Modern ideas about mechanisms of allergen-specific immunotherapy

Stanislava Yu. Petrova; Петрова Станислава Юрьевна; Svetlana V. Khlgatian; Хлгатян Светлана Вагинаковна; Valentina М. Berzhets; Бержец Валентина Михайловна; Nina S. Petrova; Петрова Нина Сергеевна; Olga V. Radikova; Радикова Ольга Вячеславовна

doi:10.36691/RJA1398

Modern ideas about mechanisms of allergen-specific immunotherapy

Authors: Petrova S.Y.¹, Khlgatian S.V.¹, Berzhets V.М.¹, Petrova N.S.¹, Radikova O.V.¹
Affiliations:
1. Mechnikov Research Institute of Vaccines and Sera
Issue: Vol 17, No 4 (2020)
Pages: 38-45
Section: Reviews
Submitted: 15.09.2020
Accepted: 05.11.2020
Published: 29.01.2021
URL: https://rusalljournal.ru/raj/article/view/1398
DOI: https://doi.org/10.36691/RJA1398
ID: 1398

Cite item

Full Text

Abstract
Full Text
About the authors
References
Supplementary files
Statistics

Abstract

Reviews of domestic and foreign authors consider different approaches to understanding the formation of immunological and clinical tolerance induced by allergen-specific immunotherapy (ASIT). Despite the wide variety of theoretical research, the mechanism of the body’s immune system’s response to ASIT remains unclear.

The aim of this review is to analyze the current understanding of the mechanisms of formation of changes in the body’s reactivity in response to an allergen after ASIT. It is known that the type of response to the antigen is determined by its dose. In low-dose ASIT tolerance to the antigen is formed in the absence of inflammation, which is apparently associated with the activation of specific high-affinity receptors on cells of the immune system. High doses of allergen in ASIT probably lead to a rearrangement of cellular receptors, causing a decrease in their number by internalization or a weakening of their sensitivity to an excessive signal (desensitization). Due to a decrease in the number of receptors and / or their loss of sensitivity, the response to the antigen changes according to the principle of negative regulation, implemented at the level of receptor or postreceptor mechanisms. The formation of an anti-inflammatory cytokine response to antigen contributes to the differentiation of naive T cells into inducible regulatory T cells (iTreg). The suppressing effect of Treg on immune system cells affects Th effector cells, mast cells, basophils, eosinophils, B cells, and dendritic cells.

The occurring immunological shifts form a new type of tolerant response to the allergen, namely, the change in the type of immunoglobulins from IgE to IgG and IgA and new phenotypes of T memory and B memory cells.

Keywords

IgE-mediated diseases, allergens, allergen-specific immunotherapy, desensitization, regulatory T cells, regulatory B cells, histamine receptors, mast cells

Full Text

Введение

IgE-опосредованные реакции лежат в основе патогенеза многих аллергических заболеваний, обусловленных генетическими нарушениями и/или влиянием повреждающего действия факторов внешней среды на функционирование иммунной системы [1].

Развитие патологического процесса приводит к функциональным и/или количественным изменениям соотношений взаимосвязанных между собой популяций клеток адаптивного звена иммунитета. Основной иммунологический сдвиг прослеживается в дисбалансе регуляторных влияний между клетками Т-хелперами 1-го типа (Th1), Т-хелперами 2-го типа (Th2) и Т-регуляторными клетками (Treg) с превалированием Th2. Результатом иммунопатологических сдвигов являются изменения соотношений уровней цитокинов IL4/IFN-ã и IL4/IL10 со смещением в сторону IL4. В конечном итоге данные нарушения приводят к переключению синтеза антител на IgE в В-клетке и запуску дальнейших иммунологических, патохимических и патофизиологических стадий аллергического процесса, приводящих к повреждению тканей организма [1–5].

Аллергенспецифическая иммунотерапия (АСИТ) является единственным примером противоаллергического лечения, воздействующего на патогенетические звенья IgE-зависимого аллергического процесса. АСИТ после завершения курса лечения имеет длительный профилактический эффект, что обусловлено изменением характера иммунного ответа организма на аллерген [6].

В обзорных работах отечественных и зарубежных авторов рассматриваются различные подходы к пониманию формирования иммунологической и клинической толерантности, индуцируемой АСИТ, и механизмов изменения реактивности организма в ответ на аллерген после проведения АСИТ. В частности, теоретические аспекты АСИТ отражены в ряде работ [7–12].

Несмотря на разнообразие теоретического материала, механизм формирования реакции иммунной системы организма после АСИТ остается не вполне ясным.

Целью настоящего обзора является анализ имеющихся современных представлений о механизмах формирования изменений реактивности организма в ответ на аллерген после АСИТ.

Основные положения формирования иммунологической толерантности при АСИТ

Согласно данным литературы, АСИТ индуцирует клиническую и иммунологическую толерантность (риc. 1) [10].

Механизмы АСИТ включают в себя очень ранние эффекты десенситизации, ингибирования миграции и подавление высвобождения медиаторов из эозинофилов, базофилов, тучных клеток [6, 7], модуляцию Т- и В-клеточных реакций и связанных с ними изотипов антител [8, 9, 11, 12].

Механизмы быстрой десенситизации

Известно, что тип реагирования на антиген определяется дозой последнего [4, 13, 14]. При АСИТ низкими дозами аллергена формируется толерантность к антигену в отсутствие воспаления, что, по-видимому, связано с активацией специфических рецепторов высокого сродства на клетках иммунной системы [4, 13]. Высокие дозы аллергена при АСИТ, вероятно, приводят к перестройке рецепторных структур клеток, вызывая снижение их количества путем интернализации либо ослабляя их чувствительность к избыточному сигналу (десенситизация). Вследствие уменьшения количества рецепторов и/или потери ими чувствительности изменяется ответ на антиген по принципу негативной регуляции, реализуемой на уровне рецепторного или пострецепторного механизмов [2, 15–19]. Примером перестройки рецепторных структур может быть снижение дегранулирующей способности тучных клеток и базофилов после первой и последующих инъекций АСИТ [7]. Вероятно, временная десенситизация тучных клеток может быть результатом интернализации клеточных рецепторов [16].

Одним из основных медиаторов, высвобождаемых эффекторными клетками при стимуляции их аллергеном, является гистамин. Гистамин участвует в возникновении симптомов аллергических кожных заболеваний (экземы, крапивницы) и аллергических ринитов, а системное высвобождение гистамина связывают с развитием анафилаксии (шока) [7, 20]. Действие гистамина опосредовано гистаминовыми рецепторами (HRs). В организме имеется четыре типа HRs. Тип активирующегося рецептора HRs и интенсивность его экспрессии имеют решающее значение для характера иммунного ответа [21]. Воздействие гистамина на HRs1 активирует провоспалительные свойства клетки [22, 23]. В свою очередь полагают, что толерогенные иммунные реакции могут быть опосредованы активацией HRs2 [7, 21].

В литературе имеются данные об изменении экспрессии HRs2 на Th2-клетках при АСИТ [17]. Известно также, что после ужалений пчелами у здоровых индивидуумов экспрессия HR2 увеличивалась исключительно на Т-клетках, секретирующих интерлейкин (ИЛ)-4, и не изменялась на Т-клетках, секретирующих интерферон (ИФН)-ã или ИЛ-10 [24]. Стимуляция HRs2 гистамином, выделяемым тучными клетками, вызывает продукцию ИЛ-10 дендритными клетками (ДК) [21, 24] и Th2 [22, 24], усиливает подавляющую активность трансформирующего ростового фактора â (transforming growth factor â – TGF-â) на Т-клетках, ингибирует секрецию ИЛ-4 и ИЛ-13 Th2-клетками и пролиферацию данного типа клеток [8, 17, 24, 25].

Показано, что медиаторы анафилаксии (гистамин и лейкотриены) высвобождаются во время АСИТ в дозах, не вызывающих системного анафилактического ответа [4]. В свою очередь их фрагментарное высвобождение ниже порога системной анафилаксии может снижать содержание медиаторов в гранулах, а также влиять на порог активации тучных клеток и базофилов [7, 26]. Имеются сведения о том, что подавление системной анафилаксии при АСИТ опережает генерацию аллергенспецифических Treg-клеток [7, 27].

Недавно продемонстрировано влияние дозы антигена на периферические ДК: показано, что миелоидные и плазмоцитоидные ДК могут индуцировать развитие как Th1-, так и Th2-эффекторных клеток в зависимости от дозы антигена. В общем, высокие дозы антигена индуцировали развитие Th1-клеток, тогда как низкие дозы антигена индуцировали развитие Th2-клеток. Надо отметить, что условия эксперимента не предусматривали наблюдение базофилов и тучных клеток [14]. Соответственно, ДК, возможно, могут непосредственно участвовать в переориентации иммунного ответа при АСИТ.

Ранняя толерантность

Иммунная система формирует интерактивную сеть с тканями и реагирует на основе сигналов, поступающих от резидентных клеток, инфекционных агентов, комменсальных бактерий и практически любых агентов окружающей среды. В зависимости от активирующей способности антигена и веществ, совместно экспонируемых с антигеном, клетки врожденной иммунной системы выделяют медиаторы и цитокины, которые влияют на созревание ДК [7]. В результате CD4⁺ наивные Т-клетки могут дифференцироваться в Th1, Th2, Th9, Th17, Th22, адаптивные регуляторныe CD4⁺ и другие, стимулируя воспалительные или толерогенные реакции [22]. Возможно, что эффекты, вызванные стимуляцией HRs2, а именно формирование противовоспалительного цитокинового фона за счет продукции ИЛ-10 и TGF-â, способствуют дифференцировке наивных Т-клеток в адаптивные Т-регуляторные клетки при АСИТ [8] (рис. 2).

Рис. 1. Механизмы АСИТ по Jutel и соавт., 2016 [10]; Akdis и соавт., 2015 [7]

Рис. 2. Формирование иммунологической толерантности при АСИТ по Shamji и Durham, 2011 [12]. Повторное воздействие аллергенов на склонных к атопии пациентов приводит к IgE-опосредованным аллергическим реакциям. АСИТ высокими дозами аллергена приводит к индукции Treg [адаптивных Treg-клеток (аTreg) и естественных Treg-клеток (nTreg)] и цитокинов, таких как IL-10 и TGF-â. Выброс цитокинов играет важную роль в подавлении Th2-реакций и способствует синтезу аллергенспецифических антител изотипов IgA1, IgA2 и IgG4, обладающих ингибирующей активностью. Происходящие иммунологические изменения способствуют физиологическому выравниванию соотношения Th2/Th1-клеток благодаря сдвигу дифференцировки в сторону Th1. Супрессирующее влияние Treg на клетки иммунной системы затрагивает не только эффекторные Th, но и тучные клетки, базофилы, эозинофилы, В-клетки, дендритные клетки

Адаптивным регуляторным CD4⁺ лимфоцитам (аTreg) принадлежит большое значение в развитии толерантности к чужеродным антигенам [5, 24, 28, 29]. Продуцируемые аTreg цитокины ИЛ-10 и TGF-â определяют их супрессирующие влияния [8, 9, 24, 28].

Рецепторы популяции Treg имеют более высокое сродство к антигену по сравнению с другими Т-лимфоцитами и могут быть активированы in vitro дозами антигенов, в 10–100 раз меньшими тех, которые требуются для активации эффекторных Т-клеток. Именно этот факт в большей степени связывают с эффектами низкодозовой толерантности [13]. Treg могут подавлять аллергические реакции на различных этапах развития патогенетического процесса. Treg супрессируют ДК, поддерживающие генерацию эффекторных Т-клеток, и способствуют активации ДК, вызывающих дифференцировку аTreg. Супрессирующее влияние Treg охватывает эффекторные Т-клетки, тучные клетки, базофилы и эозинофилы, а также В-клетки, способствуя переключению синтеза иммуноглобулинов с IgE на IgА и IgG4. Treg могут подавлять миграцию воспалительных клеток и снижать продукцию слизи в тканях [9, 11, 28–30].

В дополнение к Treg-клеткам продуцирующие ИЛ-10 регуляторные B-клетки подавляют аллергические иммунные реакции. Уровень B-регуляторных 1 (BR1) клеток, секретирующих ИЛ-10, повышается у аллергических больных, получающих АСИТ. BR1 экспрессируют высокие поверхностные уровни CD25 и CD71 и низкие уровни CD73. BR1 являются основными предшественниками IgG4-продуцирующих клеток при АСИТ и в эксперименте сильно подавляют антигенспецифическую пролиферацию CD4⁺ T-клеток [7, 30].

Изменение типа иммунологического реагирования на аллерген способствует формированию нового фенотипа Т- и В-клеток памяти, что является основой продолжительной толерантности к аллергену [10, 31].

Сублингвальная иммунотерапия (СЛИТ) и ее эффекты

На современном этапе, кроме традиционной АСИТ, широко используется сублингвальная иммунотерапия. СЛИТ удобна и более безопасна в применении. Особая эффективность СЛИТ проявляется при лечении аллергического ринита и бронхиальной астмы [12, 31–33]. Основные иммунологические эффекты СЛИТ проявляются ранним транзиторным повышением уровня антигенспецифических IgE [13], умеренным увеличением антигенспецифических IgG4, блокирующих активность антител изотипа IgE, повышением периферического T-клеточного ИЛ-10 и TGF-â. По окончании лечения отмечается стойкое повышение секреторного IgA в секрете слизистых [6, 12].

В России нет отечественных лечебных аллергенов, предназначенных для СЛИТ. В НИИВС имени И.И. Мечникова был разработан гранулированный препарат для СЛИТ из клещей Dermatophagoides farinae. Способ получения гранулированной лекарственной формы из аллергена клещей рода D. farinaе был запатентован. Препарат прошел доклинические испытания. Показано, что он обладает сниженными аллергенными, выраженными иммуногенными свойствами, безопасен и удобен в применении, особенно в педиатрической практике. Технологический регламент получения данного препарата лег в основу получения гранулированного микст-аллергена из клещей Der- matophagoides pteronyssinus и D. farinae [6, 34–36]. Была разработана инструкция по изготовлению и контролю гранулированной формы микст-аллергена из клещей Dermatophagoides farinae и D. farinae для АСИТ сублингвальным методом. В настоящее время готовится документация для проведения клинических испытаний клещевого микст-аллергена.

Заключение

Необходимо отметить, что в настоящее время постоянно развиваются более безопасные и эффективные стратегии AСИТ как посредством разработки новых препаратов аллергенов и адъювантов, так и с использованием альтернативных путей назначения лечебных аллергенов. Механизм воздействия на иммунную систему новых форм лекарственных аллергенов имеет существенные отличия [37].

Широкое внедрение рекомбинантных технологий и производство белков аллергенов открывают новые возможности проведения АСИТ [38]. Благодаря совершенствованию технологии рекомбинантной ДНК в настоящее время сформировалось несколько перспективных направлений в разработке вакцин от аллергии: гипоаллергенные производные рекомбинантных аллергенов [39], аллергические вакцины на основе Т-клеточного эпитопа [40] и аллергические вакцины на основе В-клеточного эпитопа [41].

Такие подходы позволяют преодолеть проблемы специфичности и высокой аллергенной активности, связанные с использованием натуральных аллергенов при АСИТ.