Sublingual allergen-specific therapy in a child with diabetes mellitus

Full Text

ВВЕДЕНИЕ

Поллиноз (пыльцевая аллергия) ― широко распространённая патология в педиатрической популяции. Сезонность обострений зависит от сроков цветения растений, приносящих аллергенную пыльцу, в регионе проживания пациента. Так, летом в Центральном и Северо-Западном регионах России происходит цветение луговых трав (ежа, тимофеевка, мятлик, райграс, лисохвост, овсяница, пырей, душистый колосок и др.). Обострения сезонного аллергического ринита и конъюнктивита значительно ухудшают качество жизни больного поллинозом. При отсутствии адекватной терапии симптомы с годами становятся более выраженными, у отдельных пациентов развивается пыльцевая бронхиальная астма, снижается эффективность симптоматической терапии, расширяется спектр причинно-значимых аллергенов, что требует персонифицированных эффективных методов лечения [1]. Аллергенспецифическая иммунотерапия с сублингвальным способом введения препарата (СЛИТ) безопасна и эффективна в лечении пыльцевой аллергии, рекомендована к проведению в амбулаторных условиях с пятилетнего возраста, особенно показана пациентам с прогрессирующим характером заболевания, при невозможности оградить пациента от контакта с аллергеном, а также при недостаточной эффективности стандартной фармакотерапии [2].

Один из наиболее сложных вопросов проведения СЛИТ как в педиатрической, так и терапевтической практике ― правильная интерпретация противопоказаний к лечению этим методом. Точного перечня противопоказаний не существует. В реальной клинической практике у врачей традиционно сохраняется настороженность в отношении пациентов с сахарным диабетом 1-го типа (СД1). Главным препятствием выступает опасение дестабилизации сахарного диабета, которое может развиться у некоторых пациентов в результате практически любого нового вмешательства. СД1 относят к заболеваниям, имеющим иммунопатологические механизмы, а при проведении СЛИТ основной точной приложения усилий является регуляция иммунного ответа. По этим причинам часть практикующих аллергологов ограничивает применение СЛИТ у таких пациентов.

В то же время в 2015 г. Европейская академия аллергологии и клинической иммунологии (European Academy of Allergy and Clinical Immunology, EAACI) распространила позиционный документ, посвящённый трактовке противопоказаний к СЛИТ [3]. В этом документе, а также в руководстве EAACI по иммунотерапии у детей [2] сахарный диабет не рассматривается в числе значимых противопоказаний, требующих особого подхода. Более свежая отечественная публикация также не вносит СД1 в список абсолютных противопоказаний и указывает только на необходимость более пристального контроля за уровнем гликемии в ходе аллергенспецифической иммунотерапии [4]. Описания проведения СЛИТ и оценки её эффективности у пациентов с коморбидным аллергическому заболеванию СД1 в доступной литературе нам не встретились.

ОПИСАНИЕ КЛИНИЧЕСКОГО СЛУЧАЯ

Ребёнок К. 2006 года рождения, родился от нормально протекавшей беременности, роды путём кесарева сечения (слабость родовой деятельности), срочные. Масса тела при рождении 4150 г. Грудное вскармливание получал до 1 года. На первом году жизни отмечались лёгкие проявления атопического дерматита в виде слабой эритемы щёк. Ребёнок привит по возрасту. Перенесённые заболевания: ветряная оспа. Наследственность: мама страдает поллинозом.

Впервые жалобы на проявления риноконъюнктивита появились у мальчика в июне 2017 г. (возраст 11 лет). В мае, июне, июле 2018 г. предъявлял жалобы на насморк, слезотечение, зуд глаз и носа. В эти же сроки (весь период цветения) применял препараты цетиризина и флутиказона пропионата интраназально с хорошим эффектом. Таким образом, на второй год течения заболевания сформировалась потребность в многомесячной постоянной фармакотерапии более чем одним фармакопрепаратом, наблюдалось увеличение продолжительности клинических проявлений поллиноза.

Кроме аллергического заболевания, пациент К. с 10 лет страдает СД1, для контроля которого получает интесифицированную базисно-болюсную инсулинотерапию в режиме множественных инъекций генно-инженерными аналогами инсулина пролонгированного (гларгин, 300 ЕД/мл) и ультракороткого (аспарт) действия в суточной дозе от 40 до 70 ЕД. Учитывая отсутствие анамнестических данных об эпизодах гипогликемии, верную технику подкожных инъекций, отсутствие липодистрофии и хорошую приверженность диетическим рекомендациям, вопрос о непрерывной подкожной инфузии инсулина этому пациенту наблюдающим эндокринологом не поднимался. Обычные уровни глюкозы плазмы натощак ― в интервале 4,5–6,8 ммоль/мл, уровень гликированного гемоглобина колеблется в пределах 5–6%.

Ребёнка постоянно наблюдают аллерголог и эндокринолог; пациент и его семья участвовали в работе школ аллергика и пациента с диабетом. Приверженность ребёнка и родителей назначенным схемам ежедневного фармакологического лечения высока.

На фоне проводимой терапии и диетических ограничений удалось достичь компенсации углеводного обмена. Отметим, что два последовательных сезона цветения луговых трав (июнь-июль) в 2018 и 2019 г. сопровождались большей частотой не связанных с питанием случаев гипергликемии, требовавших дополнительных введений инсулина 2–4 раза/нед (на фоне стресса, обострения аллергического риноконъюнктивита). Июнь и июль 2018 и 2019 г. (месяцы максимальной концентрации пыльцы диких злаков) отличались большей частотой дней, когда по данным измерений домашнего глюкометра уровень глюкозы плазмы натощак превышал 7,5 ммоль/мл (от 9 до 12 дней в сравнении с 4–7 днями за январь-май тех же лет). В конце августа 2018 г. также зарегистрирован подъём гликированного гемоглобина до 8%, не повторявшийся вне сезона цветения.

Результаты физикального, лабораторного и инструментального исследования. В ноябре 2018 г. (возраст 12 лет) семья впервые обратилась к аллергологу. Пациенту проведено аллергологическое обследование (таблица).

 

Таблица. Результаты аллергологического обследования / Table. Allergen testing results

Аллерген	Кожная скарификационная проба, мм волдырь/гиперемия	Оценка результата [1]	sIgE, ImmunoСap, КЕ/л	Оценка результата
Гистамин 0,01%	5/25	+++	нп	нп
Тест-контрольная жидкость	0/0	-	нп	нп
Амброзия	2/10	+/-	нд	нд
Ежа	4/25	++	61,1	5-й класс
Мятлик	8/40 ps	+++	81,3	5-й класс
Райграс	8/30	+++	нд	нд
Пырей	4/30	++	нд	нд
Рожь	5/30	+++	нд	нд
Костёр	5/30	+++	нд	нд
Овсяница	5/25 ps	+++	76,3	5-й класс
Лисохвост	5/30 ps	+++	60,3	5-й класс
Тимофеевка	8/30	+++	72,7	5-й класс
Берёза	0/0	-	нд	нд
Ольха	0/0	-	нд	нд
Лещина	0/0	-	нд	нд
Полынь	0/0	-	нд	нд

Примечание. нп ― неприменимо; нд ― нет данных.

Note: нп — not applicable; нд — no data.

 

В ходе проведённого обследования убедительно подтверждена высокая степень сенсибилизации к луговым травам (обращает внимание сочетанная сенсибилизация ко всем луговым травам, к которым имелись в наличии аллергены для диагностики). Отметим полное совпадение результатов тестирования in vivo и in vitro, а также их соответствие предположениям о спектре чувствительности по срокам обострений за два сезона течения заболевания. Эта согласованность результатов обследования и анамнеза хорошо подтверждает клиническую значимость сенсибилизации. Исключена сенсибилизация к пыльце деревьев и сорных трав.

Таким образом, у пациента имелись убедительные показания для лечения методом СЛИТ с аллергенами пыльцы луговых трав. Основания для дифференциального диагноза не было.

Лечение. В феврале 2020 г. на фоне целевых значений гликемии пациенту инициирована СЛИТ с аллергенами пыльцы луговых трав (медицинский иммунобиологический препарат Оралейр в соответствии с инструкцией по применению). К настоящему моменту ребёнок получил 2 предсезонно-сезонных курса с высоким комплаенсом. Длительность использования лечебного аллергена составила 147 дней в сезон 2020 г. и 151 день в сезон 2021 г. (начало за 4 мес до предполагаемого сезона цветения и продолжение до окончания срока цветения причинно-значимых растений).

Эффект лечения в первый год применения оценён в 3 балла по 4-балльной шкале: симптомы поллиноза в сезон цветения 2020 г. отмечались значительно реже, и были существенно менее выражены, чем в предыдущие годы; во второй год лечения эффективность оценена в 4 балла: практически полное отсутствие симптомов поллиноза в сезон цветения 2021 г., отсутствие прогрессирования заболевания, значительное снижение потребности в фармакопрепаратах для купирования обострений. Так, в 2021 г. у пациента не отмечалось потребности в глазных каплях с кромогликатом натрия и пероральных антигистаминах, а применение интраназальных стероидов сократилось до 1 нед (в 8 раз короче, чем в 2019 г.) (рисунок).

 

Рис. Динамика объёма лекарственной нагрузки и длительность приёма сублингвальной аллергенспецифической терапии по годам наблюдения. Примечание. АСИТ ― аллергенспецифическая терапия; инГКС ― интраназальные глюкокортикоиды. / Fig. Medication load and sublingual AIT duration per years of observation. Note: АСИТ — allergen-specific immunotherapy; инГКС — intranasal steroids.

 

За время проведения СЛИТ лечебным аллергеном у пациента не отмечено ухудшений в течение СД1; случаи не спровоцированной диетической погрешностью гипергликемии (вызванные физической нагрузкой или эмоциональными переживаниями, а также обострением основного аллергического заболевания) возникали значительно реже в сезон 2020 г. (3–4 раза/мес) и почти отсутствовали в 2021 г. (1 раз/мес).

Пациент продолжает наблюдение у аллерголога; инициирован завершающий курс иммунобиологического препарата в феврале-июле 2022 г.

ОБСУЖДЕНИЕ

В настоящее время мало изучен вопрос о возможной связи аллергии и СД1. Многие авторы считают, что сочетание этих двух состояний ― редкое и нетипичное явление. Другие придерживаются противоположного мнения [5].

Случаи проведения аллергенспецифической иммунотерапии у пациентов с СД1 по-прежнему единичные в масштабах всего мира и заслуживают особого внимания. Помимо тщательной оценки безопасности проводимой терапии в отношении течения диабета, необходимо уделять внимание преимуществам СЛИТ, одним из которых является значительное снижение потребности в фармакотерапии обострений, включающей топические глюкокортикостероиды. Конечная цель СЛИТ ― стойкая безмедикаментозная ремиссия аллергического заболевания, которая сохраняется после окончания СЛИТ в течение нескольких лет [2].

В представленном клиническом случае продемонстрировано сочетание у пациента СД1 и поллиноза: оба заболевания подтверждены результатами соответствующего обследования и протекают в типичной форме. Назначение СЛИТ с аллергенами пыльцы трав привело к значительному улучшению течения аллергического заболевания ― уменьшению выраженности симптомов и потребности как в экстренных, так и контролирующих препаратах (краткосрочный результат). В настоящее время у пациента продолжается лечение методом СЛИТ с целью получения максимально долгосрочного результата лечения.

Применение СЛИТ не оказало какого-либо негативного влияния на течение и терапию СД1. Мы не предполагаем прямого влияния СЛИТ на контроль гликемии, однако, по субъективному мнению семьи пациента и наблюдающего эндокринолога, сезоны 2020 и 2021 г. уверенно оцениваются как более контролируемые также в отношении течения СД1, чем сезоны 2018–2019 гг.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Авторы уверены, что именно трудные для ведения коморбидные пациенты при отсутствии противопоказаний могут получить максимальную пользу от эффективного нефармакологического метода контроля аллергического воспаления ― СЛИТ. В случае коморбидности прямая эффективность СЛИТ в отношении проявлений поллиноза может дополняться снижением медикаментозной нагрузки (отмена интраназальных стероидов, уменьшение потребности в антигистаминах), улучшением контроля (например, СД1) за счёт устранения фактора риска в виде обострений аллергического заболевания и избыточной эмоциональной нагрузки ребёнка на пиках цветения.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источник финансирования. Авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования при проведении поисково-аналитической работы и подготовке рукописи.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Вклад авторов. Все авторы подтверждают соответствие своего авторства международным критериям ICMJE (все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией). Наибольший вклад распределён следующим образом: И.М. Гайдук ― обзор публикаций по теме статьи, редактирование текста рукописи; О.В. Трусова ― разработка дизайна публикации, обзор публикаций по теме статьи, написание и редактирование текста рукописи; А.В. Камаев ― разработка дизайна публикации, написание и редактирование текста рукописи; Р.Н. Аракелян ― предоставление клинического случая, проверка критически важного содержания статьи.

Информированное согласие на публикацию. Авторы подтверждают, что законные представители пациента добровольно подписали форму информированного согласия на публикацию персональной медицинской информации в обезличенной форме в Российском аллергологическом журнале.

ADDITIONAL INFORMATION

Funding source. This publication was not supported by any external sources of funding.

Competing interests. The authors declare that they have no competing interests.

Authors’ contribution. I.M. Gaiduk ― review of publications on the topic of the article, editing the text of the manuscript; O.V. Trusova ― development of publication design, review of publications on the topic of the article, writing and editing the text of the manuscript; A.V. Kamaev ― development of publication design, writing and editing of the text of the manuscript; R.N. Arakelyan ― providing a clinical case, checking the critical content of the article. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

Consent for publication. Written consent was obtained from the patient’s legal representatives for publication of relevant medical information within the manuscript in Russian Journal of Allergy.

About the authors

Irina M. Gaiduk

Saint-Petersburg State Pediatric Medical University

Author for correspondence.
Email: sheveluk@inbox.ru
ORCID iD: 0000-0003-3633-4662
SPIN-code: 5207-5355

MD, PhD, Dr. Sci. (Med.), professor of department of Pediatrics named after academician A.F. Tur

Russian Federation, 2, Litovskay street, Saint-Peterburg, 194100

Olga V. Trusova

Academician I.P. Pavlov First St. Petersburg State Medical University

Email: o-tru@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-0854-1536
SPIN-code: 3938-4377

MD, Cand. Sci. (Med.), associate professor, Department of Therapy with the course on Allergy and Immunology, PhD

Russian Federation, Saint Petersburg

Andrey V. Kamaev

Academician I.P. Pavlov First St. Petersburg State Medical University

Email: andykkam@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-9654-3429
SPIN-code: 8554-8565

MD, Cand. Sci. (Med.), associate professor, Department of General Practice (Family Medicine), PhD

Russian Federation, Saint Petersburg

Renata N. Arakelyan

Consultative and diagnostic center №85

Email: arakeljanrenata@rambler.ru
ORCID iD: 0000-0002-4544-9923
SPIN-code: 3898-6385

MD, allergist

Russian Federation, Saint Petersburg

References

Supplementary files