Postnasal drip syndrome as a cause of cough in allergic rhinitis

Full Text

По данным мировой статистики, ежегодно отмечается рост числа заболеваемости аллергическим ринитом (АР) [1]. По мнению большинства исследователей, данный факт связан в значительной мере с загрязнением окружающей среды (атмосферного воздуха, воды, почвы химическими соединениями) [2]. В настоящее время распространенность синдрома кашля при АР, согласно различным источ никам, колеблется в пределах от 25,5 до 42,5% [3-5]. То есть около половины всех пациентов, страдающих АР, отмечают кашель различной степени интенсивности. В 2012 г. группа ученых провела глобальное ретроспективное исследование по изучению частоты кашля у пациентов с АР, в котором установлена тесная взаимосвязь АР и синдрома ночного кашля у детей. При анализе 136 506 историй болезни с жалобами на ночной кашель оказалось, что наиболее вероятной его причиной является именно АР. Фактор коморбидности с бронхиальной астмой (БА) и острыми респираторными заболеваниями (ОРЗ) в данном исследовании был исключен. Полученные результаты позволили авторам статьи заключить, что детям с ночным кашлем показана обязательная диагностика и лечение заболеваний полости носа [6]. Это не случайно, так как так называемый постназальный затек (ПНЗ) описывается как одна из основных причин возникающего кашля. Так, по официальной статистике западных стран, ПНЗ является ведущей причиной хронического кашля с распространенностью 24-52% [7-9]. По данным коллег из Китая, ПНЗ является второй ведущей причиной хронического кашля с распространенностью 25-26% [10, 11]. Впервые упоминание о ПНЗ датировано XVIII веком. Это состояние определялось в дословном переводе как «глоточная форма хронического катара» (Frank, 1794). Первый же детальный анализ ПНЗ был проведен британским отоларингологом Dobell в 1866 г., и многие специалисты до настоящего времени считают данное этим автором определение, пожалуй, наиболее точным и лаконичным: «Постназальный катар может быть как острым, так и хроническим, и он в большей степени является проявлением других заболеваний, чем самостоятельной патологией» [12]. В педиатрической практике практически любое заболевание верхних дыхательных путей может сопровождаться симптомами ПНЗ. Эта проблема настолько актуальна, что является не только одной из наиболее распространенных причин обращения к оториноларингологу, но и к специалистам других специальностей, в том числе и к аллергологу. Клиническую же значимость синдрома подчеркивает тот факт, что изолированно или в сочетании с другими заболеваниями он является чуть ли не самой распространенной причиной хронического кашля и обозначает клинические ситуации, при которых отделяемое из носа стекает по задней стенке глотки в трахеобронхиальное дерево [13-15]. Поскольку ПНЗ как проявление постназального синдрома не является самостоятельной нозологической формой, а представляет собой клиническую ситуацию в результате воспалительного процесса в полости носа и околоносовых пазух, в настоящее время этот термин является спорным. В 2006 г. американская коллегия торакальных врачей (ACCP) из-за противоречий касательно патофизиологии постназального синдрома предложила его заменить на термин «кашлевой синдром верхних дыхательных путей» («Upper airway cough syndrome» - UACS) [16, 17]. Наиболее часто в англоязычной литературе для определения данного состояния используют термин postnasal drip. В русском языке пока не существует общепринятого аналога данного термина, поэтому чаще используют определения синдром постназального затекания, постназального затека, ретроназальных выделений [18]. ПНЗ может сопровождать различные заболевания полости носа и придаточных пазух носа [19]. Основным же явным и видимым клиническим проявлением ПНЗ все же остается кашель [18]. Многие авторы отмечают тот факт, что пациенты, страдающие аллергическим ринитом, довольно часто предъявляют жалобы на кашель, преимущественно ночной, различной степени интенсивности [15], а клиницисты также отмечают высокую распространенность кашля среди пациентов, страдающих АР [20]. По-видимому, это связано с тем, что ПНЗ является, по сути, неотъемлемым симптомом, сопровождающим это распространенное аллергическое заболевание. Результаты, подтверждающие повышенную чувствительность к кашлю у пациентов с заболеваниями полости носа, которые протекают с ПНЗ, были получены в 2013 г. В результате исследования у данной группы пациентов обнаружены специальные рецепторы «TRPV1», которые имеют очень широкое представление на слизистой верхних и нижних дыхательных путей. Раздражение именно этих рецепторов приводило к достоверному увеличению частоты кашля у испытуемых [21]. И тем не менее, несмотря на столь широкую распространенность данного состояния, в доступной литературе проблема кашля, вызванного постназальным затеком при АР, освещена крайне скудно. Клинически ПНЗ при АР проявляется кашлем с наиболее интенсивными проявлениями в положении лежа, сразу после пробуждения или во время физической активности. Помимо основных жалоб на заложенность носа, снижение обоняния, зуд и обильную ринорею пациенты указывают на «ощущение стекания слизи в горло», потребности в частом откашливании, скоплении слизи в полости носа, носоглотке, першение в горле. Кашель по характеру сухой, но в связи с откашливанием назальной слизи, которая затекает в дыхательные пути, по жалобам больных он выглядит как продуктивный. При осмотре данной группы пациентов отмечаются все признаки, характерные для АР, такие как отек и бледная с цианотичным оттенком слизистая носа, ринорея различной степени интенсивности, снижение обоняния. Однако, осматривая заднюю стенку глотки, специалисты отмечают гиперплазию слизистой оболочки и стекание слизистого секрета из носоглотки [22, 23]. Патогенез ПНЗ при АР, по-видимому, тесно связан непосредственно с патогенезом самого АР, в основе которого лежит гиперчувствительность 1-го типа (по Coombs, Gell). Она характеризуется тем, что у лиц с атопической предрасположенностью первичный контакт с 58 Российский Аллергологический Журнал. 2019; 16(4) FOR PRACTITIONERS • Postnasal congestion причинно-значимым аллергеном сопровождается активацией Т-хелперов 2-го типа и продукцией интерлейкинов-4 (ИЛ-4), -10 (ИЛ-10), -13 (ИЛ-13). В результате этого происходит переключение вектора иммунных реакций в сторону преобладания гуморального ответа с продукцией В-лимфоцитами аллерген-специфических IgE. При условии предшествующей сенсибилизации причинно-значимый аллерген сразу связывается с аллерген-специфиче-скими IgE, фиксированными на тучных клетках. В результате этого взаимодействия происходит дегрануляция тучных клеток с выделением гистамина, протеаз, тромбоксана, лейкотриенов (ЛТС4, ЛТБ4, ЛТЕ4), простагландина D2, а также других провос-палительных цитокинов. Воздействие этих биологически активных веществ на ткани, в которых разворачивается аллергическая реакция, сопровождается типичными признаками воспаления - вазодилата-цией, гиперемией, повышением проницаемости сосудов, отеком и клеточной инфильтрацией [24]. В ходе описанных процессов повышается проницаемость сосудов и стимулируется выработка бокаловидными клетками густого вязкого секрета [25], этот назальный секрет стекает по задней стенке глотки в гортаноглотку, попадает в вестибулярный отдел гортани, где происходит механическая стимуляция афферентной части дуги кашлевого рефлекса, что и вызывает появление кашля. Примечательно, что стекание секрета происходит днем и ночью, а вот кашель возникает преимущественно ночью, так как во время ночного сна (в горизонтальном положении тела) назальный секрет стекает в гортаноглотку, раздражает рефлексогенные зоны и вызывает кашель. Днем в вертикальном положении тела назальный секрет также стекает в гортаноглотку, но он проглатывается рефлекторно, почти не попадая на надгортанник и голосовые складки, и не вызывает кашель [18]. Стоит отметить, что, несмотря на, казалось бы, такую простую проблему, ПНЗ при АР может вызывать весьма серьезные осложнения в виде развития гиперреактивности нижних дыхательных путей, что было доказано в 1992 г. В ходе исследования было продемонстрировано, что назальный секрет, содержащий медиаторы воспаления, хемотаксические факторы, при ПНЗ, вызывая воспаление слизистой оболочки задней стенки глотки и гортани, изменяет гиперреактивность нижних дыхательных путей, что еще больше усиливает чувствительность рецепторов слизистой к раздражителям [26]. Однако не всегда кашель при АР вызван исключительно ПНЗ. Опубликован ряд работ, в которых продемонстрировано, что чувствительность к кашлю значительно повышается у пациентов, страдающих сезонным АР (САР) как в сезон пыления причинно-значимого растения, так и вне сезона палинации. Этот феномен был описан в 2005 г., когда в ходе иссле дования был продемонстрирован нейрогенный механизм развития кашля при САР. Испытуемым последовательно наносили на слизистую носа физиологический раствор и раствор гистамина, после чего проводили дыхательный тест с капсаицином и фиксировали число кашлевых толчков. В результате выполненного эксперимента было установлено, что число кашлевых толчков (кашля) после ингаляции капсаицина было достоверно выше после нанесения на слизистую раствора гистамина. Причем интенсивность кашля прямо пропорционально зависела от интенсивности назальных симптомов. То есть чем больше была выраженность назальной обструкции, тем сильнее и интенсивнее был кашель. Также 50% испытуемых сообщили о чувстве стекания («что-то капает в глотку»), что сопровождалось желанием прочистить горло (откашляться или проглотить, сглотнуть). Таким образом, продемонстрировано, что в условиях клинического течения заболевания медиаторы воспаления, выделяющиеся из тучных клеток при контакте с причинно-значимым аллергеном, способны стимулировать афферентные окончания нервных волокон на слизистой носа, что в свою очередь может привести к нейрогенному усилению кашля у пациентов с АР. Хотя это и не входило в задачи исследования, результаты эксперимента продемонстрировали также и развитие ПНЗ с высокой частой встречаемости при АР, что соответствует данным официальной статистики [27]. Еще один механизм развития кашля при АР описан в 2004 г., когда было доказано, что заложенность носа, отек слизистой оболочки, гиперпродукция слизи бокаловидными клетками увеличивает сопротивление носовых дыхательных путей. В этих условиях, чтобы совершить вдох носом, человеку требуется более сильное инспираторное усилие. За счет характерных изменений на слизистой носа в результате осуществления дыхательного маневра с приложением определенного усилия образуется полидисперсный аэрозоль, частицы которого вдыхаются в гортань и затем в периферические отделы дыхательных путей, что влияет на чувствительность нервных окончаний, опосредствующих кашель [28]. Таким образом, кашель при АР вызывается и поддерживается тремя факторами: ПНЗ, рефлекторным раздражением медиаторами воспаления и обструкцией носовых путей. При проведении дифференциальной диагностики различных причин длительного кашля у детей следует учитывать в первую очередь те состояния, которые могут привести к возникновению ПНЗ и рефлекторного раздражения рецепторов глотки. В связи с этим помимо АР в числе прочих состояний, способных вызвать кашель, следует обратить внимание на отдельные патологические состояния, которые в педиатрической практике обращают на себя особое внимание. Russian Journal of Allergy. 2019; 16(4) 59 В помощь ПРАКТИЧЕСКОМУ ВРАЧУ • Постназальный затек Наиболее частая причина ПНЗ у детей - это гипертрофия глоточных миндалин (аденоидов) и возникающий при их воспалении аденоидит. При верификации диагноза основными жалобами, которые предъявляют пациенты, являются затруднение носового дыхания, отделяемое из носа, длительный продуктивный кашель ночного характера и утром после пробуждения, сопение и храп во время сна, гнусавость голоса, иногда запах изо рта [29]. Часто эти симптомы возникают в 2-летнем возрасте и прогрессируют до 4-5 лет. Особое анатомическое расположение в месте наиболее интенсивного антигенного воздействия способствует повышенной антигенной стимуляции как инфекционного, так и неинфекционного генеза. Отдельно стоит упомянуть, что гипертрофия аденоидов довольно часто развивается на фоне респираторной аллергии [30, 31], и зачастую клинические различия между инфекционной и аллергической формой гипертрофии аденоидов могут стираться [32, 33]. «Золотым стандартом» диагностики является эндоскопическое исследование, при котором можно увидеть гипертрофированные аденоидные вегетации и стекание густого вязкого секрета [34]. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) крайне часто описывается у детей [35]. Накоплены убедительные данные, показывающие сравнительно высокую частоту рефлюкса у детей с заболеваниями различных отделов респираторного тракта [36]. Однако причинно-следственная связь гастроэзофагеального рефлюкса с болезнями органов дыхания до сих пор не доказана. Так, известно, что рефлюкс может быть диагностирован у детей с обструктив-ными заболеваниями дыхательных путей [37, 38]. Однако при исследовании причин хронического кашля у детей лишь приблизительно в 3% случаев ГЭРБ был признан этиологическим фактором [39]. Немного позднее было продемонстрировано отсутствие хронологической связи между кашлевыми толчками и эпизодами рефлюкса у пациентов детского возраста [40]. Таким образом, на сегодняшний день не существует объективных доказательств того, что ГЭРБ является важной причиной хронического кашля у детей. По данным исследований, среди пациентов с хроническим кашлем в среднем 25% составляют больные кашлевым вариантом БА [6]. Основным симптомом данного фенотипа БА является приступообразный кашель, который особенно часто беспокоит больного в вечернее и ночное время. Диагноз кашлевого варианта БА у детей существенно затруднен в связи с тем, что оценка функции внешнего дыхания, проведение пробы с бронхоли-тиками, а также тестов с метахолином и гистамином у детей, особенно в раннем возрасте, невозможны. К тому же существуют данные об отсутствии связи между положительными провокационными тестами и наличием хронического кашля у детей, что еще больше затрудняет постановку данного диагноза у педиатрических пациентов [41]. Поэтому одним из основных диагностических критериев кашлевого варианта БА у детей является положительный ответ на противоастматическую терапию, основу которой составляют ингаляционные ГКС и антилейкотри-еновые препараты [42]. Однако эксперты также утверждают, что такой подход возможен только при доказанной атопии у ребенка [43, 44]. Одной из причин развития классических клинических проявлений ПНЗ, сопровождающегося в том числе кашлевым рефлексом, может быть особое образование носоглотки, известное как сумка Торн-ывальдта (глоточная сумка / сумка Люшки / киста Торнвальдта), которая при инфицировании может обусловить развитие ряда тяжелых симптомов. Сумка Торнвальдта - это кистоподобное образование носоглотки, располагающееся по средней линии вблизи глоточной миндалины, связанное с отшнуровыванием в эмбриональном периоде части энтодермы в области спинной хорды. Распространенность сумки Торнвальдта в популяции достигает 1,9-3%. Это образование впервые описано в 1842 г. как полость по средней линии носоглотки между перегородкой носа и вентральным бугорком атланта. Учитывая эмбриональное происхождение, данную патологию можно рассматривать как аномалию развития. Образование изнутри и снаружи выстлано слизистой оболочкой, такой как и в глотке. Оно может продолжаться в затылочную кость в виде эпителиальной расщелины, окруженной соединительной тканью. Клиническая симптоматика при наличии сумки Торнвальдта развивается лишь в 8,7% случаев, чему способствует любое механическое воздействие (инфицирование, тампонада носа, аденотомия, травма). Синдром Торнвальдта представляет собой совокупность симптомов стекания слизи по задней стенке глотки (то есть ПНЗ), болей в затылочной области, напряжения задних шейных мышц, дурного запаха изо рта, а иногда и заложенности ушей [45]. Тем не менее одной из наиболее распространенных причин ПНЗ остается АР, и терапия этого симптома при АР представляет собой определенную проблему в аллергологической и педиатрической практике. Лечение ПНЗ и связанного с ним синдрома кашля должно быть направлено в первую очередь на устранение первопричины заболевания. И в случае, когда первопричиной является АР, в терапии используются стандартные методы лечения этого заболевания, которые включают в себя предотвращение или сокращение контакта с аллергенами, триггерами и применение фармакотерапии. В 2003 г. проведено двойное плацебо-контро-лируемое рандомизированное исследование, в результате которого было доказано, что уменьшение 60 Российский Аллергологический Журнал. 2019; 16(4) FOR PRACTITIONERS • Postnasal congestion симптомов кашля при АР, вызванного ПНЗ, происходит параллельно с лечением носовых симптомов и адекватная терапия АР способствует уменьшению кашля вплоть до его полного исчезновения [46]. Данный обзор еще раз подчеркивает тот факт, что кашель при АР вызван теми же воспалительными механизмами, которые лежат в основе носовых симптомов. Классический принцип лечения АР подразумевает ступенчатый подход, где для достижения контроля над симптомами предлагается терапия, состоящая из четырех ступеней. Каждая из них включает различные варианты фармакологической помощи в зависимости от выраженности симптомов АР [47]. Начиная с первой ступени терапии препаратами выбора являются блокаторы ^-рецепторов неседативного действия (2-го поколения), которые используются в терапии АР при всех степенях тяжести. Согласно исследованиям, монотерапия блокаторами Н^гистаминовых рецепторов должна назначаться при первых признаках АР [48]. Использование интраназальных антигистамин-ных (АГ) препаратов как в качестве монотерапии, так и в комбинации с топическими глюкокортикостероидами (ГКС) также возможно начиная уже с первой ступени лечения [49]. В 2016 г. в пересмотре ARIA особое место было отведено сравнению целесообразности назначения интраназальных и системных антигистаминных препаратов при АР: согласно рекомендациям, их эффективность сравнима и зависит от предпочтения пациентов и доступности на рынке [50]. В этой работе нам важно было рассмотреть один из назальных антигистаминных препаратов, применяемых в отечественной практике, с точки зрения способности данных препаратов воздействовать на основные симптомы АР. Наиболее изученной молекулой данной группы фармакологических средств является азеластина гидрохлорид (Аллергодил®), который является мощным избирательным блокатором Н1-рецеп-торов, оказывает и антигистаминное, и противовоспалительное, и мембраностабилизирующее действие [51]. В ряде исследований интраназаль-ный азеластина гидрохлорид продемонстрировал более высокую эффективность по сравнению с цетиризином и лоратадином. В случае отсутствия противопоказаний (детский возраст до 6 лет) предпочтение может отдаваться интраназальной форме препарата, который создает достаточно высокие локальные концентрации действующей субстанции при довольно низкой дозе благодаря действию непосредственно в месте воздействия аллергена на орган-мишень, что гарантирует быстрое начало терапевтического эффекта (через 15 мин после применения). Для сравнения следует напомнить, что клинический эффект от приема перорального Н1-блокатора в среднем наступает через 1 ч после использования [51, 52]. С точки зрения лечения ПНЗ азеластина гидрохлорид обладает сильным противовоспалительным действием. Он ингибирует фактор некроза опухо-ли-а, гранулоцитарный макрофагальный колониестимулирующий фактор и уменьшает количество воспалительных цитокинов, включая ИЛ-1р, ИЛ-4, ИЛ-6 и ИЛ-8, подавляет молекулуклеточной адгезии (CD54) [53], ингибирует кинины (например, брадикинин и субстанцию Р), фактор активации тромбоцитов и выработку лейкотриенов in vitro и in vivo [54, 55]. Вышеописанные противовоспалительные возможности данного препарата способствуют не только купированию классических симптомов АР, но и предотвращают развитие условий для возникновения ПНЗ и связанных с ним возможных осложнений [56]. Безусловно, топические ГКС являются эффективным методом терапии ПНЗ [46]. Однако в лечении ПНЗ у детей старше 6 лет, не пытаясь сначала применять такой препарат, как азеластина гидрохлорид, специалисты спешат применить ГКС, что часто неоправданно, так как на первой стадии терапии по возможности всегда надо пытаться избежать применения ГКС. В 2008 г. проведено исследование эффективности флутиказона пропионата при аллергическом и вазомоторном рините, протекающих с ПНЗ. Исследование проводилось с обязательным эндоскопическим обследованием полости носа и носоглотки жестким эндоскопом. В ходе обследования оценивали наличие и интенсивность ПНЗ на фоне терапии. По результатам проведенного исследования доказано, что интраназальный флутиказона пропио-нат является эффективным средством лечения ПНЗ в большей степени у пациентов с САР, однако его эффект обычно бывает нестойким и нивелируется вскоре после отмены препарата [18]. Результаты другого многоцентрового двойного слепого рандомизированного исследования показали, что интраназальный азеластина гидрохлорид и интраназальный флутиказона пропионат показывают сравнимую эффективность при лечении АР от умеренной до тяжелой степени [57]. Поскольку патогенез ПНЗ при АР тесным образом связан непосредственно с патогенезом АР, а кашель при АР вызван теми же воспалительными механизмами, которые лежат в основе носовых симптомов, ин-траназальный азеластина гидрохлорид, показывая сопоставимую эффективность с интраназальными ГКС, но при этом не вызывает развития тахифи-лаксии, может выступать в качестве лекарственного средства выбора при лечении АР легкой и среднетяжелой степени, протекающего с ПНЗ. Несмотря на наличие рекомендательных документов, в педиатрической практике мы достаточно часто сталкиваемся с проблемой недостаточной Russian Journal of Allergy. 2019; 16(4) 61 В помощь ПРАКТИЧЕСКОМУ ВРАЧУ • Постназальный затек эффективности терапии АР. Это связано не только с поздней диагностикой заболевания, но и с сопутствующими предрассудками в отношении топических ГКС. Среди родителей по-прежнему распространена стероидофобия, которая мешает адекватной терапии АР [58]. Поэтому для педиатров особенно важно повысить приверженность к назначенному лечению. Имея в арсенале молекулу, которая патогенетически воздействует на основные механизмы развития АР с ПНЗ, эффективность которой выше оральных антигистаминных препаратов и сопоставима с интраназальными ГКС, но превосходит их по безопасности и скорости наступления терапевтического эффекта, позволяет нам использовать один препарат, который будет оказывать плейотропное действие на несколько звеньев патогенеза. В свою очередь это позволит укрепить индекс доверия и сохранить комплаенс между родителем и лечащим врачом, а также избежать проблем, связанных с полипрагмазией в педиатрической практике. Рассматривая ПНЗ как одну из самых вероятных причин развития кашля при АР, мы можем более осознанно подходить к постановке диагноза, дифференциальной диагностике и терапии АР у детей, который чаще развивается в раннем школьном и подростковом возрасте, и, выстраивая терапевтический алгоритм, понимать обоснованность и последовательность применения как назальных антигистаминных препаратов, так и назальных ГКС. Участие авторов • Концепция и дизайн исследования - А.В. Максимова. • Сбор и обработка материала - А.В. Максимова. • Написание текста - А.В. Максимова, Ю.С. Смолкин, • Редактирование - Ю.С. Смолкин. Дополнительные утверждения Авторы согласны на публикацию представленной работы. Авторы подтверждают, что данная рукопись в настоящее время не представлена для публикации в другие издания и не была принята для публикации в других изданиях. Информация об источниках финансирования

About the authors

Anna V Maximova

Scientific and clinical Advisory center of Allergy and Immunology

Email: a.maksimova@adair.ru
Moscow, 117513, Russian Federation

Y S Smolkin

Scientific and clinical Advisory center of Allergy and Immunology

Moscow, 117513, Russian Federation

References

Supplementary files