On the question of the validity of epidemiological data regarding atopic dermatitis

Full Text

ОБОСНОВАНИЕ

Атопический дерматит (АтД), или атопическая экзема, ― мультифакторное генетически детерминированное воспалительное заболевание кожи, характеризующееся зудом, хроническим рецидивирующим течением, возрастными особенностями локализации и морфологии очагов поражения [1]. В США 43% случаев посещений дерматологов детьми в возрасте 0–18 лет за период с 1997 по 2004 г. (это около 7,4 млн визитов к врачу) приходилось на АтД [2]. В Великобритании за 7 лет (2007–2014 гг.) количество ежегодных консультаций таких больных увеличилось на 10,5% [3]. АтД поражает детей и взрослых, мужчин и женщин всех рас и часто встречается в семьях с другими атопическими заболеваниями (бронхиальная астма и/или аллергический ринит) [4].

При описании эпидемиологии АтД существует много причин, которые ставят под сомнение достоверность результатов таких исследований. Прежде всего, это отсутствие точного определения и лабораторных маркеров заболевания, а также существенные различия в диагностических критериях, используемых для выявления больных АтД [5–9].

Поскольку АтД ― гетерогенное заболевание с эпизодами ремиссии, риск неправильной интерпретации самого диагноза довольно высок в общей врачебной практике. Как известно, АтД диагностируют клинически, на основе данных анамнеза заболевания и осмотра врача. Из-за изменчивости клинических проявлений, поражения кожи и волнообразного течения ещё сложнее правильно диагностировать АтД в популяционных исследованиях. Даже если результаты получены на тщательно отобранных группах в специализированных клиниках и в перекрёстных исследованиях, они могут быть подвержены систематической ошибке и ограниченной обобщаемости [10, 11].

Анализ эпидемиологических исследований по АтД показывает, что чаще всего для этих целей были использованы случаи диагнозов АтД, установленных врачом, сообщения самих пациентов (по опросу), а также критерии ISAAC [3, 6, 8–11].

В этом обзоре мы обсуждаем проблемы, связанные с проведением эпидемиологических исследований по АтД, и факторы, влияющие на его истинную распространённость.

ФАКТОРЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА РЕЗУЛЬТАТЫ ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ АТОПИЧЕСКОГО ДЕРМАТИТА

На статистические данные влияют многие факторы: например, особенности течения и диагностирования АтД у младенцев; частота обращаемости взрослых больных к врачам-специалистам; сроки заболеваемости у пациентов разных возрастных групп и т.п. В случаях, когда АтД протекает в лёгкой форме или носит транзиторный характер, его могут вообще не диагностировать. Значительные колебания в распространённости заболевания объясняются главным образом неоднородностью когорты пациентов, различиями между дизайнами исследования, установленным клиническим диагнозом АтД и даже региональными особенностями [8]. В последнее время стало известно о морфологических различиях АтД в зависимости от возрастных групп, этнической принадлежности, типов кожи и т.п. [1, 5, 8, 12].

Кроме того, как признают эксперты, необходимо обновление классификации аллергических заболеваний, которые не кодируются надлежащим образом в МКБ-10. После появления первой классификации S.G. Johansson и соавт. [12] в 2003 году в научной литературе не раз обсуждались непоследовательность использования терминологии при аллергических заболеваниях и необходимость обязательного совершенствования данной системы [13–15]. Об этом свидетельствует, в частности, большое разнообразие кодов МКБ-10, используемых для отчётности (например, АтД классифицируется как кожное заболевание, бронхиальная астма ― как заболевание лёгких; отдельных классификационных кодов для пищевой аллергии не существует) [15]. Чтобы уменьшить вероятность ошибочной классификации (в том числе АтД), для устранения этих пробелов Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) внесла изменения и дополнения в МКБ-10 уже в 2021 г. (новая редакция МКБ-11 запланирована на 2022 год).

Разумеется, во всех эпидемиологических исследованиях важно оценить прежде всего достоверность самого диагноза заболевания. В целом диагноз АтД, поставленный опытным аллергологом или дерматологом на основании клинической картины, является наиболее предпочтительным, пациентам следует пройти лишь личное обследование у специалистов. Однако использование клинического диагноза в качестве золотого стандарта также является предметом обсуждения. Проблема частично может быть решена с помощью группы экспертов, которые могут предложить более надёжные критерии диагностики АтД, используемых кодов заболевания [7].

Первые диагностические критерии АтД были предложены в 1980 г. J.M. Hanifin и G. Rajka для проведения главным образом популяционных исследований [15].

С целью их уточнений в 1997 г. в Великобритании были разработаны диагностические критерии для клинических и эпидемиологических исследований по АтД (UK Working Party) [16]. Они включают зуд кожи (обязательный критерий) и 3 или более других признаков: высыпания в локтевых/подколенных сгибах (у детей до 18 мес ― щёки и разгибательные поверхности); наличие в анамнезе бронхиальной астмы или аллергического ринита; сухость кожи, особенно в течение последнего года; появление сыпи в возрасте до 2 лет (у детей старше 4 лет). Предложенные критерии могут быть использованы для подтверждения врачебного диагноза и проведения исследований. Однако даже спустя 20 лет после принятия этих диагностических критериев анализ многочисленных исследований, проведённых в самой Великобритании, выявил достаточно много неточностей [6, 17, 18].

Одной из важных причин неоднородности сообщаемых в литературе данных стали различия в правильном кодировании АтД. Действительно, достоверность полученных показателей сильно зависит от правильной классификации заболевания ― типа и количества кодов, применяемых врачом для выявления даже относительно небольшой доли пациентов с АтД [8, 17]. Именно из-за противоречивых классификационных критериев сообщения о распространённости АтД широко варьируют по данным различных исследований.

В клинической практике наиболее употребляемыми являются следующие коды: L20.8 Другие атопические дерматиты; L20.9 Атопический дерматит неуточнённый; L23 Контактный дерматит; L27.2 Симптоматика, появившаяся из-за употребления еды; L23.9 Аллергический дерматит, причины которого не установлены; L23.6 Болезнь, возникшая из-за контакта кожи с пищевыми продуктами; L23.5 Аллергический дерматит, спровоцированный химическими составами (цементом, резиной, пластиком, инсектицидами). В то же время «объединение» различных форм заболевания (АтД, экземы) приводит к завышению показателей его распространённости. Например, использование в базе данных первичной медицинской помощи в Великобритании пяти кодов заболеваний, связанных с AтД (M111.00 Атопический дерматит/экзема, M1120.0 Детская экзема, M113.00 Экзема сгибов, M11400 Аллергическая экзема; M12z100 Экзема), по сравнению только с одним кодом «атопический дерматит/экзема», привело к увеличению медианного значения распространённости АтД с 4,3 до 11,5% [19]. В исследовании D. Hsu и соавт. [20], проведённом в США, также было выявлено плохое совпадение кодов АтД (МКБ-9) с критериями J.M. Hanifin и G. Rajka и UK Working Party, возможно, из-за отсутствия записи конкретных диагностических признаков в медицинской карте таких пациентов: лишь 42% из них имели окончательный диагноз AтД после просмотра карты. Использование более ограниченных кодовых наборов и распределение случаев АтД только по кодам лечения также дают приблизительную оценку, что вряд ли поможет правильно идентифицировать таких пациентов и приведёт к недооценке истинной распространённости заболевания [21].

В других исследованиях авторы анализировали данные по выписанным рецептам, традиционно назначаемым при АтД, и также обнаружили низкую дискриминационную способность такого подхода для выявления больных АтД в Нидерландах и Швеции [22, 23]. Между тем оценка двух указанных в электронных медицинских картах кодов одновременно ― диагностических и выписанных рецептов ― поможет более точно идентифицировать таких пациентов. Так, по данным К. Abuabara и соавт. [19], учёт одного диагностического кода и по крайней мере двух кодов лечения и выписанных рецептов имел положительную прогностическую ценность при выявлении AтД и составил 90% (95% ДИ 80–91) у детей и 82% (95% ДИ 73–89) у взрослых.

Однако, по заключению M. Dizon и соавт. [7], проблемы остаются, и даже такой алгоритм выявления случаев АтД может привести к занижению статистических сведений. Автор провёл систематический обзор 59 исследований, посвящённых анализу данных диагностических кодов и выписанных рецептов: только в двух исследованиях описывалась валидизация методов; ни в одном не сообщалось о степени тяжести АтД, а оценочная распространённость АтД варьировала от 0,18 до 38,33% (медиана 4,91%) [7].

Несмотря на предпринятые усилия, диапазон частоты встречаемости диагноза АтД среди пациентов Великобритании на основе используемых алгоритмов кодирования составил от 0 до 38% [5, 7, 24, 25].

Ещё в 2010 г. в ответ на отсутствие стандартизации и валидизации методов, используемых для оценки рандомизированных клинических исследований, была основана Международная инициатива по согласованию результатов лечения экземы (Harmonising Outcome Measures for Eczema, HOME) [26]. В дальнейшем появилось несколько соглашений экспертов, рекомендовавших для клинических исследований использовать, в частности, индекс площади и тяжести экземы (EASI) и так называемую шкалу симптомов, сообщаемых самими пациентами (Patient-Oriented Eczema Measure, POEM) [27, 28]. Эксперты согласились, что зуд, нарушение сна, сухость, покраснение/воспаление кожи являются наиболее важными симптомами заболевания, и шкалу их оценки следует использовать для уточнения степени тяжести и контроля над течением АтД [27]. В последнем документе (HOME VII, 2019), опубликованном в 2021 г., содержатся консенсусные решения, которые включают 4 важных инструмента: (1) Признаки, о которых сообщает клиницист; (2) Симптомы, о которых сообщает пациент; (3) Оценка качества жизни пациента; (4) Достижение долгосрочного контроля над течением АтД [29]. Именно такой подход в значительной степени позволит проводить сравнение различных исследований и объединять их в метаанализ, считают эксперты.

К сожалению, при изучении АтД валидационные исследования не получили широкого применения, хотя именно они являются на сегодня высокоприоритетными, обеспечивают точную идентификацию пациентов и позволяют использовать всё более доступные и надёжные источники электронных медицинских карт.

Другим важным подходом для статистического анализа должна быть валидизация оценки степени тяжести заболевания в медицинской карте пациента, а также данных о лечении и/или частоты посещений врача. Хотя в литературе мало сведений о тяжёлой форме АтД, предположительно, таковых около 7% детей и 11% взрослых [1–5].

В публикациях с использованием критериев ISAAC сообщалось о более высокой распространённости AтД, чем в исследованиях, в которых диагноз был установлен врачом [8–10, 30, 31]. Чувствительность опросника, когда сами респонденты сообщают об АтД, по сравнению с подтверждённым во время визита к врачу диагнозом, напротив, была низкой и составила только 43% [32].

ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ПО ПРОТОКОЛУ ISAAC

В современных эпидемиологических исследованиях широко используют критерии Международного общества астмы и аллергии у детей (International Study of Asthma and Allergies in Childhood, ISAAC), которые были проверены в различных условиях, начиная с первой публикации документа в 1995 г. [10].

Полученные данные подтверждают адекватность этих критериев для оценки распространённости в популяции, хотя в странах с низкой распространённостью АтД они менее информативны, чем в странах с высоким уровнем [30, 31].

Исследование ISAAC представляет собой анкетирование (видеоопросник или письменный) детей в возрасте 6–7 и 13–14 лет по симптомам АтД, бронхиальной астмы, поллиноза, аллергического ринита, а также появлению респираторных симптомов (кашля, свистящего дыхания) при физической нагрузке и наличию ночного кашля [10]. Проект ISAAC состоит из трёх фаз: фаза I исследует распространённость атопических заболеваний по результатам положительных ответов на заданные вопросы; во II фазе у больных с подозрением на аллергию проводят объективное тестирование для уточнения диагноза заболевания; фаза III повторяет фазу I спустя несколько лет (5 и более). В различных исследованиях подтверждены высокая специфичность (81%) и высокая чувствительность (85%) протокола ISAAC [8, 10, 30–36].

Впервые результаты ISAAC были обобщены в 1999 г. и включали анкетирование 256 410 детей в возрасте 6–7 лет и 458 623 подростков из 56 стран мира [34]. Анализ полученных данных показал широкую вариабельность в распространённости АтД в мире (более чем в 20 раз): от >1,1% в Иране до >16% в Японии и Швеции среди детей в возрасте 6–7 лет; от <1% в Албании до >17% в Нигерии среди подростков 13–14 лет.

Через 10 лет (2009 г.) повторное исследование ISAAC подтвердило повышение уровня распространённости АтД (экземы) у детей в возрасте 6–7 лет (от 0,9 до 22,5%) и подростков (от 0,2 до 24,6%) [35]. По данным ISAAC Phase III, общая распространённость среди детей в возрасте 6–7 лет составила 7,9%, а в возрастной группе 13–14 лет ― 7,3% [36].

Результаты этих исследований почти сопоставимы с данными ISAAC от 2018 г., согласно которым распространённость АтД варьировала от 2,0 до 22,3% среди детей 6–7 лет и от 1,8 до 19,0% у подростков 13–14 лет, тогда как у взрослых она составляла от 2,1 до 8,1% [37].

В России первые результаты исследования в рамках программы ISAAC были изучены только в одной группе детей (13–14 лет) в 1993–1994 гг. в ГНЦ «Институт иммунологии» под руководством проф. Л.В. Лусс [38]. Исследование показало, что 6,17% подростков, проживающих в Московском регионе, имели симптомы АтД.

Как известно, сравнительные эпидемиологические исследования, проводимые по одной методологии в одном и том же регионе, позволяют наиболее точно оценить изменения в распространённости заболеваний. В таких случаях сопоставление данных I и III фаз ISAAC имеет исключительное значение для уточнения ответа на вопрос, растёт ли заболеваемость аллергией. В 1997 г. стандартный протокол ISAAC нами был использован для двух возрастных групп детей (школьников в возрасте 6–7 лет и подростков 13–14 лет), которые проходили плановую диспансеризацию в одной из детских поликлиник Северо-Восточного административного округа г. Москвы [39]. При сравнении результатов I фазы (1997–1998 гг.; n=604) и III фазы (2002–2003 гг.; n=1436) по программе ISAAC мы не выявили тенденции к повышению распространённости АтД среди школьников Москвы (4,9 и 4,1% соответственно) [40].

ОБЩИЕ ДАННЫЕ ОБ ЭПИДЕМИОЛОГИИ АТОПИЧЕСКОГО ДЕРМАТИТА У ДЕТЕЙ И ВЗРОСЛЫХ

По данным ВОЗ, в 2010 г. АтД страдали не менее 230 млн человек во всём мире [41]. В течение последних десятилетий общая распространённость АтД увеличилась в 2–3 раза даже между генетически схожими популяциями, и составляет в Европе и США среди детей примерно 20%, а среди взрослых ― от 7 до 14% [8, 37, 41]. Вызывают интерес сообщения о распространённости АтД по этническому признаку: исследования, проведённые в США и странах Карибского региона, показывают более высокую распространённость среди афроамериканцев (около 17%), чем среди белых (11%) [2, 8, 42]. В целом АтД в мире чаще встречается у лиц азиатского, африканского или афроамериканского происхождения.

В России в структуре аллергодерматозов у взрослых наиболее часто выявляли крапивницу (15,3%) и АтД (11,7%) [43]. Обострение АтД (как и бронхиальной астмы и персистирующего аллергического ринита) чаще обычного отмечалось осенью. В 2018 г. в РФ, по данным федерального статистического наблюдения, заболеваемость АтД составила 188,2 случая на 100 000 населения, а распространённость ― 426,3, среди детей в возрасте 13–14 лет ― 774,4 и 1589,4, 15–17 лет ― 374,1 (почти в 2 раза меньше) и 1134,0 соответственно [44].

В 2020 г. S. Bylund и соавт. [8] опубликовали метаанализ 378 перекрёстных исследований по эпидемиологии АтД за период с 1958 по 2017 г., который включал когорту из нескольких миллионов больных со всех континентов. В этом обзоре авторы сообщают о таких эпидемиологических критериях, как точечная распространённость АтД, распространённость за 1 год и в течение жизни у детей и взрослых. Такой подход авторы считают самым полезным и исчерпывающим, поскольку для АтД характерны волнообразное течение и сезонные изменения клинических проявлений, что может привести к неоднородности полученных данных. Кроме того, знания врача и определение самого заболевания могут различаться в зависимости от континента, культуры и времени проведения исследования, что очень сильно затрудняет сравнение данных в различных географических регионах. Существенно отличались также размеры выборки в изученных исследованиях [8].

Применительно к использованным авторами терминам напомним, что распространённость ― это процент лиц, страдающих заболеванием, расстройством или нарушениями в популяции; точечная распространённость ― это процент популяции с расстройствами в определённый момент времени; заболеваемость ― количество лиц, заболевших в течение определённого периода времени (обычно в течение года), выраженное в процентах от всей популяции.

Ниже приводим последние эпидемиологические данные со ссылкой на метаанализ S. Bylund и соавт. [8], согласно которым:

• в Европе и США в большинстве исследований сообщалось о росте заболеваемости и распространённости АтД в XXI веке по сравнению с XX веком, хотя другие исследования не обнаружили чёткого увеличения;
• точечная распространённость АтД среди детей колебалась от 0% в Нигерии до 18,2% в Турции; для взрослых она варьировала от 0,64–0,9% в Израиле до 9,7% в Дании в 2010 г.;
• распространённость симптомов АтД в течение 1 года у детей варьировала от 4,1 до 22,7%, а у взрослых ― от 7,3 до 22,7%;
• распространённость АтД, диагностированного врачом, в течение года варьировала от 0,96 до 22,6% у детей в Азии, а среди взрослых ― от 1,2% в Азии до 17,1% в Европе;
• распространённость симптомов АтД в течение жизни варьировала от 4,4 до 17,7% у детей 7–15 лет, а у взрослых ― от 3,0 до 17,7%;
• распространённость АтД, диагностированного врачом, в течение жизни составляла от 4,7 до 20,2% у детей в возрасте 7–15 лет, а у взрослых ― от 17,6 до 20,2%;
• распространённость по полу (по данным за 1958–2018 гг.): среди детей до 1 года АтД чаще встречался у мальчиков (35%) по сравнению с девочками (24%), а у школьников этот показатель составил 8,1 и 11,1% соответственно; распространённость АтД в течение 1 года и распространённость диагностированного врачом АтД в течение жизни была выше у женщин (диапазон от 0,6–24,3 до 1,0–35,5% соответственно), чем у мужчин (диапазон от 0,8–17,6 до 1,4–37,3% соответственно), в большинстве исследований; среди взрослых точечная распространённость составила 10,2% у женщин и 5,8% у мужчин; распространённость симптомов в течение 1 года у взрослых женщин составляла 13,1% (95% ДИ 12,4–13,8), а у мужчин ― 10,8% (95% ДИ 2,4–13,8);
• распространённость АтД в зависимости от возраста больных (1958–2018 гг.) была стабильной во всех возрастных группах и среди населения: не было различий в распространённости на разных континентах (например, она была высока как в Швеции, так и в Африке). Однако меньшая распространённость наблюдалась в Китае, Центральной Азии и Восточной Европе. По возрастным группам чёткой тенденции не было, однако самая высокая распространённость была характерна для детей (22,6%) [8].

Отдельно рассмотрим особенности течения АтД в различных возрастных группах. Известно, что АтД встречается в любом возрасте, однако в 60–80% случаев заболевание развивается у детей до одного года и в 90% ― к пяти годам [8, 45]. Начавшись в младенчестве, АтД спонтанно разрешается более чем у 50% больных детей, однако сохраняется во взрослом возрасте при более тяжёлом течении заболевания [45]. К тому же имеет место значительная неоднородность в отношении сроков начала АтД у взрослых: часть из них могла иметь заболевание с младенчества или школьного возраста с сохранением в зрелом возрасте, тогда как у других АтД появился после подросткового возраста.

По последним данным, доля пациентов, у которых АтД появился во взрослом возрасте или с рецидивами после длительных бессимптомных интервалов, намного выше, чем считалось ранее [46]. Недавнее когортное исследование выявило персистирующую форму АтД у 50% больных, которым диагноз был поставлен ещё в школьном возрасте [47]. Другое крупномасштабное исследование сообщило о пожизненном сохранении заболевания у 40,7% взрослых [48]. Среди взрослых, проживающих в Дании и США, в течение последних 12 мес симптомы АтД имели 14,3 и 10,2% соответственно [49, 50].

Научные данные о распространённости АтД среди пожилых людей ограничены. Так, в Германии АтД встречался у 4% пациентов в возрасте 60–69 лет; в Польше ― у 2% пожилого населения [51, 52]. В недавно опубликованном метаанализе 46 исследований оценивали частоту сохранения АтД во взрослом возрасте [53]. Установлено, что у 80% детей клинические проявления АтД исчезли к 8 годам и только у 5% сохранялись через 20 лет. Возможными причинами сохранения АтД в зрелом возрасте чаще всего были среднетяжёлая и тяжёлая формы заболевания, а также наличие его упорно персистирующего течения [53].

Наконец, следует отметить, что резкое увеличение распространённости АтД за последние 30 лет может быть связано с влиянием определённых факторов окружающей среды, что требует дальнейших исследований [51–56].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Имеется большое количество факторов, потенциально влияющих на широкую вариабельность эпидемиологических результатов по АтД: знания врача, фенотипическая гетерогенность АтД, различия между дизайнами, когортами пациентов, разные методологии и т.д. Таким образом, можно сделать вывод, что эпидемиология АтД ещё недостаточно изучена, требует единого подхода и необходимы дальнейшие исследования, чтобы полностью понять истинную распространённость данного заболевания.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источник финансирования. Автор заявляет об отсутствии внешнего финансирования при проведении поисково-аналитической работы и написании статьи.

Конфликт интересов. Автор декларирует отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Вклад автора. Автор подтверждает соответствие своего авторства международным критериям ICMJE (автор внёс существенный вклад в разработку концепции, проведение поисково-аналитической работы и подготовку статьи, прочёл и одобрил финальную версию перед публикацией).

ADDITIONAL INFORMATION

Funding source. This article was not supported by any external sources of funding.

Competing interests. The author declare that she has no competing interests.

Author’s contribution. The author made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

About the authors

Dali Sh. Macharadze

Author for correspondence.
Email: dalim_a@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-5999-7085
SPIN-code: 2399-5783

MD, Dr. Sci (Med.)

References

Supplementary files