Evaluation of the efficacy and safety of 10% intravenous immunoglobulin Privigen in real clinical practice

Full Text

Введение Первичные иммунодефициты (ПИД) являются гетерогенной группой заболеваний, характеризующихся сниженной или отсутствующей функцией одного или нескольких звеньев иммунной системы, что приводит к повышенной частоте и тяжести инфекций, а также к повышению частоты аутоиммунных проявлений, злокачественных новообразовании и других связанных с неправильной работой иммунной системы расстройств. На сегодняшний день генетически идентифицировано более 350 различных заболеваний, и это число постоянно растет [1, 2]. Одной из наиболее распространенных групп ПИД, по данным Европейского регистра, являются ПИД с нарушением функции синтеза антител, частота встречаемости которых составляет 1 на 10 000-500 000 [3-5]. На сегодняшний день примерно 45% пациентов с ПИД в РФ нуждаются в регулярной заместительной терапии ИГ [6]. Ведущую роль в лечении ПИД с нарушением синтеза антител играет регулярная заместительная терапия иммуноглобулинами (ИГ). Ее целью является снижение числа и тяжести инфекционных проявлений, предотвращение развития необратимых и тяжелых осложнений и возникновения жизнеугрожающих инфекций, таких как менингит и сепсис. Существующие исследования показывают, что для достижения данных целей у пациентов с ПИД необходимо поддерживать близкие к нормальным значения претрансфузионных уровней IgG [7, 8]. В рандомизированных исследованиях показано, что использование ИГ в дозе 0,4-0,6 г/кг каждые 3-4 нед для поддерживающей терапии в большинстве случаев достаточно для достижения целевого претрансфузионного уровня [9]. При этом необходимо помнить, что доза иммуноглобулина должна быть индивидуализирована для каждого пациента, а претрансфузионный уровень является лишь дополнительным параметром оценки эффективности терапии [10]. Основным маркером эффективности терапии является контроль над инфекцией. В настоящий момент в России основным методом заместительной терапии является внутривенное введение иммуноглобулинов (ИГ). Препараты ИГ длявнутривенного введения (ВВИГ) на российском рынке представлены 5 и 10% раствором белка. С учетом преимущества 10% растворов ВВИГ (снижение нагрузки объемом, укорочение времени введения, а также более высокий профиль безопасности при сопутствующей патологии) данная группа препаратов получает все большее распространение как на зарубежном, так и на российском рынке. Одним из представителей 10% ВВИГ является Привиджен (СиЭсЭл Беринг АГ). Помимо описанных выше преимуществ Привиджен обладает рядом положительных качеств, обусловленных стабилизатором - L-пролином. Стабилизация L-пролином позволяет полностью сохранить функциональную активность молекулы IgG без необходимости охлаждения, что делает Привиджен независимым от соблюдения холодовой цепи и готовым к использованию, в связи с чем потенциально уменьшается риск неправильной транспортировки препарата и экономится время на его приготовление. Наличие в составе препарата L-пролина также улучшает стабильность, обеспечивая срок годности 36 мес при комнатной температуре (2-25 °С) [11]. Распределение подклассов IgG в препарате Привиджен является аналогичным тому, что наблюдается в плазме крови здоровых лиц. Число доноров плазмы, используемой для приготовления препарата, составляет до 60 000, что обеспечивает большое разнообразие по специфичности и идио-типам антител. Лекарственная форма Привиджена с L-про-лином при рН 4,8 ограничивает формирование IgG-димеров (идиотипических/антиидиотипиче-ских комплексов, образующихся между молекулами IgG от разных доноров) [12-15]. Поскольку высокое содержание димеров может отрицательно влиять на клиническую переносимость препарата [14], ограничение и контроль димеризации во время хранения жидких препаратов ВВИГ имеют решающее значение. L-пролин представляет собой амфифильную молекулу и поэтому подавляет образование димеров IgG путем защиты гидрофобных мест связывания молекул IgG [15], тем самым стабилизируя их мономерную форму. Воздействие является полностью обратимым [15] и не оказывает воздействия на целостность и эффективность действующего вещества. Поэтому содержание димеров в Привиджене составляет <12% (чаще около 4,4%) и может увеличиться до 6-8% во время хранения. Отсутствие в составе Привиджена других стабилизаторов, таких как глицин и сахара, позволяет избежать связанных с их применением побочных эффектов. Russian Journal of Allergy. 2019; 16(4) 49 В ПОМОЩЬ ПРАКТИЧЕСКОМУ ВРАЧУ • Привиджен в клинической практике Клинические исследования препарата Привид-жена показали его высокий профиль безопасности и эффективности [16-20]. Однако, учитывая тщательный отбор больных в клинических исследованиях, в рутинной практике аналогичных результатов удается достичь не всегда. С целью оценки эффективности и безопасности препарата Привиджен нами было проведено исследование по использованию данного лекарственного средства, единственным критерием отбора в которое явилось наличие первичных иммунодефицитов (ПИД) с нарушением синтеза антител, требующим заместительной терапии. Цель настоящего исследования включала следующее: Во-первых, оценивалась эффективность заместительной терапии препаратом Привиджен, раствор для инфузий, производства СиЭсЭл Беринг АГ, Швейцария, после 12-кратного внутривенного введения пациентам с ПИД с нарушением синтеза антител (первичная цель). Во-вторых, оценивались безопасность и переносимость заместительной терапии препаратом Привиджен, раствор для инфузий, производства СиЭсЭл Беринг АГ, Швейцария, после 12-месячного курса внутривенного введения пациентам с ПИД (вторичная цель). Материалы и методы В 2017-2018 гг. на базе ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России было проведено открытое постмаркетинговое исследование по оценке эффективности, безопасности и влияния на дифференциацию В-лимфоцитов препарата Привиджен у пациентов с ПИД с нарушением синтеза антител. Данное исследование проводилось как открытое, несравнительное, нерандомизированное, проспективное. Условием для проведения клинического исследования являлось Разрешение № 36 МЗ РФ от 24.01.2017 г. Документы клинического исследования до получения Разрешения на проведение исследования были одобрены Советом по этике при Министерстве здравоохранения Российской Федерации, что отражено в соответствующей выписке из протокола заседания № 139 от 20.12.2016 г. В исследование могли быть включены отвечающие следующим критериям пациенты: лица обоего пола в возрасте старше 18 лет с верифицированным диагнозом ПИД с нарушением гуморального звена при наличии подписанного Информированного согласия на участие в исследовании от пациентов на проведение любой из процедур исследования, выразивших согласие на использование надежных методов контрацепции (для пациентов с сохраненной репродуктивной функцией) и согласие следовать требованиям протокола. Критериями исключения являлись: • анамнестические сведения о гиперчувствительности к действующему веществу или любому другому компоненту, входящему в состав исследуемого препарата; • анамнестические сведения о повышенной чувствительности к гомологичным иммуноглобулинам, наличии антител к IgA; • анамнестические сведения о наличии у пациента гиперпролинемии; • подозрение врача-исследователя на то, что пациент не будет следовать требованиям протокола, инструкциям врача-исследователя и не будет придерживаться ограничений, предусмотренных протоколом исследования; • любые сопутствующие соматические заболевания или состояния, отклонения в гематологических показателях (за исключением отклонений, связанных с основным заболеванием), которые, по мнению исследователя, затрудняют интерпретацию результатов применения исследуемого препарата, или приводят к невозможности проведения процедур в рамках настоящего клинического исследования, или представляют опасность для пациента при его участии в исследовании; • алкогольная и/или наркотическая зависимость в анамнезе; • для женщин с сохраненной репродуктивной функцией - положительный тест на беременность, кормление грудью или планирование беременности в сроки проведения исследования; • участие в другом клиническом исследовании в течение 30 дней до периода скрининга; • наличие сведений о несоблюдении пациентом предписанного режима терапии или требований протокола при участии в других клинических исследованиях ранее. Исследование состояло из двух этапов (периодов): период скрининга - продолжительностью до 14 дней и период лечения - 12 клинических месяцев (1 клинический месяц равен 24±3 дня). Схема исследования представлена на рис. 1. Исследуемый препарат Привиджен, раствор для инфузий, производства СиЭсЭл Беринг АГ вводился каждому пациенту на каждом визите периода лечения в дозе 0,4-0,6 г/кг массы тела пациента в течение 12 визитов, с периодичностью каждые 24±3 дня. Физиологические показатели регистрировались за 15 мин до введения, каждые 15 мин во время введения и через 3 ч после окончания процедуры, после чего пациенты могли быть отпущены домой. Скорость введения не превышала 7,2 мл/кг/ч. Перед введением и после введения препарата у пациентов выполнялся общий анализ крови, определение уровня IgG, биохимический анализ крови и общий анализ мочи. Перед первым, седьмым и двенадцатым введением у пациентов с ОВИН 50 Российский Аллергологический Журнал. 2019; 16(4) FOR PRACTITIONERS • Privigen in clinical practice Скрининг Привиджен, каждые 24 + 3 дня в/в в дозе 0,4-0,6 г/кг, всего 12 инфузий Визит (В) 1 В2 В3 В4 В5 В6 В7 В8 В9 В10 В11 В12 В13 В14 Рис. 1. Схема этапов клинического исследования также исследовались субпопуляции лимфоцитов (преимущественно оценивалась дифференцировка В-лимфоцитов), уровень экспрессии BAFF-рецептора. Все исследования выполнялись на базах клинической, биохимической и иммунологической лабораторий ФГБУ ГНЦ «Институт иммунологии» ФМБА России. Наличие критериев исключения проверялось на каждом визите. Статистический анализ эффективности проводили в популяции всех включенных в исследование пациентов (популяция ITT) и в популяции пациентов, закончивших исследование по протоколу (PP). Популяция ITT включала всех включенных пациентов, соответствующих критериям включения при отсутствии критериев невключения, получивших хотя бы одну дозу исследуемого препарата, при наличии исходных данных для оценки эффективности и хотя бы одной оценки показателя эффективности после начала терапии. Это - основная популяция для анализа эффективности. Популяция PP включала пациентов ITT популяции, которые завершили исследование без значительных отклонений от протокола исследования. Эту популяцию использовали для анализа первичной переменной эффективности. Показатели эффективности представлены описательной статистикой (среднее значение, медиана, минимальное и максимальное значения, размах, квартили, число валидных случаев - для количественных переменных; абсолютное число, доля, распределение - для качественных переменных) по визитам и терапевтическим группам. Выбор параметрических или непараметрических критериев для тестирования статистических гипотез определяли результатами критерия Шапиро-Уилка (с заключением о наличии/отсутствии статистически значимых отличий распределения соответствующего показателя от закона нормального распределения). Статистические сравнения до и после терапии для процентного и абсолютного количества субпопуляций лимфоцитов проводили методами непараметрического теста знаковых рангов Уилкоксона внутри группы. Остальные вторичные переменные эффективности анализировали аналогично первичной переменной эффективности. Учитывая противоречивые литературные данные о влиянии заместительной терапии ВВИГ на дендритные клетки и процессы дифференции В-лимфоцитов, в рамках данной работы проводилась оценка влияния регулярной заместительной терапии с использованием исследуемого препарата Привиджен на дифференцировку В-лимфоцитов и другие показатели иммунного статуса пациентов с ОВИН. Исследуемыми параметрами являлись относительное и/или абсолютное количество субпопуляций лимфоцитов до введения исследуемого препарата, а также после 6 и 11 мес регулярной терапии исследуемым препаратом у пациентов с ОВИН. Особенности отбора пациентов определялись тем, что исследование было направлено на оценку эффективности и безопасности препарата в условиях реальной клинической практики, поэтому в исследование включались пациенты со сформировавшимися осложнениями ПИД, вне зависимости от сопутствующей терапии. Единственными запрещенными сопутствующими препаратами были ИГ других производителей. Участие в исследовании в первую очередь предлагалось пациентам, испытывающим трудности с получением льготных ВВИГ, что обусловливало включение в исследование участников с более тяжелым течением ПИД. Результаты В исследование были включены 20 пациентов с нарушением синтеза антител, из них 9 мужчин и 11 женщин. 18 пациентов страдали общей вариабельной иммунной недостаточностью и 2 пациента -Х-сцепленной агаммаглобулинемией. Средний возраст составил 39,7±14,6 года (минимальный - 26, максимальный - 76 лет). В ходе исследования один пациент выбыл после 5-го визита по причинам, не связанным с переносимостью и эффективностью исследуемого препарата. Остальные 19 пациентов прошли все процедуры исследования полностью, без отклонений от протокола. Частота возникновения бактериальных и вирусных инфекционных заболеваний на фоне 12-месячной терапии исследуемым препаратом среди завершивших исследование пациентов составила 2,32±1,42 случая. Russian Journal of Allergy. 2019; 16(4) 51 В ПОМОЩЬ ПРАКТИЧЕСКОМУ ВРАЧУ • Привиджен в клинической практике Частота назначения антибиотиков (включая профилактическое) составила 2,42±1,5. Средняя продолжительность приема антибактериальных препаратов за год исследования (без учета лиц, получающих антибактериальные препараты базисно в стабильной дозировке) составила 18,95±13,73 дня на пациента. При вступлении в исследование 6 пациентов получали плановую антибактериальную терапию в связи с частыми обострениями хронических инфекций. В ходе исследования у 4 пациентов данная терапия была отменена. Дополнительного назначения плановой антибактериальной терапии потребовали 2 пациента: у одной пациентки причиной назначения послужила необходимость проведения иммуносупрессивной терапии по поводу прогрессирования лимфопролиферации, у второй пациентки антибактериальная терапия была назначена для коррекции энтеропатии и синдрома избыточного бактериального роста. График уровня IgG у всех пациентов представлен на рис. 2. Среднее значение уровня IgG перед первым введением составило 418,3 мг/дл. К концу исследования средний претрансфузионный уровень IgG составил 792,4 мг/дл. У 8 пациентов исходный уровень IgG был ниже 300 мг/дл, 3 из них не получали ВВИГ в течение как минимум 6 мес. График динамики уровней IgG у этих пациентов представлен на рис. 3. На фоне терапии препаратом Привиджен уже к третьему введению у 95% пациентов был достигнут удовлетворительный претрансфузионный уровень (среднее значение претрансфузионного уровня IgG к третьему визиту - 780 мг/дл). В ходе исследования не удалось достичь удовлетворительного претрансфузионного уровня IgG только у одного пациента. Дальнейшее обследование данного пациента не выявило ни потери белка вследствие энтеропатии или протеинурии, ни повышенного потребления в связи с инфекционными осложнениями ПИД. Увеличение дозы ВВИГ до 0,6 мг/мл не влияло на претрасфузионный уровень через 3-4 нед. Несмотря на низкий уровень IgG, обострения инфекционных заболеваний у пациента происходят не чаще 2 раз в год. Исследование не подтвердило имеющиеся данные о возможности влияния регулярной заместительной терапии на дифференцировку В-лим-фоцитов. Рис. 2. Уровень IgG на фоне введения Привиджена 52 Российский Аллергологический Журнал. 2019; 16(4) FOR PRACTITIONERS • Privigen in clinical practice 2250 1800 , 1350 О ■Q I <U ca О > 900 450 0 Jb °> & ....._ _ . Jö Л л ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ Jp- ^ off'' <$>" off' off' off' off'' off' off' off' ^ ^ ^ <S° • Пациент • Пациент Пациент Пациент Пациент Пациент Пациент Пациент Пациент Пациент Пациент Пациент Пациент Пациент Пациент Пациент Пациент Пациент Пациент Пациент 2, претрансфузинно 5, претрансфузинно 8, претрансфузинно 9, претрансфузинно 10, претрансфузинно 12, претрансфузинно 13, претрансфузинно 15, претрансфузинно 18, претрансфузинно 20, претрансфузинно 2, посттрансфузионно 5, посттрансфузионно 8, посттрансфузионно 9, посттрансфузионно 10, посттрансфузионно 12, посттрансфузионно 13, посттрансфузионно 15, посттрансфузионно 18, посттрансфузионно 20, посттрансфузионно Рис. 3. Уровни IgG у пациентов, имевших исходный уровень IgG ниже 300 мг/дл Результаты Оценки безопасности проведенного лечения представлены ниже. Все возникшие у пациентов в сроки проведения исследования заболевания, патологические состояния и клинически значимые изменения в лабораторных показателях регистрировались как нежелательные явления (НЯ). В общей сложности зарегистрировано 141 НЯ, 7 из которых были признаны серьезными. По степени тяжести 92,9% (131) НЯ были легкими, 6,38% (9) - средней тяжести и 0,72% (1) - тяжелым (смерть пациента). Последнее НЯ было признано не связанным с исследуемым препаратом. В 42,5% случаев (60) НЯ не были связаны с препаратом. 5,7% (8) НЯ связь расценивалась как возможная, в 51,8% (73) - как сомнительная. Все связанные с препаратом НЯ транзиторные изменения лабораторных показателей: 21,3% (30) от общего числа НЯ - нейтропения (снижение ней-трофилов ниже 1,5х109/л), 18,4% (26) - лимфопения (снижение лимфоцитов ниже 1х109/л), 16,3% (23) - снижение лейкоцитов ниже референтных значений. Данные НЯ регистрировались при наличии достоверных различий в показателях общего анализа крови до введения препарата и на следующий день после введения. Ни одно из них не потребовало назначения медикаментозной терапии непосредственно для коррекции гематологических нарушений. Исследуемый препарат отличался хорошей переносимостью. Ни одного НЯ, связанного с препаратом во время и в течение трех часов после введения, зафиксировано не было, в том числе у пациентов, для которых необходимым условием заместительной терапии ВВИГ другими препаратами являлось проведение премедикации. Всем пациентам в течение исследования Привиджен вводился без премедикации. За время проведения исследования ни одного эпизода клинически значимых инфекций, потребовавших госпитализации пациента, не зафиксировано. Ни одно из инфекционных осложнений не потребовало госпитализации. Среди НЯ зарегистрированы две нежелательные реакции на сопутствующую терапию: токсический гепатит у пациента, длительно принимавшего комбинацию орнидазола и офлоксацина, и лекарственная гиперчувствительность замедленного типа на амоксициллин. Среднее время введения препарата составило 2 ч 44 мин, минимальное - 1 ч 3 мин, средняя скорость введения - 1,63 мл/кг/ч. Ни для одной инфузии из 228 не потребовалось проведения премедикации. НЯ во время введения и 24 ч после введения (за исключением лабораторных изменений) не отмечены ни у одного пациента. Обсуждение Данные, полученные в ходе настоящего исследования, в целом соответствуют результатам оценки эффективности и безопасности внутривенного иммуноглобулина Привиджен, полученным в 2008 г. в рамках 3-й фазы клинических исследований данного препарата [17]. Наиболее значительным отличием в результатах стала длительность применения антибактериаль Russian Journal of Allergy. 2019; 16(4) 53 В ПОМОЩЬ ПРАКТИЧЕСКОМУ ВРАЧУ • Привиджен в клинической практике ных препаратов: 87,4 дня в исследовании 2008 г. в сравнении с 18,9 дня в нашем исследовании, что связано с отличиями в методике расчета данного показателя (в нашем исследовании не учитывался плановый прием антибактериальных препаратов с профилактической целью). Более высокое число инфекционных заболеваний, зарегистрированных в исследовании 2008 г. (3,55 случая на пациента за 12 исследовательских месяцев), может быть связано как с демографическими отличиями в исследуемых группах (исследование 2008 г. включало детей в возрасте от 3 лет, доля лиц младше 16 составляла 38,8%), так и с более вариабельным режимом дозирования (0,2-0,8 г/кг массы тела). Средний уровень IgG в исследовании 2008 г. был несколько выше (8,84-10,27 г/л), что может быть связано с более высоким уровнем IgG у пациентов в начале исследования и с большей вариабельностью дозировок согласно протоколу (до 0,8 г/кг). В нашем исследовании все НЯ, возникшие непосредственно после введения препарата, были связаны с изменениями лабораторных показателей, тогда как в исследовании 2008 г. это были субъективные изменения самочувствия (головная боль, тошнота, усталость). В соответствии с протоколом в исследовании 2008 г. не проводился общий анализ крови на следующий день после каждого введения, в связи с чем сравнение изменений гематологических показателей не представляется возможным. Подобный феномен снижения концентрации нейтрофилов непосредственно после введения ВВИГ был описан ранее для других ИГ [21, 22]. Привиджен производится из пулов плазмы, полученных от большого числа доноров (вплоть до 60 000), и, как и другие ИГ, может содержать некоторое количество антилейко-цитарных антител [22]. Другой возможной причиной может быть формирование агрегатов IgG, обладающих иммунокомплексной активностью. В этом случае препарат может приводить к изменению экспрессии CR3 на поверхности нейтрофилов, что усиливает адгезию нейтрофилов к стенкам сосудов и соответственно снижает число циркулирующих нейтрофилов [23, 24]. Дальнейшее наблюдение за пациентами показывает, что наблюдавшиеся в ходе исследования изменения сохраняются при использовании иммуноглобулинов других производителей и перерывах в заместительной терапии. Анализ изменений субпопуляций лимфоцитов на фоне заместительной терапии показал, что заместительная терапия ВВИГ не оказывает влияния на субпопуляции В-лимфоцитов, поэтому использование фенотипирования В-лимфоцитов для верификации диагноза ОВИН возможно как до лечения, так и после его начала. Регулярная заместительная терапия Привидже-ном позволяет контролировать течение хронических инфекций у пациентов с ОВИН и способствует снижению числа пациентов, вынужденных принимать антибиотики в профилактических целях. При использовании Привиджена отмечается быстрое достижение целевого претрансфузионного уровня IgG у большинства пациентов, в том числе с исходным уровнем ниже 300 мг/дл, что делает его оптимальным препаратом для начала заместительной терапии после постановки диагноза. Исследование показало, что препарат Привид-жен обладает высоким профилем эффективность/ безопасность при применении в качестве заместительной терапии в реальной клинической практике.

About the authors

L G Khludova

NRC Institute of immunology FMBA of Russia

Moscow, 115522, Russian Federation

I A Manto

NRC Institute of immunology FMBA of Russia

Moscow, 115522, Russian Federation

Elena A Latysheva

NRC Institute of immunology FMBA of Russia

Email: Ealat@mail.ru
Moscow, 115522, Russian Federation

T V Latysheva

NRC Institute of immunology FMBA of Russia

Moscow, 115522, Russian Federation

M R Khaitov

Moscow, 115522, Russian Federation

References

Supplementary files