Bilastine as a modern antihistamine for the treatment of allergic rhinitis and urticaria

Full Text

Многие аллергические заболевания требуют длительного применения высокоэффективных и безопасных лекарственных средств (ЛС), способных не только купировать симптомы, но и длительно поддерживать ремиссию при минимальной кратности приема и отсутствии значимых побочных эффектов. Антигистаминные препараты стабильно занимают одно из ведущих мест в симптоматической терапии распространенных форм аллергопатологии. В современной лечебной практике во многих клинических ситуациях предпочтение отдается Н^антигистаминным препаратам (Н:-АГП) II поколения, которые в значительной степени превосходят Н:-АГП I поколения по длительности эффекта, удобству приема и переносимости. Их применение в качестве препаратов выбора при лечении многих аллергических заболеваниях одобрено медицинскими сообществами многих стран и закреплено в отечественных и зарубежных клинических рекомендациях [1-4]. На настоящий момент уже существует целый ряд ЛС, относящихся к Н:-АГП II поколения, и подобная альтернативность внутри этой фармакологической группы приводит к постоянному проведению множества исследований, ориентированных на сравнительный анализ их фармакологических особенностей. Количество научных и клинических исследований, посвященных фармакологическому действию, эффективности, безопасности и переносимости различных антигистаминных препаратов, очень велико. Дизайн большинства клинических исследований, в том числе пострегистрационных, подразумевает сравнительное изучение клинической эффективности и безопасности нескольких ЛС при разных нозологиях. При проведении исследования, как правило, учитываются демографические данные, тяжесть заболевания, сопутствующая патология и прочие факторы. Регистрация различных клинических и лабораторных показателей с последующим анализом данных позволяет выявить наличие и выраженность побочных реакций, а также оценить длительность и устойчивость клинического эффекта в условиях искусственно созданной или естественной аллергенной нагрузки. При проведении исследований в ряде случаев оцениваются параметры, влияющие на приверженность пациента к лечению (комплаентность): удобство применения ЛС, наличие/отсутствие негативных ощущений при его приеме, влияние ЛС на быт и профессиональную деятельность пациента. Аллергический ринит (АР) и крапивница - заболевания, чаще других требующие назначения системной антигистаминной терапии, которая нередко назначается на довольно продолжительный период времени. Поэтому продолжительность лечения и наблюдения пациентов с этой патологией в клинических исследованиях с применением антигистаминных препаратов могут длиться от нескольких дней до 1 года [5, 6]. Гистамин и Hj-антигистаминные препараты Гистамин - важнейший медиатор аллергии, отвечающий за разнообразные реакции, возникающие в ответ на воздействие аллергенов на сенсибилизированный организм. В тканях гистамин синтезируется тучными клетками, а в крови - базофилами, а его действие опосредуется через стимуляцию Н:-ре-цепторов. Гистамин обнаружен в различных тканях организма, в том числе эндотелии, тромбоцитах, слизистой оболочке желудка, нейронах головного мозга. Несмотря на то что симптомы аллергии являются следствием активности целого комплекса медиаторов, именно гистамин принимает участие в развитии подавляющего количества симптомов аллергии, в том числе таких, как отек слизистых оболочек дыхательного тракта, гиперсекреция слизи в полость носа и бронхов, зуд кожи и слизистых, высыпания на кожных покровах, а также других нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта, сердечно-сосудистой системы, в ряде случаев приводящих к развитию тяжелых и даже жизнеугрожающих состояний. Н:-АГП были внедрены в клиническую практику еще в середине XX века, и с этого времени интерес 94 Российский Аллергологический Журнал 2020;17(1) FOR PRACTITIONERS Bilastine as a modem antihistamine for the treatment of allergic rhinitis and urticaria к созданию и внедрению новых ЛС, относящихся к этой фармакологической группе, не угасает. Согласно предложенной Европейской академией аллергологии и клинической иммунологии (EAACI, 2003) классификации, на данный момент эта фармакологическая группа разделяется на препараты I и II поколения. Препараты обоих поколений имеют свои преимущества и потому активно применяются в аллергологической практике. Препараты I поколения являются конкурентными блокаторами Н:-рецепторов. Их связывание с рецептором происходит быстро и носит краткосрочный характер. Этим объясняется необходимость применения более высоких доз препаратов и многократность приема, что в свою очередь приводит к усилению выраженности их побочного действия [7]. Поэтому применение Н:-АГП I поколения на настоящий момент ограничено в силу их фармакологических особенностей. Проникновение через гематоэнцефалический барьер и отсутствие избирательности действия (сопутствующее подавление рецепторов серотонина, ацетилхолина, адреналина и других медиаторов) влечет за собой клинически выраженное воздействие на центральную нервную систему, вызывает развитие таких побочных эффектов, как сонливость или (реже) возбудимость, сухость слизистых, повышение вязкости мокроты и др. Н:-АГП I поколения обладают небольшой продолжительностью действия, а их длительный непрерывный прием невозможен из-за развития тахифилаксии. Все это затрудняет применение НгАГП I поколения в качестве длительной симптоматической терапии аллергических заболеваний. Однако указанная группа по-прежнему незаменима, когда необходимо парентеральное применение ан-тигистаминных препаратов, в том числе при развитии острых аллергических реакций. Использование НгАГП I поколения также актуально в тех случаях, когда их побочное действие оказывается полезным для лечения заболевания. В частности, Н:-АГП I поколения могут уменьшить секрецию слизи у пациентов с выраженной ринореей за счет воздействия на М-холинорецепторы или вызвать седативный эффект, который является желательным в тех или иных клинических случаях [7]. Н:-АГП также могут быть использованы в рамках премедикации перед оперативными вмешательствами и применением инвазивных методов обследования у пациентов с повышенным риском развития реакций, обусловленных высвобождением гистамина. Открытие гистамина и последующее внедрение Н:-АГП I поколения помогло достичь большого прогресса в лечении аллергических заболеваний и продемонстрировало большой потенциал этой фармакологической группы. Препараты, обладающие блокирующим эффектом по отношению к гистамину, стали незаменимы как в лечении острой аллергопатологии, так и в случаях необходимости применения длительной терапии. Стремление к созданию более совершенных фармакологических средств привело к появлению Н:-АГП II поколения, которые имеют высокое сродство к ^-рецепторам и обладают более длительным действием. Н:-АГП II поколения имеют явные преимущества перед НгАГП I поколения: существенно меньшее количество побочных реакций, меньшую кратность применения, отсутствие тахифилаксии. Аллергический ринит Аллергический ринит - заболевание, характеризующееся IgE-опосредованным воспалением слизистой оболочки полости носа (которое развивается под действием аллергенов) и наличием ежедневно проявляющихся в течение часа и более хотя бы двух из следующих симптомов: заложенность (обструкция) носа, выделения из носа (ринорея), чихание, зуд в полости носа. АР часто сочетается с другими аллергическими заболеваниями, такими как аллергический конъюнктивит, атопический дерматит, бронхиальная астма (БА) [2, 8-11]. АР можно рассматривать как фактор риска развития БА, а в случае сочетанной патологии неконтролируемый АР среднетяжелого течения приводит к снижению контроля над симптомами БА [10-14]. АР по механизму развития относится к аллергическим реакциям немедленного типа, а этиологическими факторами АР являются аллергены пыльцы растений, бытовые, эпидермальные и грибковые аллергены. Нередко у пациентов с сезонным АР отмечаются перекрестные реакции на пищевые аллергены (оральный аллергический синдром), связанные с наличием общих эпитопов пыльцевых и пищевых аллергенов. Тяжесть АР (тяжелый АР или средней степени тяжести) во многом определяет те трудности, которые испытывают пациенты как в быту, так и в профессиональной обстановке при наличии высокой аллергенной нагрузки на рабочем месте. Помимо специфического ответа на аллерген повышается общая реактивность слизистой оболочки носа, что отражается в гиперреактивности к неспецифическим раздражителям: изменение влажности воздуха и его температуры, резкие запахи и др. Постоянный дискомфорт при дыхании, кашель, развитие осложнений (синусит, отит и пр.) в значительной степени снижают качество жизни больных АР. В соответствии с Федеральными клиническими рекомендациями системные Н1-АГП II поколения рекомендованы для лечения сезонной и круглогодичной форм АР любой степени тяжести [2, 3]. Одним из преимуществ применения Н:-АГП II поколения, не обладающих угнетающим действием на М-холинорецепторы, является отсутствие такого побочного эффекта, как повышение вязкости мокроты у пациентов с сопутствующей БА, что Russian Journal of Allergy 2020;17(1) 95 В ПОМОЩЬ ПРАКТИЧЕСКОМУ ВРАЧУ • Биластин в лечении аллергического ринита и крапивницы значительно расширяет возможности применения этой группы препаратов [7]. Крапивница Крапивница (от лат. Urtica - крапива) - группа заболеваний, характеризующихся развитием зудящих волдырей и/или ангиоотеков [15]. В патогенезе крапивницы важную роль играют провоспалитель-ные медиаторы, высвобождаемые из активированных тучных клеток, такие как гистамин, серотонин, фактор, активирующий тромбоциты, цитокины. Их воздействие приводит к вазодилатации, повышению проницаемости капилляров, активации чувствительных нервных волокон, выходу плазмы во внесо-судистое пространство, клеточной инфильтрации в зоне формирования волдыря, который представляет собой отек верхних и средних слоев кожи, расширение посткапиллярных венул и лимфатических сосудов. Инфильтрация периваскулярного пространства происходит за счет нейтрофилов или эозинофилов, Т-клеток, макрофагов. В соответствии с Федеральными клиническими рекомендациями и рекомендациями зарубежных медицинских обществ и ассоциаций Н:-АГП являются основным средством лечения хронической крапивницы (ХКР): все 4 линии терапии подразумевают назначение Н:-АГП II поколения. При отсутствии достаточного клинического эффекта стандартных доз препаратов рекомендовано также пробовать повышение дозы Н:-АГП II поколения до четырехкратной, следуя алгоритму лечения пациентов с ХКР [1, 4, 16]. В зависимости от тяжести и длительности обострения терапия может проводиться как краткосрочно, так и занимать довольно длительный период времени. Поэтому помимо эффективности на первый план выступают такие преимущества Н:-АГП II поколения, как возможность длительного приема, высокий профиль безопасности, хорошая переносимость, возможность сочетания этой группы препаратов с другими видами терапии. Это имеет особенно большое значение при лечении пациентов с ХКР и коморбидными состояниями, которые нуждаются в коррекции препаратами других фармакологических групп [17]. Биластин Одним из представителей Н:-АГП II поколения является биластин, который относится к классу пиперидинов, но при этом не является производным какого-либо другого противогистаминного средства. Биластин обладает высокой специфичностью по отношению к ^-рецепторам и одобрен в качестве лекарственного средства для симптоматической терапии АР и ХКР у пациентов старше 12 лет. Фармакокинетика и фармакодинамика биласти-на характеризуются быстрым началом действия и длительным терапевтическим эффектом, что подтверждено исследованиями in vivo и in vitro, выявившими длительную блокаду биластином Н:-ре-цепторов [18, 19]. При приеме биластин быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте. Время достижения максимальной концентрации в плазме крови (ТСщах) составляет 1,3 ч. Биодоступность била-стина при приеме внутрь составляет 61%. Биластин метаболизируется незначительно, после однократного применения до 95% принятой дозы биластина выводится в неизмененном виде почками (28,3%) и с желчью (66,5%). Период полувыведения (Т^) составляет в среднем 14,5 ч. Связь с белками плазмы крови - 84-90%. Кумуляция препарата отсутствует. Терапевтический эффект препарата наступает уже в течение часа, а противогистаминное действие биластина сохраняется в течение 24 ч. Показаниями к применению биластина являются АР, в том числе в сочетании с аллергическим конъюнктивитом (АРК), и крапивница - заболевания, наиболее часто требующие длительного применения симптоматической, в том числе антигистаминной, терапии. Препарат имеет таблетированную форму, а рекомендуемая суточная доза биластина составляет 20 мг. Биластин воздействует на такие симптомы, как чихание, назальная обструкция, зуд слизистой оболочки носа, ринорея, ощущение жжения в глазах, зуд век, гиперемия конъюнктив, слезотечение, кожный зуд и высыпания. При АР и АРК препарат применяется в течение всего периода контакта с аллергенами. При крапивнице лечение продолжают до исчезновения или облегчения симптомов. Эффективность и безопасность биластина подтверждены многими клиническими исследованиями, проведенными как с участием пациентов, так и здоровых добровольцев. В 2016 г. были опубликованы результаты сравнительного двойного слепого плацебо-контро-лируемого исследования действия биластина и других Н:-АГП. В исследовании приняли участие 24 здоровых добровольца в возрасте от 18 до 40 лет. Участники исследования получали однократно би-ластин 20 мг, дезлоратадин 5 мг, рупатадин 10 мг или плацебо. В ходе исследования проводилась оценка скорости наступления, выраженности и длительности эффекта препаратов по результатам проведения внутрикожного тестирования с гистамином в дозе 5 мкг до, а также через 0,5; 1; 2; 4; 6; 9; 12 и 24 ч после их приема по следующим параметрам: выраженность волдырной реакции и гиперемии, а также зуда кожи. Биластин продемонстрировал более значимое воздействие на волдырную реакцию и более ранние сроки наступления эффекта в сравнении с дезлоратадином и рупатадином (р<0,001). Начало действия биластина было зафиксировано через 1 ч, а дезлоратадина и рупатадина - через 4 ч после применения препаратов. У биластина также отмечено более раннее, чем у дезлоратадина и рупатадина, 96 Российский Аллергологический Журнал 2020;17(1) FOR PRACTITIONERS Bilastine as a modem antihistamine for the treatment of allergic rhinitis and urticaria воздействие на гиперемию (р<0,001), а также более выраженный противозудный эффект [19]. Эффективность и безопасность биластина в терапевтической дозировке 20 мг были подтверждены результатами исследований, в ходе которых проводилось длительное лечение сезонной и круглогодичной форм АР (от 12 до 52 нед). Исследование показало эффективность биластина в отношении как назальных симптомов, так и сопутствующих симптомов АРК, а также хорошую переносимость и высокий уровень безопасности препарата [5]. В ходе исследований, проводившихся в условиях провокации аллергеном, биластин продемонстрировал быстрое начало действия (в течение 1 ч) и длительное фармакологическое воздействие (более 26 ч) [6]. В отношении крапивницы также проведены многоцентровые проспективные исследования, доказывающие высокую эффективность и безопасность длительного (до 52 нед) применения биластина в дозе 20 мг в сутки [20, 21]. В ходе рандомизированного перекрестного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования, проводившегося в течение 12 нед, пациенты с холодовой крапивницей получали последовательно плацебо и биластин в дозах 20; 40 и 80 мг в сутки по 7 дней с перерывами, длившимися 14 дней. В качестве провоцирующего фактора применялось холодовое воздействие, после которого оценивали клинический эффект, переносимость и безопасность биластина, анализировали лабораторные показатели. Биластин хорошо переносился, клинически значимых побочных эффектов не зафиксировано. Было отмечено, что увеличение дозы биластина приводило к получению более высокого клинического эффекта у этой категории пациентов [22]. Результаты этого исследования предполагают возможность безопасного увеличения дозы биластина до четырехкратной при отсутствии достаточного клинического эффекта, как это предусмотрено алгоритмом ведения пациентов с ХКР в национальных и иностранные клинических рекомендациях [1, 4, 16]. В специальной работе приведены данные о применении биластина у пациентов с АР и крапивницей как старше 12 лет в дозе 20 мг в сутки, так и у пациентов в возрастной группе от 6 до 12 лет в дозе 10 мг в сутки. При этом отмечены хороший эффект и отсутствие побочного действия препарата [23]. Оценка седативного действия противогиста-минных препаратов легла в основу многих исследований, так как этот эффект, связанный с ингибированием гистаминовых рецепторов нейронов головного мозга, может существенно отразиться на комплаентности пациента, его профессиональной деятельности и бытовом комфорте. Согласно результатам исследования, опубликованного в 2019 г., биластин в соответствии с индексом блокирования ^-рецепторов головного мозга (H:RQ) был оха рактеризован как неседативный препарат, причем отрицательной динамики регистрируемых показателей не отмечено даже при двукратном превышении суточной дозы биластина [24]. В многоцентровом проспективном исследовании, результаты которого опубликованы в 2018 г., было продемонстрировано отсутствие седативного действия биластина, который применялся в течение 7 дней в дозе 20 мг в сутки у пациентов с АР и крапивницей. Выводы были сделаны по результатам анализа физиологических параметров, регистрировавшихся при тестировании в условиях симуляции высокоскоростного вождения на фоне приема биластина [25]. Таким образом, биластин не оказывает существенного воздействия на центральную нервную систему и соответственно не вызывает значимый седативный эффект. Было отмечено, что комбинация биластина с некоторыми препаратами, обладающими седативным действием, не приводит к усилению эффекта последних. В частности, при одновременном применении биластина и лоразе-пама усиления подавляющего влияния лоразепама на центральную нервную систему также не отмечено, что позволяет комбинировать вышеуказанные ЛС. Биластин не усиливает действие этанола на центральную нервную систему, что также является важным как в случаях применения препарата в сочетании с алкогольными напитками, так и в случаях приема этанолсодержащих препаратов. На этапе разработки и проведения клинических испытаний различных ЛС особое внимание уделяется возможному изменению их фармакокинетических и фармакодинамических свойств при наличии почечной или печеночной недостаточности, что может влиять на метаболизм препаратов. В случаях когда прием биластина осуществляется на фоне почечной недостаточности средней и тяжелой степени степени тяжести, скорость элиминации биластина замедляется, что может привести к увеличению его концентрации в плазме крови. Однако при этом концентрация биластина в плазме крови у пациентов с почечной недостаточностью остается в пределах допустимых значений и не влияет на профиль безопасности. Биластин незначительно метаболи-зируется в печени, в связи с чем печеночная недостаточность фактически не оказывает влияния на фармакокинетические параметры биластина. Принимая это во внимание, коррекция дозы биластина у пациентов с нарушением функции печени и почек не требуется. Одним из существенных преимуществ биластина является тот факт, что фармакокинетические показатели этого ЛС у пациентов пожилого возраста соответствуют таковым пациентов молодого возраста. Это имеет важное значение, так как стабильная фармакокинетика дает возможность применять препарат у пациентов, нередко имеющих коморбидную патологию [17]. Russian Journal of Allergy 2020;17(1) 97 В ПОМОЩЬ ПРАКТИЧЕСКОМУ ВРАЧУ • Биластин в лечении аллергического ринита и крапивницы В аллергологической практике применяются различные ЛС, относящиеся к Н^АГП II поколения и в той или иной мере обладающие всеми достоинствами этой фармакологической группы. В специальном исследовании показано, что существует выраженная индивидуальная чувствительность обследуемых лиц к Н:-АГП, выявленная в условиях in vivo по степени торможения реакций, вызванных гистамином или аллергеном [26]. Поэтому разнообразие Н:-АГП дает возможность персонифицировать терапию, применяя тот или иной препарат с учетом не только общих характеристик, но и индивидуальной чувствительности пациента. Биластин представляет собой препарат, который, по результатам многих исследований, отличается быстрым началом действия, обладает выраженным и длительным клиническим эффектом в отношении АР (АРК) и крапивницы у различных контингентов больных при отсутствии значимых побочных эффектов. Высокий уровень безопасности, хорошая переносимость и комфортность приема биластина повышают комплаентность пациентов, что способствует более высокому качеству лечения.

About the authors

Igor S Gushchin

NRC Institute of Immunology FMBA of Russia

Email: igushchin@yandex.ru

Ekaterina N Medunitsyn

NRC Institute of Immunology FMBA of Russia

Email: medunitsyna.kate@yandex.ru

References

Supplementary files