реакциях с другими бета-лактамами у пациентов с анамнезом как анафилаксии, так и нетяжелых кожных реакций, вызванных в прошлом пенициллинами и цефалоспоринами.  И потому считается, что цефазолин в подавляющем большинстве случаев может безопасно применяться в экстренных ситуациях, когда невозможно провести тестирование для подбора АБ больному с немедленной аллергией на известный бета-лактам [5, 11]. Однако надо иметь в виду, что сам цефазолин способен быть первичным сенсибилизатором и индуцировать АФ и другие проявления ЛГЧ у пациента, не имевшего прежде реакций на ЛС [4, 5]. При этом алллергия на цефазолин является избирательной, то есть в дальнейшем наблюдается толерантность к другим ЦС вследствие различий в строении боковых цепей [17]. 
Таким образом, сопоставляя данные литературы и полученные результаты специфической диагностики мы полагаем, что у пациента Т. моноаллергия на цефтриаксон может быть объяснена тем, что в роли антигенной детерминанты выступала боковая цепь R2.
Примененные схемы специфической диагностики у нашего пациента требуют уточнения некоторых деталей. При интерпретации кожных и провокационных тестов мы опирались на данные, что негативная прогностическая ценность кожных проб с ЦС при проведении обследования не позднее 6 месяцев после перенесенной АФ, составляет около 82%. Если далее выполняется ДПТ и он отрицателен, то прогностическая ценность на момент обследования достигает 94% [11, 19]. Другими словами, в таком случае вероятность развития АФ в условиях реального лечения является очень низкой. Учитывая отрицательные результаты ТУ, ВТ и ДПТ с цефотаксимом и цепимом, они не были включены в список запрещенных ЛС пациенту Т., несмотря на идентичные с цефтриаксоном R1-цепи. 
До настоящего времени не выработан единый подход к проведению ДПТ при немедленной ЛГЧ как в отношении начальной безопасной дозы и величины «шага» ее наращивания, так и в определении конечной провокационной дозы: 1) она должна быть равна 100% разовой терапевтической дозы или 2) к моменту окончания провокации доза должна в сумме составлять 100% [11, 14]. В международных (преимущественно североамериканских) рекомендациях после отрицательных кожных тестов допускается быстрая двухступенчатая лекарственная проба: применение сначала 25% дозы испытуемого ЛС и в случае отсутствия реакции через 30-60 минут – 100% дозы [11]. Европейский подход более осторожен, в качестве примера можно привести три схемы ДПТ при немедленной ЛГЧ:
1% → 10% → 40% → 49% разовой дозы,
     или 1% → 5% → 15% → 30% → 49% разовой дозы,
     или 0,01% → 0,1% → 1% → 10% → 100% разовой дозы.
Первые две из них рекомендуются в качестве стандартных вариантов, а третья используется более редко у пациентов с тяжелой АФ в анамнезе. Время оценки после каждого «шага» во всех схемах составляет 30-60 минут [14]. При тестировании пациента Т. мы ориентировались на третью схему.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Бета-лактамы являются ведущим этиологическим фактором лекарственной АФ, в том числе и периоперационной, что в дальнейшем требует от врача принятия сложного решения о выборе ЛС для антимикробной профилактики при хирургических вмешательствах и терапии  бактериальных инфекций. ЦС, и особенно, цефтриаксон в РФ входят в число лидеров как по частоте назначения разными специалистами, так и среди причин АФ и летальности, связанной с ней. При этом первенство использования ЦС в различных областях медицины объясняется их безусловными достоинствами: широким спектром действия, быстрым достижением терапевтических (бактерицидных) концентраций в тканях, а также низкой токсичностью и невысокой стоимостью.
В настоящее время существует значительный объем данных свидетельствующих, что β-лактамное кольцо индуцирует аллергию и перекрестные реакции между ЦС и другими бета-лактамами у небольшого числа пациентов. В современных позиционных документах при немедленной ЛГЧ рекомендуется кожное тестирование с несколькими бета-лактамами, различающимися строением боковых цепей R1 и R2 в сравнении с «виновным» ЛС. Затем, при негативных результатах следует выполнять ДПТ и если он отрицательный, то признать возможность назначения «испытуемого» ЛС, так как при IgE-опосредованной аллергии кожные и провокационные пробы с бета-лактамами обладают высокой прогностической ценностью. 
Интенсивное изучение перекрестной реактивности ЦС показало, что несмотря на преобладание в роли антигенной детерминанты боковой цепи R1, в ряде случаев цепь R2 может быть иммунологически активной и индуцировать IgE-опосредованную сенсибилизацию, в том числе с развитием моноаллергии только на один препарат. Представленный клинический пример служит иллюстрацией, подтверждающей возможность подобной ситуации. 
Специфическое обследование нашего пациента с разными необходимыми ЛС позволило исключить ЛГЧ к лидокаину, доказать аллергию на цефтриаксон и очертить круг безопасных бета-лактамов для периоперационной антибиотикопрофилактики и терапии бактериальных инфекций, в случае их возникновения.

 

About the authors

Irina V. Barachtenko

Regional State Autonomous Healthcare Institution “Irkutsk City Clinical Hospital No. 10”

Email: irina.barachtenko2011@gmail.com
ORCID iD: 0009-0008-7585-8948

allergist-immunologist
head of Department of Allergology and Immunology

Россия, Irkutsk, Ryabikova Boulevard 31 "A"

Irina Vorzheva

Irkutsk State Medical Academy of Postgraduate Education – Branch Campus of the Federal State Budgetary Educational Institution of Further Professional Education “Russian Medical Academy of Continuing Professional Education”, Healthcare Ministry of the Russian Federation

Author for correspondence.
Email: vorzheva.irina@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-9405-854X
SPIN-code: 4872-0998

Candidate of Medicine, Associate Professor

Department of Clinical Allergology and Pulmonology

Россия, Irkutsk, microdistrict Yubilejnyi, 100

Alena S Каrpova

Regional State Autonomous Healthcare Institution “Irkutsk City Clinical Hospital N 10”

Email: alena_myacheva@mail.ru
ORCID iD: 0009-0005-2880-526X

allergist-immunologist

Department of Allergology and Immunology

Россия, Irkutsk, Ryabikova Boulevard 31 "A"

References

Supplementary files