Drug-induced urticaria and angioedema



Cite item

Full Text

Open Access Open Access
Restricted Access Access granted
Restricted Access Subscription or Fee Access

Abstract

The lecture presents drug-induced urticaria and angioedema: etiology, pathogenesis, clinic, diagnosis, differential diagnosis, principles of therapy and prevention

Full Text

Лекарственно-индуцированные крапивница и ангиоотек

Drug-induced urticaria and angioedema

Введение

Среди нежелательных лекарственных реакций (НЛР) с вовлечением кожи, крапивница и ангиоотек (АО) относятся к наиболее распространенным [1, 2].   Их возникновение ассоциировано с провоцирующим действием широкого круга лекарственных средств (ЛС), а механизмы развития гетерогенны, несмотря на клиническое сходство разных патогенетических вариантов крапивницы и АО. Неоднородность лекарственных крапивницы и АО диктует дифференцированные подходы к их диагностике и лечению.

Крапивница – группа заболеваний, характеризующихся развитием зудящих волдырей и/или ангиоотеков [3, 4, 5]. Гистологически при волдырных высыпаниях выявляют отек верхних и средних слоев дермы, расширение посткапиллярных венул и лимфатических сосудов. В пораженной коже обнаруживают смешанный периваскулярный инфильтрат, представленный нейтрофилами или эозинофилами, макрофагами, Т-клетками, при этом сосудистая стенка не поражена.

Ангиоотек  проявляется отеком кожи, подкожной клетчатки, а также слизистых оболочек различных органов и систем (дыхательной, пищеварительной, мочевыделительной и др.). АО может быть изолированным или сочетаться с крапивницей (волдырями) [3, 6, 7].

В соответствии с современными представлениями под лекарственной гиперчувствительностью (ЛГЧ)  понимают реакции, возникающие в результате непреднамеренной и нежелательной стимуляции иммунных или воспалительных клеток лекарством [2]. Другими словами, ЛГЧ – это феномен, который включает вызванный ЛС иммунологический ответ (лекарственная аллергия) и неиммунологические реакции воспаления (устаревший синоним «псевдоаллергия»). В основе аллергии лежат процессы, инициированные специфическими антителами или гиперактивацией Т-клеточного звена иммунитета. Неиммунологическая, или неаллергическая гиперчувствительность (ГЧ) обусловлена прямым действием агониста на клетки-мишени с последующим высвобождением из них медиаторов и цитокинов воспаления или влиянием ЛС на метаболизм ряда биологически активных веществ, стимулирующих клетки воспаления. В клинической практике наиболее часто используется классификация аллергии, предложенная еще в 1968 году P. Gell и R. Coombs, которые выделили четыре типа реакций: первые три из них (I, II, III) относятся к гуморальным и опосредованы антителами, а четвертый – к замедленной клеточной ГЧ; согласно этому подходу в основе крапивницы и АО лежит I тип иммунного ответа (IgE-зависимый) [1, 2, 3]. В другой классификации выделяют два фенотипа ЛГЧ – немедленный (ответ появляется в течение 1-6 часов после воздействия ЛС) и замедленный (симптомы манифестируют через 6 и более часов после введения препарата в сенсибилизированный организм). При этом немедленный фенотип, к которому относится крапивница и АО может развиваться как по иммунологическим механизмам, так и неиммунологическим [8].

Важно подчеркнуть, что уртикарные высыпания и АО могут быть симптомами других клинических форм ЛГЧ: анафилаксии, сывороточной болезни/сывороточно-подобного синдрома, а также васкулитов, как с изолированным кожным поражением, так и системных, при которых вовлечение кожи – это один из компонентов мультиорганного воспаления сосудов. Кроме того, ряд ЛС служат триггерами появления уртикарной сыпи и АО при мастоцитозе и синдромах активации тучных клеток [9].

Клинические формы, патогенетические механизмы и основные причины крапивницы (уртикарных высыпаний) и АО, ассоциируемых с действием ЛС представлены в таблице 1.

Изолированный АО (не сопровождаемый волдырями) может быть признаком лекарственной аллергии, но чаще обусловлен различными неиммунологическими реакциями ГЧ, приводящими тем или иным путем к активации мастоцитов. Другой распространенный вариант изолированного АО, вызываемый ингибиторами АПФ (ИАПФ), не связан с дегрануляцией тучных клеток и базофилов, а развивается по иным механизмам. И, наконец, некоторые ЛС могут «проявлять» патологию системы комплемента у больных с наследственным ангиоотеком (НАО) или приобретенным ангиоотеком (ПАО) [6, 7].

В данной лекции будут рассмотрены лекарственно-индуцированные крапивница и АО как «самостоятельные» заболевания.

Патогенез и лекарственные причины при разных вариантах крапивницы и АО

Аллергическая крапивница и сочетающийся с ней АО служат классическим примером иммунологической реакции I типа и запускаются или чужеродными белками (полноценными антигенами с молекулярным весом >1000 дальтон), или комплексом гаптен-эндогенный белок. Низкомолекулярные ЛС (гаптены) способны ковалентно связываться с белками «хозяина» (плазменными, вне или внутриклеточными), что приводит к образованию лекарственного антигена (гаптен-пептидный комплекс). Во время первоначального контакта с ЛС (период сенсибилизации) продуцируются IgE, специфические к лекарственной детерминанте, а затем антитела связываются с высокоаффинными Fc-рецепторами тучных клеток и базофилов. При следующем приеме лекарства с аналогичными детерминантами происходит каскад клеточной активации, приводящий к высвобождению предсуществующих медиаторов (гистамин, триптаза и др.) и к синтезу новых (лейкотриены, простагландины, кинины, цитокины и др.). Гистамин инициирует появление волдыря, зуда, гиперемии и отека в течение нескольких минут, тогда как воспалительный эритематозный ответ, обусловленный цитокинами формируется через несколько часов (время, необходимое для синтеза белка и привлечения других иммунных клеток).

Этиология аллергической крапивницы/АО многообразна (табл.1). Кроме хорошо известных белковых препаратов и низкомолекулярных гаптенов, ограниченное количество ЛС представлены химическими веществами с так называемой функциональной многовалентностью. К ним относятся небелковые макромолекулы, имеющие в составе много повторяющихся эпитопов. Эти препараты, несмотря на их небольшой размер, могут перекрестно связывать антитела и быстро вызывать немедленные реакции. Наиболее известными примерами служат синтетический полимер карбоксиметилцеллюлоза – стабилизирующий агент в инъекционных препаратах для внутримышечного введения и соединения четвертичного аммония, используемые в качестве нервно-мышечных блокаторов при общей анестезии (сукцинилхолин и др.) [10].

Таблица 1.

Клинические формы, патогенез и основные лекарственные причины уртикарных высыпаний и/или ангиоотека (адаптировано из [1-13])

Table 1. Clinical forms, pathogenesis and underlying drug causes of urticaria and/or angioedema (adapted from [1-13])

Примечание. Таблица горизонтальная, прилагается в дополнительном файле «Таблица 1».

При неиммунологической крапивнице/АО пусковые механизмы воспалительного каскада обусловлены прямой дегрануляцией тучных клеток/базофилов за счет лекарственной стимуляции мембранных рецепторов, связанных с G-белками или вследствие активации комплемента и образования таких его компонентов, как анафилотоксины C3a и C5a, которые в свою очередь вызывают высвобождение медиаторов из мастоцитов и базофилов [8]. ГЧ к ацетилсалициловой кислоте (АСК), нестероидным противовоспалительным средствам (НПВС) и пиразолонам у больных острой крапивницей и АО, при наличии перекрёстно-реактивного типа ответа на препараты разной  химической структуры обусловлена ингибированием циклооксигеназы 1-го типа (ЦОГ-1). При этом симптомы у всех пациентов провоцируются сильными ингибиторами ЦОГ-1, а слабые ингибиторы, такие как парацетамол, приводят к развитию острой крапивницы и/или АО только у 25% больных, преимущественно в высоких дозах (≥1000мг). Селективные ингибиторы ЦОГ-2 (коксибы) обычно хорошо переносятся этими пациентами. Возможно и прямое воздействие НПВС на мембрану базофилов и мастоцитов с высвобождением различных медиаторов  [7, 8, 11].

Изолированный АО развивается преимущественно по неиммунологическому пути и подразделяется на две основные формы: обусловленную избыточным накоплением брадикинина и опосредованную медиаторами тучных клеток/базофилов («гистаминовый» АО). Патогенез и триггеры АО, связанного с прямой дегрануляцией мастоцитов/базофилов аналогичны таковым при неиммунологической крапивнице. Известен и другой общий  механизм, объединяющий неаллергическую крапивницу и изолированный АО – это ингибиция ЦОГ-1 неселективными НПВС и АСК.

Описано развитие АО кожи и тонкого кишечника на фоне лечения блокаторами кальциевых каналов разных групп, такими как амлодипин, нифедипин, дилтиазем и верапамил; однако патогенез этого варианта АО остается неясным. Кроме того, изолированный АО могут вызывать сиролимус, эверолимус, амиодарон, метопролол, рисперидон, пароксетин, этанерцепт и другие биологические агенты, при этом убедительных доказательств IgE-зависимой аллергии к ним получено не было [7, 8, 10, 11].

Брадикининовый АО чаще индуцирован ингибиторами ангиотензин превращающего фермента (ИАПФ), но может быть связан и с иными ЛС: блокаторами рецепторов ангиотензина-II (лозартан, валсартан и др.), гипогликемическими препаратами – ингибиторами дипептидилпептидазы-4 (ситаглиптин, саксаглиптин, линаглиптин), селективным ингибитором ренина (алискирен).   При АО, ассоциированном с ИАПФ и другими ЛС, происходит накопление брадикинина вследствие торможения его деградации.  ИАПФ являются наиболее распространенной причиной АО среди экстренно госпитализированных больных: в 30-50% случаев. АО регистрируется у 0,1-0,7% пациентов, принимающих ИАПФ. Риск развития АО не зависит от препарата, относящегося к группе ИАПФ и от дозы ЛС [7, 10, 12, 13].

Клинические проявления

Крапивница/АО IgE-зависимой природы у ранее несенсибилизированных лиц развиваются через 1-2 недели после начала применения ЛС. Не иммунологические реакции, а также введение аллергенного лекарства в уже сенсибилизированный организм вызывают дегрануляцию тучных клеток и базофилов очень быстро – через 15-20 минут, иногда в течение одного-двух часов. Образующиеся волдыри могут быть разных размеров и сливаться в обширные поля с «географическими» контурами. При этом волдыри недолговечны и обычно проходят бесследно в течение 24 часов, но при продолжающемся воздействии ЛС появляются всё новые высыпания, также со временем исчезающие без трансформации в папулы, геморрагии и не оставляющие пигментации (рис. 1). Уртикарная сыпь всегда сопровождается зудом. При сочетании крапивницы с АО может наблюдаться отёк языка, губ или лица, а также других участков тела и слизистых. При массивной дегрануляции тучных клеток и вовлечении базофилов крови возможна трансформация крапивницы и АО в системную реакцию – анафилаксию.

Рис.1. Крапивница, вызванная препаратом Темпалгин. Множественные волдыри разной величины на эритематозном фоне. Фото из архива авторов.

Fig.1. Urticaria caused by Tempalgin. Multiple weals of various sizes on an erythematous background. Photo from the authors' archive

Изолированный гистаминовый АО возникает в течение нескольких минут, реже часов (как правило, в пределах шести), сопровождается легким или умеренным зудом, но может протекать и без него, так как локализуется в глубоких отделах дермы и гиподерме, где нет ирритантных рецепторов. Кожа над областью отека обычно слегка гиперемированная, иногда бледная, теплая на ощупь. Излюбленные места локализации АО, связанного с дегрануляцией тучных клеток – лицо, кисти, стопы, наружные половые органы, нередко вовлекаются различные слизистые. Обратная естественная динамика, как и при крапивнице, продолжается около 24 часов, но если отек был массивным, то может замедляться и до 36-48 часов. При этом варианте АО отмечается хороший ответ на глюкокортикостероиды (ГКС) и антигистаминные средства (АГС), под воздействием которых отек может исчезать быстрее [3-5, 12, 13]. Если гистаминовый АО имеет рецидивирующее течение (например, при интермиттирующем приеме НПВС), то во время разных эпизодов возможно изменение локализации отека и могут дополнительно появляться уртикарные высыпания, не наблюдавшиеся ранее.

Брадикининовый АО в сравнении с гистаминовым характеризуется более выраженным поражением лица, губ, языка, глотки и гортани и более высоким риском прогрессирования и может представлять реальную угрозу для жизни вследствие асфиксии. Крапивница и зуд отсутствуют. Отек бледный, плотный (рис.2), медленно разрешающийся (от 24 до 72 часов и более), не отвечающий на терапию системными ГКС и АГС. ИАПФ способны вызывать отек кишечника, поэтому внезапное появление боли в животе, диареи, тошноты и иногда рвоты у пожилых людей может быть связано с использованием препаратов этой группы. Следует подчеркнуть, что симптомы АО, вызванного ИАПФ не возникают непосредственно после приема препарата, как это бывает при воздействии лекарственных аллергенов или ЛС, вызывающих прямую дегрануляцию тучных клеток/базофилов. Симптомы могут появиться через несколько недель-месяцев-лет после начала приема ИАПФ и повторяться с различной частотой: от нескольких раз в год до еженедельных эпизодов [3, 7, 10, 12, 13].

Рис.2. Брадикининовый ангиоотек, вызванный ингибитором АПФ.

Фото из архива авторов. АПФ – ангиотензинпревращающий фермент.

Fig.2. Bradykinin angioedema caused by ACE inhibitor.

Photo from the authors' archive. ACE – angiotensin converting enzyme.

Диагностика и дифференциальный диагноз

Сочетание крапивницы и АО – это одно из самых частых проявлений ЛГЧ, и яркая клиника в совокупности с анамнезом в большинстве случаев не вызывает затруднений в диагнозе. При изучении истории заболевания обращают внимание на острый или рецидивирующий характер симптомов и тип ЛС подозреваемого в качестве причины (полноценный антиген, гаптен или неиммунологический триггер). Тщательно собирают семейный анамнез, что особенно важно при проведении дифференциального диагноза с НАО.

При объективном обследовании обращают внимание на признаки как крапивницы, так и отека. При АО лица или языка необходима тщательная оценка проходимости дыхательных путей для исключения угрожающего жизни отека и выбора тактики неотложной терапии. Свидетельством поражения верхних дыхательных путей служат стридор, изменение тембра голоса и охриплость, а также затруднения при глотании. Если при физикальном обследовании выявлен отек языка, особенно его корня и мягкого неба, то существует высокая вероятность развития АО гортани и дыхательных путей, что может потребовать неотложной интубации или крикотомии.  Напротив, если в отек вовлечены исключительно губы, интубация обычно не требуется [3, 7, 10, 12, 13].

При абдоминальной боли у пациента, принимающего ИАПФ необходимо исключить висцеральный отек, с этой целью в первую очередь используют неинвазивную визуализацию – ультразвуковое исследование и компьютерную томографию, которые в большинстве случаев помогают в диагностике, выявляя расширенные петли кишечника, утолщение складок слизистой оболочки, отек брыжейки и свободную жидкость в брюшной полости. Реже прибегают к эндоскопическим методам.

Обязательно измерение АД, частоты сердечных сокращений, аускультация легких. У больных с острым течением крапивницы и АО их сочетание с резким снижением АД, бронхоспазмом, рвотой, болями в животе, позывами на дефекацию, мочеиспускание, кровянистыми выделениями из влагалища служат признаком анафилаксии [3, 4].

Крапивница/АО лекарственной природы иногда сопровождаются общими симптомами: субфебрильной лихорадкой, головной болью, миалгией в результате воздействия цитокинов воспаления. У пациентов с торпидным течением болезни важно не пропустить наличие лимфаденопатии, спленомегалии, артрита, вовлечение других органов, поскольку крапивница/АО могут быть признаками системного процесса, обусловленного ЛГЧ (сывороточная болезнь, сывороточно-подобный синдром, системный лекарственный васкулит). Необходимо ежедневное измерение температуры тела, в том числе мониторинг ее колебаний в течение суток.

Лабораторные данные при крапивнице и АО лекарственного генеза неспецифичны: в крови может наблюдаться лейкоцитоз с умеренным нейтрофилезом, иногда умеренная эозинофилия, свидетельствующая о возможном участии IgE-опосредованных аллергических реакций. Для исключения системности процесса ЛГЧ и других причин крапивницы и АО проводят общий анализ мочи, биохимические исследования крови и другое обследование по показаниям.

Дифференциальный диагноз лекарственной крапивницы

Если лихорадка и другие общие симптомы персистируют, несмотря на отмену подозреваемого ЛС и появились такие признаки, как лимфаденопатия, артриты, пятнисто-папулезные, геморрагические или буллезные высыпания, или наблюдается гиперпигментация или иные необычные проявления, то необходимо проведение дифференциального диагноза с рядом заболеваний, как индуцированных ЛС, так и не связанных с ЛГЧ [10]:

  • крапивница как компонент сывороточной болезни/сывороточно-подобного синдрома и лекарственного васкулита;
  • макуло-папулезная лекарственная экзантема;
  • многоформная эритема;
  • гипокомплементарный уртикарный васкулит и другие иммунокомплексные поражения мелких сосудов кожи;
  • крапивница как симптом системных аутоиммунных или аутовоспалительных заболеваний.

Основные клинические и диагностические признаки различных проявлений ЛГЧ с вовлечением кожи, а также некоторых аутоиммунных или аутовоспалительных заболеваний, которые можно расценить как крапивницу представлены в табл.2. Следует помнить о кардинальных различиях острой лекарственной крапивницы с другими изолированными кожными поражениями при ЛГЧ – макулопапулезной экзантемой и многоформной эритемой: уртикарные высыпания проходят бесследно, без шелушения и пигментации и никогда не эволюционируют в мишеневидные папулы или буллезные элементы.

О развитии васкулита кожи обычно свидетельствует пальпируемая пурпура – слегка возвышающиеся геморрагические высыпания (ярко-красного или бордового цвета). Другой вариант представлен уртикарным васкулитом, который проявляется стойкими волдырями, сохраняющимися больше 24 часов с остаточной гиперпигментацией. Лекарственный аллергический изолированный васкулит кожи гистологически наиболее часто характеризуется как лейкоцитокластический вариант с поражением мелких сосудов [10]. Точно диагностировать васкулит можно только при помощи биопсии. Основными патоморфологическими критериями лейкоцитокластического васкулита служат наличие фибрина и воспалительного инфильтрата в стенке сосуда, а также лейкоцитоклазия (фрагментация нейтрофилов).

Лекарственный лейкоцитокластический васкулит кожи относится к доброкачественным заболеваниям и при ранней диагностике и своевременной отмене причинно-значимого препарата происходит выздоровление. Однако далеко не всегда лекарственный васкулит кожи бывает изолированным. Нередко при поражении сосудов кроме кожи вовлекаются и другие органы, что характерно для сывороточной болезни и иногда для сывороточно-подобного синдрома, а также системного лекарственного васкулита (табл.1 и табл.2).

В дифференциально-диагностический ряд с лекарственной крапивницей включают и васкулиты неизвестной природы (вероятно, аутоиммунной), при которых ЛС служат триггерами наряду с другими факторами, а клиническая картина воспаления сосудов может проявляться не «классической» яркой пурпурой, а высыпаниями, похожими на стойкие волдыри, что может приводить к диагностическим ошибкам.  К лейкоцитокластическим вариантам с иммунокомплексным поражением мелких сосудов кожи относятся гипокомплементарный уртикарный васкулит, IgA-опосредованный васкулит и криоглобулинемический васкулит.

Хорошо известно, что в настоящее время наблюдается очень высокий уровень потребления лекарств, как вследствие врачебных назначений, так и в результате самолечения. При возникновении на фоне фармакотерапии симптомов, которые в том числе могут быть признаками НЛР, врачи часто в первую очередь предполагают «модный» диагноз лекарственной аллергии, забывая о возможности простого совпадения приема ЛС и манифестации другого заболевания, имитирующего кожные проявления ЛГЧ. Это касается дифференциального диагноза крапивницы и сывороточно-подобного синдрома с более редкими заболеваниями. В качестве примера можно привести системный ювенильный идиопатический артрит и болезнь Стилла взрослых (табл.2). Для этих форм характерно хроническое рецидивирующее течение, «мимолетность» высыпаний, и при тщательном сборе фармакологического анамнеза с хронологическими сопоставлениями становится понятно, что обострение и затухание симптомов не связаны с назначением и отменой ЛС в отличие от ЛГЧ.

                                                                                                                                                                           Таблица 2 

Дифференциальный диагноз крапивницы. Основные клинические проявления при различных реакциях лекарственной гиперчувствительности и некоторых аутоиммунных/аутовоспалительных заболеваниях (адаптировано из [1, 3-5, 10] с дополнениями)

Table 2. Differential diagnosis of urticaria. Main clinical manifestations in various drug hypersensitivity reactions and some autoimmune/autoinflammatory diseases (adapted from [1, 3-5, 10] with additions)

Примечание. Таблица горизонтальная, прилагается в дополнительном файле «Таблица 2».

Нельзя забывать и об острой ревматической лихорадке, при которой в некоторых случаях наблюдаются высыпания в виде кольцевидной эритемы, которую принимают за крапивницу. Так как у пациентов обычно наблюдается мигрирующий артрит с выраженным отеком суставов, нередко предполагается сывороточно-подобный синдром. Но недавняя стрептококковая инфекция в анамнезе (ангина), повышенные значения специфических серологических тестов позволяют поставить правильный диагноз.  Правда, если ангину лечили антибиотиками, то следует учитывать возможность развития сывороточно-подобного синдрома.

У детей и молодых взрослых, кроме того, требуют исключения различные редкие аутовоспалительные синдромы, при которых присутствуют высыпания (уртикарные или макуло-папулезные), лихорадка и артриты [4, 5]. Однако, так как это хронические рецидивирующие заболевания, поэтому главное отличие от ЛГЧ – после прекращения действия ЛС не наступает выздоровления. В таких случаях требуется дальнейшее углубленное обследование.

Следует также остановиться на дифференциальном диагнозе лекарственно-индуцированной крапивницы с состоянием, которое называют «синдром контактной крапивницы – белкового контактного дерматита (КД)». Аллергический белковый КД, как следует из его названия индуцирован протеинами, в отличие от классического варианта, вызываемого низкомолекулярными веществами – гаптенами.  Клинически он характеризуется типичными для аллергического КД морфологическими элементами: отечной эритемой, папулами, везикулами, а при хроническом течении появляются лихенизация, трещины, шелушение. При рецидивах, связанных с непреднамеренной провокацией белковым контактным аллергеном, симптомы дерматита развиваются быстро, уже через несколько минут, что роднит его с крапивницей. Примечательно, что белковый КД и дебютировать может с картины контактной крапивницы, то есть с волдырных высыпаний в месте воздействия протеина; иногда в начале болезни наблюдается только выраженный местный отек и яркая эритема, сопровождаемая сильным зудом, а затем при отсутствии элиминации аллергена происходит трансформация в локальный экзематозный процесс [14].

Механизмы развития белкового КД до конца не ясны, предполагается вовлечение IgE-зависимой аллергии, Т-клеточной ГЧ и/или замедленных реакций, опосредованных IgE-несущими клетками Лангерганса. Атопия в анамнезе выявляется у 56-68% пациентов с белковым КД. Чаще этот вариант КД наблюдается как профессиональное заболевание у лиц, контактирующих с белками пищи, латекса, растений, протеинами животных и др. В то же время причинами могут быть и топические лекарственные препараты, содержащие белки различного происхождения. В случае проникновения белкового аллергена любым способом в кровоток – развивается системный дерматит или генерализованная крапивница, в редких случаях анафилаксия. При этом высыпания по внешнему виду могут быть ближе к папулам, чем к волдырям, а инволюция элементов сыпи происходит медленнее, чем при классической крапивнице (рис.3.)

Рис. 3. Белковый аллергический контактный системный дерматит, вызванный пчелиным ядом в составе средства «Бальзам Софья». Втирание применялось вдоль позвоночника в области нижнего грудного отдела и крестца, где наблюдаются наиболее выраженные сливные высыпания. В анамнезе – контактная крапивница при использовании мази «Апизартрон», также содержащей пчелиный яд. Фото из архива авторов.

Fig. 3. Protein allergic contact systemic dermatitis caused by bee venom in medicine «Sofya Balm». Rubbing was applied along the spine in the lower thoracic region and the sacrum, where the most pronounced confluent rashes are observed. She has a history of contact urticaria when using «Apizartron» ointment, which also contains bee venom. Photo from the authors' archive.

Еще одной дифференциально-диагностической проблемой является разграничение острой лекарственной крапивницы и триггерного действия ЛС при хронических заболеваниях различной природы, вовлекающих кожу (табл.1).

В первую очередь речь идет о спонтанной хронической крапивнице (ХК) и АО с обострениями, индуцированными АСК и НПВС. На протяжении последних сорока лет в ряде исследований, основанных на достаточной доказательной базе, было показано, что АСК,  НПВС и, реже, пиразолоны могут быть триггерным фактором  у 10-30% больных ХК и АО. Длительное время эта форма называлась аспирин-зависимая ХК и АО, однако, обнаружено, что для данного заболевания характерна широкая перекрёстная реактивность с неселективными НПВС – ингибиторами и ЦОГ-1, и ЦОГ-2. Поэтому в настоящее время нередко стал использоваться новый термин – nonsteroidal anti-inflammatory drugs-exacerbated cutaneous disease – НПВС-индуцированное кожное заболевание [11].

При этом заболевании выраженность реакции на АСК и неселективные НПВС характеризуется дозо-зависимостью, кроме того, большинство пациентов хорошо переносят избирательные ингибиторы ЦОГ-2. Неиммунологическая ГЧ к АСК и НПВС наблюдается не только у больных спонтанной ХК, но описана также и при других видах крапивницы, например, при холинергической форме. Пациенты с «аспирин-зависимой» спонтанной ХК периодически отмечают появление высыпаний вне очевидной связи с какими-либо триггерами, но после употребления АСК и НПВС наблюдается обострение заболевания: увеличивается количество волдырей и их размеры, может возникать отёк языка, губ или лица, а также других участков тела. Иногда дополнительно (и впервые в жизни) появляется одышка, свистящее дыхание, чувство стеснения в груди и крайне редко развивается анафилактический шок.

Симптомы крапивницы и АО возникают обычно через 30 минут - 6 часов после приёма НПВС, хотя описаны и немедленные (в течение 15 мин) и поздние (более 6 часов) реакции.  Кожные высыпания, как правило, исчезают в течение нескольких часов, но могут сохраняться до нескольких дней. Выраженность обострения зависит от принятой дозы препарата и тем тяжелее, чем активнее течение болезни: в периоды ремиссии или на фоне терапии ХК и АО проявления ЛГЧ или незначительны или могут вообще отсутствовать.

При мастоцитозе и всех вариантах синдрома активации тучных клеток (табл.1) в качестве триггеров появления уртикарной сыпи и АО описаны лекарственные гистаминолибераторы: наиболее часто морфин, кодеин и другие опиаты, ванкомицин, АСК, НПВС, йод-содержащие рентгеноконтрастные средства (й-РКС), миорелаксанты.

Диагностика патологии тучных клеток требует мультидисциплинарного подхода, для консультации таких пациентов следует привлекать специалистов дерматологов, гематологов, аллергологов-иммунологов. Разработаны алгоритмы диагностики этих состояний, основанные на оценке клинических признаков, определении уровня триптазы сыворотки и исключении вторичного синдрома гиперактивации тучных клеток (IgE-опосредованной аллергии и других состояний ГЧ). Стойкое повышение уровня триптазы более 20 нг/мл служит одним из критериев диагностики мастоцитоза и синдромов активации тучных клеток (первичного и идиопатического). Концентрация триптазы обычно достигает высоких значений (более 200 нг/мл) при агрессивном течении системного мастоцитоза. У взрослых пациентов для подтверждения кожной формы мастоцитоза проводится биопсия кожи, а при симптомах системного мастоцитоза и для верификации первичного синдрома активации тучных клеток – стернальная пункция и иммуногенетическое исследование с целью выявления клональности мастоцитов  [9]. 

  Диагностика и дифференциальный диагноз изолированного ангиоотека

 При изолированном АО в первую очередь необходимо решить, это гистаминовый (т.е. связанный с дегрануляцией тучных клеток) или брадикининовый вариант.  Картина брадикининового отека далее требует его дифференциации на АО, вызванный ИАПФ, но без фоновых нарушений содержания или функции комплемента, и на НАО или ПАО, т.е. формы, обусловленные патологией системы комплемента (табл. 1 и табл.3).

Таблица 3  Диагностические различия между типами ангиоотека (адаптировано из [6, 7, 12])

Table 3. Diagnostic differences between types of angioedema (adapted from [6, 7, 12])

Примечание. Таблица горизонтальная, прилагается в дополнительном файле «Таблица 3».

При разграничении гистаминового и брадикининового АО обращают внимание на совокупность признаков, более характерных для того или иного типа. Уртикарные элементы сыпи не свойственны брадикининовому АО. Изолированные отеки мочек ушей почти исключительно встречаются  при гистаминовом варианте. Напротив, боли в животе, связанные с отеком стенок кишечника наиболее характерны для НАО, но могут отмечаться и при АО, обусловленном ИАПФ у пациентов без нарушения в системе комплемента, однако при этом отличаются меньшей интенсивностью. Гистаминовый АО в типичных случаях генерируется быстро, достигая максимума через 30-60 минут, сопровождается ощущением покалывания или умеренного зуда, в большинстве случаев проходит в течение 12-24 часов и хорошо отвечает на лечение глюкокортикостероидами (ГКС) и антигистаминными средствами (АГС). Брадикиновый АО, связанный с приемом ИАПФ развивается более медленно, доходя до пика в  среднем в течение 6 часов, но может затягиваться и до 24 часов. При этом выраженный отек гортани может сформироваться достаточно быстро, значительно раньше, чем в области мягких тканей. Разрешение брадикининовых отеков медленное (от 24 до 72 часов и более), и нет эффекта от системных ГКС и АГС [6, 7, 12, 13].

Говоря о дифференциации в группе брадикининовых АО, важно еще раз подчеркнуть, что ИАПФ и некоторые другие ЛС могут служить триггерами НАО и ПАО, т.е. проявить дефицит C1-ингибитора или нарушение его функции. При этих вариантах АО наблюдается базовое увеличение уровня брадикинина, который возрастает в еще большей степени при воздействии ряда препаратов. К наиболее частым провокаторам относятся ИАПФ, но могут быть и иные ЛС, являющиеся причинами изолированного брадикининового АО у пациентов без исходных нарушений в системе комплемента (табл.1). У женщин при НАО с нормальным содержанием С1-ингибитора (прежнее название – НАО III типа) дебют или обострение заболевания отмечается на фоне применения эстроген-содержащих препаратов.

Известно, что у больных НАО I-II типа механические травмы часто приводят к приступам АО, однако бывают ситуации, когда ошибочно принимают обострение заболевания после стоматологических манипуляций за проявление лекарственной аллергии к местным анестетикам. При проведении дифференциального диагноза гистаминового и брадикининового АО следует учитывать, что у больных НАО возможно развитие такого феномена, как маргинальная эритема – не возвышающиеся над поверхностью кожи высыпания розово-красного цвета, без зуда и шелушения, проходящие бесследно в течение нескольких часов – двух суток. Подобные симптомы могут быть самостоятельным проявлением заболевания или являться «предвестниками» АО [6]. Маргинальную эритему иногда принимают за крапивницу.

Приступ ПАО может быть спровоцирован ИАПФ и, реже, эстрогенами. I тип ПАО чаще встречается при лимфопролиферативных заболеваниях, когда происходит постоянная активация классического пути комплемента с избыточным потреблением С1-ингибитора и последующим его истощением. II тип ПАО связан с образованием аутоантител к С1-ингибитору (отмечается при аутоиммунных заболеваниях) [7].

Для диагностики разных вариантов АО анализируют клинические признаки, личный и семейный анамнез пациента, фоновые заболевания и такие лабораторные показатели, как количество и функция С-1 ингибитора, а также содержание С4 (табл.3). При лекарственном АО, как «самостоятельном» заболевании, включая обусловленный любыми ИАПФ и блокаторами рецепторов ангиотензина регистрируют нормальные уровни С1-ингибитора и С4. Изолированный лекарственный АО дифференцируют также с идиопатическими формами – гистаминовой и брадикининовой. Идиопатический АО является диагнозом исключения, анализируется возможность действия любых других (не считая лекарств) триггеров.

Кроме того, как показывает практика многих отечественных и зарубежных клиник, в ряде случаев происходит неверная диагностика лекарственного АО при «совпадающих ситуациях», когда пациент принимает ЛС для лечения какого-либо хронического или острого заболевания и в то же время у него имеется патология, при которой тканевый отек – это одно из её проявлений. Примерами подобной патологии служат:

  • контактный дерматит (простой и аллергический);
  • локальная инфекция (фурункул, флегмона, острый гландулярный хейлит, ячмень);
  • рожистое воспаление;
  • синдром верхней полой вены;
  • сердечная недостаточность;
  • нефротический синдром;
  • гипотиреоз;
  • иные болезни, сопровождающиеся отеками.

Необходимо также учитывать, что АО в сочетании с высокой эозинофилией может быть признаком паразитарной инвазии, манифестирующей воспалительным тканевым отеком (например, при трихинеллезе), проявлением гиперэозинофильного синдрома, а также синдрома Глейча (эпизодический ангиоотек с эозинофилией, рассматриваемый в настоящее время как вариант гиперэозинофильного синдрома) [4, 5].

Специфическая диагностика ЛГЧ у больных лекарственно-индуцированными крапивницей и АО

Для этиологической диагностики лекарственной крапивницы и АО используются стандартные методы, принятые в аллергологии: анализ данных фармакологического и аллергологического анамнеза, кожные и провокационные пробы и методы лабораторной диагностики, которые с позиций безопасности для пациента позиционируются как предпочтительные исследования в сравнении с тестами in vivo [3, 10, 15, 16].

В большинстве случаев достаточно данных анамнеза и эффекта элиминации: после отмены причинно-значимого препарата и исключении последующего приема ЛС с перекрестной реактивностью симптомы крапивницы и АО не рецидивируют. Сложнее ситуация с ИАПФ, так как эффект их элиминации может наступать замедленно, что обусловлено особенностями патогенеза этого варианта АО. Так, в одном из длительных исследований показано, что более, чем у 80% пациентов в течение первого месяца после отмены ИАПФ наблюдались рецидивы АО, а в отдельных случаях симптомы возникали повторно на протяжении шести месяцев и более [17]. Однако в ситуации, когда эпизоды отеков повторяются нескольких недель или месяцев в отсутствие приема препарата, не исключается, что болезнь или вообще не связана с ИАПФ, или эти ЛС явились триггерами для манифестации других форм брадикининового АО.

В настоящее время разработаны ряд тестов in vitro для диагностики лекарственных аллергических реакций I-го типа и неиммунологической ГЧ. При немедленной аллергической ЛГЧ определяют специфические IgE к некоторым ЛС и их метаболитам (в основном, к пенициллинам), используют разные модификации теста активации базофилов при IgE-опосредованной аллергии и неиммунологической ГЧ. Проведение этих исследований возможно в отдельных высокоспециализированных клиниках и лабораториях, однако их чувствительность и специфичность экспертами оценивается неоднозначно и поэтому они пока не рекомендованы для широкого использования. Определение специфических IgE к нативным лекарственным молекулам обладает низкой чувствительностью и в большинстве случаев не информативно (отрицательный результат не может свидетельствовать об отсутствии аллергии) [3, 8, 10, 11, 15].  

В условиях реальной клинической практики если причина крапивницы и АО не была достоверно установлена (что бывает при развитии болезни на фоне полипрагмазии), но эти препараты необходимы для постоянного приема, или могут понадобиться в будущем и их нельзя заменить ЛС другого строения или механизма действия, то после выздоровления пациенту рекомендуются специфические лекарственные кожные тесты и/или провокационные пробы. Предпочтительно проводить тестирование с ЛС через 4-6 недель после перенесенной острой реакции, так как в это время наблюдается наиболее высокая чувствительность проб, но положительные результаты можно получить и спустя несколько месяцев и даже лет [1, 3, 10, 15].

Кожные тесты для диагностики немедленной лекарственной аллергии относятся к двум видам: prick-тест или тест уколом (ТУ) и внутрикожный тест (ВТ). Обязательно учитываются противопоказания, анализируется прием лекарств, которые снижают реактивность кожи и приводят к ложноотрицательным результатам. Кожные пробы применяются для доказательства иммунологической реакции на определенные ЛС, просты в исполнении и недороги. Но такие их достоинства как легкость техники выполнения и малозатратность нивелируются недостатками, главными из которых являются низкая чувствительность и специфичность проб с большинством ЛС.  Многие ЛС могут вызывать ирритативный эффект (неспецифическое раздражение кожи, проявляющееся гиперемией/эритемой), особенно при внутрикожном введении неразведенных растворов. Поэтому для кожных проб используются неирритативные концентрации ЛС [15, 16, 18].

Следует подчеркнуть, что кожные пробы может проводить только специалист аллерголог-иммунолог (или обученная медицинская сестра под контролем врача) в условиях аллергологического кабинета после подписания информированного согласия пациентом. ТУ при учете противопоказаний достаточно безопасен, а ВТ в редких случаях способен приводить к фатальным последствиям (особенно при анамнезе немедленной аллергии к бета-лактамам), поэтому его рекомендуется выполнять в стационаре [3].

При ТУ и ВТ положительный ответ в виде волдыря и гиперемии, появляющийся в течение 15-20 минут, указывает на присутствие специфичного к лекарству IgE на тучных клетках пациента и подтверждает реакцию I типа. Однако надо иметь ввиду, что кроме простого ирритативного эффекта, который может быть вызван любым препаратом, ряд ЛС (например, опиоиды, фторхинолоны и ванкомицин) индуцируют не иммунологическое (т.е. без участия IgE-антител) высвобождение медиаторов тучных клеток кожи и приводят к развитию классического волдыря с псевдоподиями и выраженной гиперемии (рис.4), особенно при ВТ [10].  При этом проявлений крапивницы/АО в процессе провокационного тестирования и последующего терапевтического применения препарата не наблюдается.

Рис. 4. Кожные пробы с левофлоксацином. Рrick-тест с цельным раствором (5 мг/1 мл)  сомнительный. ВТ в разведении 1:100 объемом 0,02 мл: через 20 минут появился гигантский волдырь с псевдоподиями, рассосавшийся в течение 1 часа. На протяжении суток после ВТ поздней кожной реакции и системных клинических проявлений не было. ВТ расценен как ложноположительный, отражающий неиммунологическую либерацию медиаторов из тучных клеток кожи. Провокационный дозируемый внутривенный тест с левофлоксацином на следующий день – отрицательный. Обследование проводилось перед операцией эндопротезирования тазобедренного сустава. В анамнезе пациентки анафилаксия при введении пенициллина, крапивница при лечении азитромицином. Левофлоксацин до проведения кожного теста не использовался. После обследования пациентка получала левофлоксацин в послеоперационном периоде – гиперчувствительности не наблюдалось. Фото из архива авторов. ВТ – внутрикожный тест.

Fig. 4. Skin tests with levofloxacin. Prick test with whole solution (5 mg/1 ml) is doubtful. IT at a dilution of 1:100 with a volume of 0.02 ml: after 20 minutes, a giant weal with pseudopodia appeared, which resolved within 1 hour. During the day after IT there were no late skin reactions and systemic clinical manifestations. IT was regarded as false positive, reflecting non-immunological liberation of mediators from skin mast cells. Provocation dosed intravenous test with levofloxacin the next day is negative. The examination was carried out before the operation of coxal arthroplasty. The patient had a history of anaphylaxis while using penicillin, urticaria during treatment with azithromycin. Levofloxacin was not used prior to the skin test. After the examination, the patient received levofloxacin in the postoperative period – hypersensitivity was not observed. Photo from the authors' archive. IT – intradermal test.

При кожном тестировании с ЛС используется нативная (неметаболизированная) форма препарата, и это может выявить аллергию только у части пациентов. Для большинства ЛС не определен полный спектр метаболитов и промежуточных форм, которые стимулируют развитие аллергии, а реагенты для проб отсутствуют. Пенициллин является единственным исключением из этого правила, для него были охарактеризованы метаболиты и комплексы метаболит/белок, необходимые для наиболее полного выявления пациентов с аллергией. Однако диагностические аллергены с этими детерминантами недоступны для клинической практики в большинстве стран. В то же время ТУ и ВТ с нативным пенициллином (особенно бензилпенициллином) обладают высокой чувствительностью и «отрицательной прогностической ценностью» – то есть при негативном результате проб немедленные аллергические реакции в клинической ситуации развиваются крайне редко [10].

Кроме пенициллина определен еще ряд ЛС с нативной (неметаболизированной) формой, с которыми кожные тесты оказались информативны для диагностики немедленной аллергии [10, 15]:

  • другие бета-лактамные антибиотики (цефалоспорины и имипенем);
  • нервно-мышечные блокаторы и синие красители, используемые для локализации лимфатических узлов во время операции;
  • карбоплатин и другие препараты платины;
  • пиразолоны, такие как метамизол;
  • местные анестетики;
  • тиобарбитураты (например тиопентал натрия);
  • лечебные моноклональные антитела.

Начинают тестирование с ТУ, при отрицательных или сомнительных результатах переходят на ВТ, характеризующийся большей чувствительностью (но меньшей специфичностью). Для ТУ и ВТ используют стерильные растворы ЛС. В типичных случаях кожная реакция возникает через 15-20 минут, но бывает и более медленное развитие волдыря и эритемы – в течение часа. При внутрикожном введении ЛС иногда на протяжении 2-6 часов формируется папула, вероятно, отражающая позднюю фазу IgE-зависимой аллергии, обусловленную вторичными эффекторными клетками – эозинофилами и нейтрофилами. Развитие папулы спустя 24-72 часа характерно для замедленной Т-клеточной ГЧ. Немедленный ответ (в течение часа) свидетельствует о IgE-опосредованной аллергии при условии использования нераздражающих концентраций препарата. Отрицательный результат не исключает аллергию, так как у пациента может быть иммунологическая реакция на метаболиты ЛС. То есть в условиях клинической ситуации, при лечении данным препаратом, нельзя полностью исключить возникновение реакции, индуцированной связыванием лекарства с IgE. Кожные пробы также могут быть ложноотрицательными, если они проводятся слишком рано после острой аллергической реакции.

Провокационный дозируемый тест (ПДТ) заключается во введении постепенно повышающихся доз подозреваемого препарата и основан на том принципе, что для появления симптомов необходимо определенное количество ЛС. Распространена точка зрения, что ПДТ служит «золотым стандартом» в диагностике ЛГЧ, когда все возможные исследования (кожные и лабораторные тесты) были проведены, но причина остается неясной [1, 3, 15]. Однако для широкой аллергологической практики информативные специфические лабораторные исследования не доступны, а кожные тесты со многими ЛС характеризуются низкой специфичностью и чувствительностью, в том числе и потому, что с их помощью возможно диагностировать только иммунологические реакции. В случаях неиммунологической ЛГЧ кожные пробы не применяются, поэтому специфическую диагностику ЛГЧ сразу начинают с ПДТ, если для этой цели недостаточно данных анамнеза [1, 10]. При аллергии, которую не удалось доказать с помощью кожных проб, достоинством ПДТ является возможность подтверждения или исключения реакции на метаболиты лекарственного вещества, так как в кожных тестах определяется иммунологический ответ на нативный препарат.

Существуют общепринятые показания, противопоказания и ограничения для проведения ПДТ, описаны также причины ложноположительных и ложноотрицательных результатов  [1, 10, 15, 16].

Основные показания при крапивнице и АО:

  • исключение ЛГЧ при сомнительных (нечетких) данных анамнеза;
  • исключение перекрестной реактивности препаратов близких по структуре/действию к лекарствам, ранее вызывавшим у пациента проявления ЛГЧ;
  • доказательство безопасности препаратов фармакологически и/или структурно не связанных с лекарствами, ранее вызывавшими у пациента истинные проявления ЛГЧ; особенно актуально для больных с тревогой и депрессией!

Безусловно, любое тестирование с ЛС in vivo, включая ПДТ выполняется при строгом обосновании необходимости применения подозреваемого препарата в настоящее время или в будущем. ПДТ не проводится при убедительных данных анамнеза, свидетельствующих о ЛГЧ, а также при положительных кожных тестах, специфичность которых не вызывает сомнения.

Противопоказания для проведения ПДТ при немедленной ЛГЧ [1, 10]:

  • крапивница и АО как проявление анафилаксии (в редких случаях возможна дозированная провокация после анализа соотношения риск/польза);
  • подозреваемый препарат вряд ли понадобится в будущем и существуют структурно не связанные альтернативные ЛС;
  • тяжелая или неконтролируемая сопутствующая патология и беременность; к исключению относятся ситуации, когда назначение ЛС требуется по жизненным показаниям.

Отметим несколько важных моментов. Во многих случаях ПДТ применяется не столько для подтверждения, сколько для исключения ЛГЧ, то есть тогда, когда возникновение лекарственно-индуцированной реакции маловероятно. Отрицательные результаты ПДТ позволяют убедить и пациента, и направившего его врача в безопасности лечения подозреваемым ЛС, в возможности использования местной анестезии, проведении необходимого рентгеноконтрастного исследования, а также в отсутствии перекрестных реакций с лекарствами другого класса (или даже в пределах одной группы, но с отличающейся фармакологической структурой – например, бета-лактамы с разными боковыми цепями) и т.д. ПДТ выполняется под тщательным наблюдением врача-аллерголога после подписания информированного согласия пациентом и только в стационаре, где есть возможность оказания немедленной помощи и интенсивной терапии при необходимости.

Основными причинами ложноотрицательных результатов ПДТ являются [1, 10]:

  • тестирование на фоне приёма противоаллергических препаратов, отмена которых невозможна;
  • сложность или нереальность моделирования воздействия ко-факторов ЛГЧ, таких как вирусная инфекция, лихорадка, ультрафиолетовое излучение, физическая нагрузка и пр.;
  • экспозиция испытуемого лекарства и/или последующее наблюдение недостаточно продолжительны;
  • слишком короткий или слишком длинный интервал времени, прошедший после перенесенной реакции ЛГЧ;
  • недостаточная провокационная доза лекарства;
  • развитие эффекта десенситизации в процессе ПДТ.

Выполнение ПДТ [1, 10]. В качестве агентов для провокации обычно используются коммерческие препараты для лечения, так как нет стандартизированных лекарственных форм для ПДТ. Следует отдавать предпочтение тем лекарственным формам, где не содержатся ингредиенты, которые сами могут вызывать гиперчувствительность (желатин, лактоза и др.), а также не рекомендуется использовать комбинированные ЛС (например, амоксициллин + клавулановая кислота или артикаин с эпинефрином).

В целях безопасности больного предпочтительно начинать исследование с минимально низких доз перорально, однако если предполагаемый «виновник» ранее применялся парентерально и будет использоваться так же в дальнейшем, то заканчивают ПДТ в максимально приближенных условиях к естественной экспозиции.

Пациентам с болезненным состоянием тревоги и другими субъективными реакциями, которые были расценены какими-либо специалистами как «лекарственная аллергия» и послужили основанием для направления к аллергологу с целью диагностики ЛГЧ, провокационные тесты проводятся в условиях плацебо-контроля. Это необходимо для исключения ложноположительного результата у пациентов с особым типом личности и непреднамеренными невротическими реакциями на прием различных ЛС, возникающими нередко как «страх ожидания» после пугающего опыта предшествующего лечения, завершившегося развитием или истинной ЛГЧ, или другими выраженными побочными эффектами. Реакция, вызванная плацебо, убеждает клинициста и пациента в том, что предыдущий ответ не был связан с подозреваемым лекарством (одним или несколькими). Как правило, после входного провокационного теста с плацебо и психотерапевтической беседы с пациентом дальнейшее постепенное ступенчатое наращивание дозы необходимого ЛС проходит без осложнений.

К часто применяемым стандартизованным протоколам относятся ПДТ с АСК, местными анестетиками и бета-лактамными антибиотиками [1, 10, 11, 16]. 

Лечение. В первую очередь требуется отмена причинно-значимого препарата, а в случае необходимости его замена на ЛС не обладающее перекрестной реактивностью, т.е. не имеющее общих антигенных детерминант при IgE-зависимой аллергии или не влияющее аналогичным образом на неиммунологические механизмы ЛГЧ (например, исключаются сильные неселективные ингибиторы ЦОГ-1 при аспирин/НПВС-зависимой неаллергической крапивнице или любой ИАПФ если один из них вызвал АО).

Купируют проявления крапивницы и ассоциированного с ней АО в соответствии с общими принципами лечения этих заболеваний [3, 4]. Препаратами первого ряда обычно позиционируются АГС, которые могут применяться в виде монотерапии при нетяжелых формах, не угрожающих жизни. Этого лечения бывает вполне достаточно, так как сама отмена «виновного» ЛС уже дает эффект. Наиболее безопасно использование АГС второго поколения внутрь в возрастных терапевтических дозах.

При генерализованной крапивнице в сочетании с АО применяют более интенсивное лечение АГС. Для быстрого начала действия назначают препараты первого поколения парентерально (клемастин или хлоропирамин). Учитывая разнообразные побочные эффекты этих ЛС, после купировании наиболее острых проявлений переходят на АГС второго поколения.

При тяжелом течении заболевания по аналогии с анафилаксией назначают системные ГКС внутривенно капельно [4]. Доза ГКС подбирается индивидуально и зависит от исходной тяжести клинических проявлений и ответа на терапию.  Следует учитывать, что тяжелое течение крапивницы в сочетании с АО может быть проявлением анафилаксии, при которой препаратом первого ряда является эпинефрин. Если у пациента имеются симптомы АО гортани, то эпинефрин применяется, даже если нет признаков вовлечения других систем и гипотонии.  Раствор эпинефрина (Адреналин) в концентрации 1 мг/мл вводится внутримышечно в середину переднелатеральной поверхности бедра в дозе 0,01 мг/кг, максимально 0,5 мг для взрослых и 0,3 мг для детей. В случае развития АО в области гортани при неэффективности консервативной терапии рекомендуется экстренная интубация или трахеостомия [3, 4].

Терапия изолированного АО зависит от патогенетического варианта. Гистаминовый АО лечится по тем же принципам, что и крапивница, а при отеке гортани пациенты сразу ведутся, как больные анафилаксией и им в первую очередь вводится эпинефрин внутримышечно, при необходимости инъекции повторяются каждые 5–15 минут. У пациентов с АО верхних дыхательных путей в случае неэффективности АГС и ГКС, в ургентных ситуациях бывает сложно исключить НАО или ПАО, поэтому рекомендуется ввести свежезамороженную плазму крови (в ней содержится С1-ингибитор) [3, 6, 12]. При дальнейшем нарастании АО гортани требуется интубация или трахеостомия.

Что касается острого лекарственного АО, связанного с нарушением деградации брадикинина (табл.1), то подходы к его терапии до настоящего времени не определены. Распространена точка зрения, что ГКС и АГС не эффективны, так как при этой форме АО отсутствуют медиаторы воспаления, на которые влияют препараты для лечения аллергии. Предполагается, что обычно наблюдаемое постепенное улучшение при АО, вызванном ИАПФ наступает не благодаря действию ГКС и АГС, а связано с отменой причинно-значимого препарата. При отсутствии улучшения возможно введение замороженной плазмы, также, как и при НАО или ПАО.  При тяжелом течении лекарственного брадикининового АО (например, в области гортани или с абдоминальным вовлечением) в небольших группах исследовалось применение антагониста рецепторов брадикинина, ингибитора калликреина, а также введение С1-ингибитора. Данные об эффективности этих препаратов неоднозначны, и при наличии показаний наиболее важным вмешательством является обеспечение проходимости дыхательных путей. Хотя фатальные исходы при АО, связанном с ИАПФ описаны, однако они наблюдаются очень редко [12, 13].

Если ЛС был спровоцирован рецидив (приступ) АО у больных с известным диагнозом НАО, то терапия обострения проводится в соответствии с клиническими рекомендациями [6]

Профилактика. Необходимо внести в медицинские документы пациента клинический диагноз и информацию об имеющейся у него ЛГЧ, возможной перекрестной реактивности и рекомендации об адекватной замене причинно-значимого препарата на другие, более безопасные ЛС [3]. Очень важно образование больного и его родственников.

 При IgE-опосредованной крапивнице и АО в случаях необходимости повторного курса лечения или постоянной терапии самый простой вариант дальнейшей тактики ведения пациента с подтвержденной ЛГЧ – принимать неродственное ЛС, которое безопасно и эффективно. Однако методы лечения второго ряда могут иметь собственные риски, такие как токсичность и более высокие затраты. Аллергия к пенициллину хорошо иллюстрирует эти проблемы. Пациентам с таким диагнозом обычно назначают не бета-лактамные антибиотики (АБ), которые могут быть более дорогими, вызывают серьезные побочные эффекты, а в некоторых случаях они и менее эффективны. Больные, как правило, принимают хинолоны, макролиды или ванкомицин, но использование этих АБ широкого спектра действия способствует развитию и распространению антибиотикорезистентности [10, 19].

При аллергии к пенициллинам в недавнем прошлом рекомендовалось исключение всех бета-лактамных АБ или, по меньшей мере, цефалоспоринов. Однако в настоящее время этот подход изменился в связи с обнаружением, что перекрестными антигенами могут быть боковые цепи пенициллинов и цефалоспоринов, а не бета-лактамное кольцо. Показано, что при необходимости лечения ЛС близкой химической структуры возможен тщательный его подбор с помощью кожных проб и/или ПДТ и это касается не только бета-лактамов [10, 19].

Если диагностирована IgE-опосредованная аллергия к определенному НПВС, пациент может безопасно применять химически неродственные лекарства. Однако если толерантность к другим препаратам по данным анамнеза вызывает сомнения, то назначение НПВС иной группы возможно после проведения ПДТ [11].

В случаях аллергической крапивницы/АО при необходимости введения жизненно-важного ЛС, к которому у пациента предполагается или определенно установлена ЛГЧ, а более безопасные и такие же эффективные препараты, как «виновник» отсутствуют, возможно проведение десенситизации. Первая успешная десенситизация в ее современном виде началась с пенициллина, к настоящему времени разработаны и опубликованы протоколы для других АБ, ко-тримоксазола, средств лечения ВИЧ-инфекции, АСК, инсулина, аллопуринола, омепразола, препаратов химиотерапии онкологических заболеваний, а также биологических препаратов [10, 11, 20-22]

Для предотвращения обострений спонтанной ХК при неиммунологической ЛГЧ к НПВС рекомендуется избегать употребления высоких доз АСК и всех неселективных НПВС, в то же время строгое исключение указанных препаратов не влияет на основное клиническое течение заболевания.  При необходимости назначения НПВС, с выбранным препаратом (включая ингибиторы ЦОГ-2) должен проводиться плацебо-контролируемый ПДТ. Большинство (75-90%)  пациентов переносят селективные ингибиторы ЦОГ-2, мелоксикам и нимесулид, а также парацетамол. В качестве альтернативных  анальгетиков могут использоваться опиоидные препараты, однако они являются неспецифическими гистаминолибераторами и в отдельных случаях могут приводить к обострению ХК и АО. Поэтому для некоторых больных с тяжелым течением заболевания необходим ПДТ также и с опиатами. При развитии легкой реакции на какой-либо или многие из перечисленных ЛС и строгое обоснование необходимости их назначения, перед приёмом предварительно применяются АГС [5, 10, 11].

У больных аспирин-зависимой ХК и АО проблемой может стать первичная и вторичная профилактика тромбозов артериальных сосудов при кардиоваскулярных болезнях, так как препараты, содержащие АСК используются наиболее часто, учитывая благоприятное соотношение эффективность/стоимость. В большинстве случаев низкие дозы АСК в качестве антитромботического средства хорошо переносятся этой категорией больных ХК и АО. В случаях, когда реакция на низкие дозы АСК все же возникает, возможна замена на тиклопидин или клопидогрел.  В отличие от аспирин-индуцированного респираторного заболевания при ХК/АО эффективность десенситизация АСК является спорной [7, 10, 11].

Описаны единичные случаи провокации ХК и гистаминового АО у женщин, принимающих эстроген-содержащие препараты, в таких случаях необходимо рассмотреть вопрос об их отмене [7].

Актуальным вопросом является профилактика немедленных реакций на й-РКС.

В последние годы проведены исследования, которые расширили представления о возможностях дифференцированного подхода к ведению пациентов при назначении рентгеноконтрастного исследования (РИ) [23]. В качестве первого шага рекомендуется определение степени риска развития реакции ГЧ. Стратификация основана на данных анамнеза больного и клинической оценке сопутствующих заболеваний, которые могут быть предрасполагающими факторами ЛГЧ:

  • пациент с высоким риском: в анамнезе реакция ЛГЧ на й-РКС;
  • пациент с низким риском: отсутствует ЛГЧ к й-РКС в анамнезе, но имеется сопутствующее заболевание – неконтролируемая БА, активная крапивница/АО, мастоцитоз;
  • к пациентам очень низкого риска относятся лица с анамнезом реакций ГЧ на пищу, любые ЛС, в том числе йод-содержащие антисептики (повидон-йод и др.).

Отнесение пациента к той или иной градации определяет дальнейшую тактику его ведения.

1) Для пациентов из группы высокого риска рекомендуется в первую очередь рассмотреть альтернативные методы лучевой диагностики или другие исследования (например, ультразвуковые). При невозможности установить диагноз без РИ предпочтительно использовать магнитно-резонансную томографию и новый класс контрастных веществ, содержащих гадолиний вместо йода (гадопентетовая кислота, гадоксетовая кислота, гадодиамид и др.). У этих препаратов показана значительно меньшая способность индуцировать ЛГЧ.

Если невозможно обойтись без РИ с использованием й-РКС, то тактика различается в зависимости от экстренности ситуации. Если исследование является плановым рекомендуется кожное тестирование для оценки патогенеза имевшейся в прошлом реакции (иммунологической или неиммунологической) и дальнейший выбор й-РКС с учетом данных кожных проб и перекрестной реактивности (если препарат «виновник» известен). При замене на альтернативный й-РКС риск реакции все-таки сохраняется, поэтому используется пероральная премедикация ГКС (преднизолон 40 мг или эквивалент) за 12 и 2 часа до исследования. Дополнительно принимается 10 мг цетиризина за 1 час до введения контраста.

В экстренных случаях, когда нет возможности тестирования с й-РКС, а препарат, вызвавший реакцию ГЧ известен, его заменяют на другой с учетом перекрестной реактивности. Если препарат «виновник» не известен, выбирают наименее реактогенный (группа неионных мономерных й-РКС). Проводится премедикация с помощью внутривенной капельной инфузии гидрокортизона в дозе 200 мг и АГС (клемастин или хлоропирамин в терапевтической дозе). Чтобы получить защитный эффект, желательно применение этих препаратов не позже, чем за 60 минут до исследования. Й-РКС вводится при мониторировании жизненно-важных функций.  Если ранее реакция была в форме крапивницы/АО или бронхоспазма, то должен быть доступен анестезиолог для немедленного вызова. При анафилаксии в анамнезе РИ выполняется в присутствии анестезиолога и реанимационного оборудования.

Эффективность двух описанных режимов премедикации, зависящих от экстренности ситуации, показана в клинических исследованиях с достаточно высоким уровнем доказательности [23].

2) Рекомендации для пациентов, имеющих сопутствующее заболевание – неконтролируемую БА, активную крапивницу/АО, мастоцитоз. Если ситуация не экстренная, то необходимо отложить исследование, впервые назначить или усилить базисную терапию до достижения контроля фонового заболевания. Затем провести РИ с использованием неионного мономерного й-РКС или контрастных веществ, содержащих гадолиний. При выборе в качестве контраста й-РКС для снижения риска реакции используется пероральная премедикация ГКС и АГС [3, 23].

В экстренных случаях, когда нет времени для достижения контроля сопутствующего заболевания выполняется премедикация, как в группе высокого риска: внутривенное введение гидрокортизона и АГС. Больные БА дополнительно за 30-60 минут до исследования ингалируют быстродействующий β2-агонист.

3) Наименьшее беспокойство вызывают пациенты из группы очень низкого риска: с анамнезом реакций ГЧ на пищу, любые ЛС, в том числе йод-содержащие антисептики. В настоящее время показано, что аллергический КД вызванный топическими антисептиками, содержащими йод, не является фактором риска реакций ГЧ к й-РКС [23, 24]. В частности, в отечественном исследовании аппликационный тест (АТ) с йод-содержащими антисептиками у пациентов с анамнезом контактной аллергии показал положительный результат, а кожные тесты (АТ, ТУ, ВТ) с разными й-РКС были отрицательными.  В последующем всем больным этой группы были проведены различные РИ без развития каких-либо нежелательных реакций [24]. 

 Для пациентов с анамнезом распространенных кожных проявлений и системных синдромов ЛГЧ, вызванных разнообразными ЛС нет специальных рекомендаций по профилактике реакций на й-РКС, основанных на доказательных исследованиях. Эмпирический опыт свидетельствует, что обычно эти больные хорошо переносят й-РКС.  То же касается и пациентов с пищевой аллергией. Однако если пищевая аллергия проявляется рецидивирующей крапивницей и/или АО для минимизации риска неспецифической либерации гистамина из базофилов под влиянием й-РКС, в реальной практике также проводят премедикацию пероральными ГКС и АГС [3, 23].

У любых пациентов и особенно у больных БА при введении й-РКС повышается риск бронхоспазма и анафилаксии, если они принимают β-блокаторы, а ингибиторы АПФ могут быть триггерами развития АО. Отсюда следует, что если РИ проводится планово, то врач, курирующий пациента, должен учитывать и лекарственные ко-факторы и, соответственно, заранее решить вопрос замены β-блокаторов и ингибиторов АПФ на альтернативные препараты.

Профилактика лекарственно-индуцированных брадикининовых ангиоотеков.

При АО, вызванном ИАПФ, должны быть полностью исключены все препараты этой группы; снижение дозы ЛС не дает радикального улучшения несмотря на то, что механизм развития не иммунологический. Необходимо предупредить пациента, что какое-то время после отмены ИАПФ симптомы  АО могут рецидивировать. Если после исчезновения проявлений назначается какой-либо другой ИАПФ, то болезнь обычно возвращается, а ее эпизоды становятся более тяжелыми.

Важны рекомендации по замене ИАПФ на другие препараты у больных кардиоваскулярной патологией. Известно, что ИАПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина (БРА) обладают многими общими кардиопротективными эффектами, но каков механизм, вследствие которого БРА вызывают АО, неясно. Сведения о частоте возникновения АО при терапии БРА достаточно противоречивы [25]. Так, в крупном исследовании с участием 467313 пациентов, начавших лечение БРА, было зарегистрировано 288 случаев АО (или 0,006%), но частота этой НЛР была аналогичной и для β-блокаторов. По данным метаанализа 19 исследований, общая частота возникновения АО при приеме БРА значимо не отличалась от плацебо. Существуют современные рекомендации для случаев необходимости приема БРА пациентами с АО, вызванным ИАПФ при отсутствии признаков НАО или ПАО 1 и 2 типа. Лечение этими препаратами возможно при тщательном наблюдении за больными для оценки вероятных НЛР. Иной подход – подождать не менее четырех недель после прекращения приема ИАПФ, прежде чем начинать лечение БРА. Однако это допустимо только в том случае, если пациент может безопасно обходиться без лекарств в течение данного периода времени, или проведена замена на ЛС других групп. С учетом возможных противопоказаний могут рассматриваться β-блокаторы, диуретики, блокаторы кальциевых каналов и прочие гипотензивные средства [25].

С целью профилактики лекарственно-индуцированного рецидива НАО, ПАО и идиопатического АО пациентам исключают применение ИАПФ, БРА, эстрогенов, а также тромболитическую терапию рекомбинантным человеческим тканевым активатором плазминогена (альтеплаза) [7].

Заключение

Лекарственно-индуцированные крапивница и АО представлены разными формами, отличающимися этиологией и патогенезом, но которые клинически нередко трудноразличимы. В этиологической диагностике помогают тщательно собранный анамнез, при IgE-опосредованной аллергии могут быть полезными кожные тесты и по строгим показаниям проводится ПДТ как при иммунологической, так и неиммунологической ЛГЧ. Для лечения в первую очередь требуется отмена «виновного» препарата, а в случае необходимости его замена на ЛС не обладающее перекрестной реактивностью. К важнейшим профилактическим мерам повторных эпизодов крапивницы и АО относятся внесение в медицинские документы пациента информации об имеющейся у него ЛГЧ, возможной перекрестной реактивности и рекомендации об адекватной замене причинно-значимого препарата на другие, более безопасные ЛС. Очень важно образование взрослых пациентов и родственников/опекунов детей с ЛГЧ.

×

About the authors

Irina Vorzheva

Irkutsk State Medical Academy of Postgraduate Education –
Branch Campus of the Federal State Budgetary Educational Institution of Further Professional Education «Russian Medical Academy of Continuous Professional Education» of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation
(ISMAPgE - Branch Campus of the FSBEI FPE RMACPE MOH Russia)

Author for correspondence.
Email: vorzheva.irina@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-9405-854X

Candidate of Medicine, Associate Professor, Department of Clinical Allergology and Pulmonology

Russian Federation, 664049, Russia, Irkutsk, microdistrict Yubileiny, 100

Boris Anatolievich Chernyak

Irkutsk State Medical Academy of Postgraduate Education –
Branch Campus of the Federal State Budgetary Educational Institution of Further Professional Education «Russian Medical Academy of Continuous Professional Education» of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation
(ISMAPgE - Branch Campus of the FSBEI FPE RMACPE MOH Russia)

Email: ba.chernyak@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-5902-6198

Doctor of Medicine, Professor, Department of Clinical Allergology and Pulmonology

Russian Federation, Russia, Irkutsk, microdistrict Yubileiny, 100

References

  1. Demoly P., Adkinson N.F., Brockow K., et al. International Consensus on drug allergy. Allergy. 2014; 69(4):420-37. doi: 10.1111/all.12350.
  2. Pichler W.J. Immune pathomechanism and classification of drug hypersensitivity. Allergy. 2019;74(8):1457-1471. doi: 10.1111/all.13765.
  3. Allergology and clinical immunology. Clinical guidelines / ed. R.M. Khaitov, N.I. Ilyina. – M.: GEOTAR-Media. 2019. - 352 p. (In Russ).
  4. Urticaria. Clinical guidelines 2019. (In Russ). Available from: https://raaci.ru/education/clinic_recomendations/470.html.
  5. Zuberbier T., Latiff A., Abuzakouk M. et al. The international EAACI/GA²LEN/EuroGuiDerm/APAAACI guideline for the definition, classification, diagnosis, and management of urticaria. Allergy. 2022;77(3):734-766. doi: 10.1111/all.15090.
  6. Hereditary angioedema. Clinical guidelines 2020. (In Russ). Available from: https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/267_1.
  7. Maurer M., Magerl M. Differences and Similarities in the mechanisms and clinical expression of bradykinin-mediated vs. mast cell–mediated angioedema // Clin Rev Allergy Immunol. 2021. doi: 10.1007/s12016-021-08841-w
  8. Muraro A., Lemanske R.F., Castells M. et al. Precision medicine in allergic disease-food allergy, drug allergy, and anaphylaxis-PRACTALL document of the European Academy of Allergy and Clinical Immunology and the American Academy of Allergy, Asthma and Immunology. Allergy. 2017;72(7):1006-1021. doi: 10.1111/all.13132.
  9. Valent P., Akin C., Nedoszytko B. et al. Diagnosis, Classification and Management of Mast Cell Activation Syndromes (MCAS) in the Era of Personalized Medicine. Int J Mol Sci. 2020;21(23):9030. doi: 10.3390/ijms21239030.
  10. Pichler W.J. An approach to the patient with drug allergy. Available from: https://www.uptodate.com.
  11. Kowalski M.L., Asero R., Bavbek S. et al. Classification and practical approach to the diagnosis and management of hypersensitivity to nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Allergy. 2013;68(10):1219-32. doi: 10.1111/all.12260.
  12. Bernstein J.A., Cremonesi P., Hoffmann T.K., Hollingsworth J. Angioedema in the emergency department: a practical guide to differential diagnosis and management. Int J Emerg Med. 2017;10(1):15. doi: 10.1186/s12245-017-0141-z.
  13. Weisman D.S., Arnouk N., Asghar M.B., Qureshi M.R. et al. ACE inhibitor angioedema: characterization and treatment versus non-ACE angioedema in acute hospitalized patients. J Community Hosp Intern Med Perspect. 2020;10(1):16-18. doi: 10.1080/20009666.2020.1711641.
  14. Gimenez-Arnau A., Maurer M., De La Cuadra J., Maibach H. Immediate contact skin reactions, an update of Contact Urticaria, Contact Urticaria Syndrome and Protein Contact Dermatitis -- "A Never Ending Story".Eur J Dermatol. 2010;20(5):552-62. doi: 10.1684/ejd.2010.1049.
  15. Myasnikova T.N., Romanova T.S., Khludova L.G., Latysheva T.V. Diagnosis of drug allergy: a modern view of the problem. RMJ. 2018; 8(I):28–32. (In Russ).
  16. Vorzheva I.I., Chernyak B.A. Modern concepts about drug hypersensitivity: a cycle of lectures for practitioning physicians. Lecture 3. Practical Allergology. 2022; (1): 52–64. doi: 10.46393/27129667_2022_1_52. (In Russ).
  17. Beltrami L, Zanichelli A, Zingale L. et al. Long-term follow-up of 111 patients with angiotensin-converting enzyme inhibitor-related angioedema. J Hypertens. 2011; 29(11):2273-7. doi: 10.1097/HJH.0b013e32834b4b9b.
  18. Brockow K., Garvey L. H., Aberer W. et al. Skin test concentrations for systemically administered drugs – an ENDA/EAACI Drug Allergy Interest Group position paper. Allergy. 2013; 68(7): 702–712.
  19. Blumenthal K.G., Peter J.G, Trubiano J.A., Phillips E.J.. Antibiotic allergy. Lancet. 2019; 393(10167): 183–198. doi: 10.1016/S0140-6736(18)32218-9.
  20. Chastain D.B., Hutzley V.J., Parekh J., Alegro J.V.G. Antimicrobial Desensitization: A Review of Published Protocols. Pharmacy (Basel). 2019;7(3):112. doi: 10.3390/pharmacy7030112.
  21. Castells Guitart M.C. Rapid drug desensitization for hypersensitivity reactions to chemotherapy and monoclonal antibodies in the 21st century. J Investig Allergol Clin Immunol 2014;24(2):72-9.
  22. Akarsu A., Soyer O., Sekerel B.E. Hypersensitivity Reactions to Biologicals: from Bench to Bedside. Curr Treat Options Allergy. 2020;7(1):71-83. doi: 10.1007/s40521-020-00242-2.
  23. Costantino M.T., Romanini L., Gaeta F. et al. SIRM‑SIAAIC consensus, an Italian document on management of patients at risk of hypersensitivity reactions to contrast media. Clin Mol Allergy (2020) 18:13. doi.org/10.1186/s12948-020-00128-3.
  24. Lebedeva N.V., Myasnikova T.N., Latysheva T.V. Features of delayed hypersensitivity reactions to iodinated contrast media diagnosis. Clinical Cases. Russian Journal of Allergy. 2013; 3:35-40. (In Russ).
  25. Guyer A.C., Banerji A. ACE inhibitor-induced angioedema. Available from: https://www.uptodate.com.

Supplementary files

There are no supplementary files to display.


Copyright © Pharmarus Print Media,



This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies