Clinical features of various phenotypes of atopic dermatitis

Full Text

Введение Актуальность изучения атопического дерматита (АтД) определяется его широким распространением: в последние годы отмечается тенденция к увеличению удельного веса АтД в структуре аллергических заболеваний до 50-60%, причем этот показатель неуклонно растет [1, 2]. АтД характеризуется началом развития в раннем детском возрасте у лиц с генетической предрасположенностью к атопии, хроническим рецидивирующим течением, имеет возрастные особенности локализации очагов воспаления и сопровождается интенсивным зудом кожи. АтД оказывает существенное влияние на качество жизни пациентов и их семей, а также нередко приводит к социальной дезадаптации. В последние годы отмечается стойкая тенденция к развитию более тяжелых, непрерывно рецидивирующих прогрессирующих форм заболева ния, устойчивых как к наружной, так и к системной терапии [3, 4]. В большинстве случаев АтД, являясь частью «атопического марша», ассоциирован с другими аллергическими заболеваниями - пищевой аллергией, аллергическим ринитом и астмой [5, 6]. Причем стартовой сенсибилизацией у детей является сенсибилизация к пищевым аллергенам, а в более позднем возрасте к ингаляционным (клещам домашней пыли, грибам, микроорганизмам и пыльцевым аллергенам) [7, 8]. Характерной чертой АтД является высокая степень колонизации кожи S. aureus, грибами Malassezia spp., дрожжеподобными грибами Candida spp., мице-лиарными дерматофитами, что приводит к развитию вторичной бактериальной и грибковой инфекции. Также нередко АтД осложняется вирусной инфекцией, обусловленной вирусами простого герпеса, контагиозного моллюска и др. [9, 10]. Russian Journal of Allergy. 2019; 16(4) 31 ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ • Фенотипы атопического дерматита В основе развития АтД лежат генетическая предрасположенность, гиперчувствительность к аллергенам, дисбаланс Th1- и ТИ2-лимфоцитов, повышение дегрануляции тучных клеток и антигенпрезенти-рующей активности клеток Лангерганса, а также нарушение функции эпидермального барьера [11]. В последнее время активно изучаются генотипы и эндотипы АтД, а также взаимосвязь генетических факторов, особенностей патогенеза и клинической картины, что определяет фенотип заболевания. Разными авторами выделены клинические фенотипы АтД в зависимости от возраста дебюта заболевания, тяжести течения, возрастных особенностей морфологии и локализации высыпаний, наличия вторичной инфекции [12, 13], однако единая концепция определения фенотипов АтД не разработана до настоящего времени. Предложенная ранее классификация, в соответствии с которой АтД подразделяют на экзогенный - IgE-зависимый, и эндогенный - не IgE-зависимый варианты, основана на определении наличия или отсутствия сенсибилизации и не отражает разнообразия фенотипов АтД и его гетерогенной структуры [14]. Цель данного исследования заключалась в изучении клинических особенностей различных фенотипов АтД. Материалы и методы Исследование проведено как открытое проспективное. Дизайн исследования В исследовании приняли участие 86 пациентов с АтД со среднетяжелым и тяжелым течением АтД, в том числе 25 детей в возрасте от 2 до 18 лет и 61 взрослый в возрасте от 19 до 54 лет, наблюдающихся как стационарно, так и амбулаторно в отделении аллергологии и иммунопатологии кожи ФГБУ ГНЦ «Институт иммунологии» ФМБА России в период с 2012 по 2016 г. Период наблюдения за пациентами составил не менее 1 года. Критерии включения в исследование: • мужчины или женщины в возрасте от 2 до 60 лет; • подтвержденный диагноз АтД среднетяжелого и тяжелого течения в соответствии с общепринятыми международными критериями [15]; • возможность сбора полноценного аллергологического анамнеза; • согласие пациента или его представителя на проведение оптимального клинического и аллергологического обследования (в том числе определение уровня общего и аллерген-специфического IgE к ингаляционным, пищевым, бактериальным и грибковым аллергенам); • возможность оценки тяжести течения заболевания и ответа на проводимую терапию; • согласие пациента и/или его представителя выполнять пациентами рекомендаций врача, включая соблюдение элиминационных мероприятий, диеты, рациональный уход за кожей, а также применение наружной терапии; • подписанная пациентом форма информированного согласия на участие в исследовании. Критерии исключения из исследования: • АтД легкой степени тяжести или состояние ремиссии заболевания; • неспособность пациента адекватно воспринять инструкцию исследователя по процедуре исследования. Для оценки тяжести течения заболевания были использованы наиболее часто применяющиеся в клинико-исследовательской практике индексы: 1. Индекс оценки тяжести АтД - SCORAD. Для оценки тяжести АтД использовалась полуколичественная шкала SCORAD (severity scoring of atopic dermatitis) [16]. Данная шкала объединяет объективные (интенсивность и распространенность кожного поражения) и субъективные (интенсивность ночного кожного зуда и нарушение сна) критерии. На каждого больного заполнялась отдельная карта с приложением анкеты для вычисления индекса. Значения индекса могут варьировать в пределах от 0 (нет заболевания) до 103 (максимально тяжелое течение АтД). У всех пациентов были изучены анамнестические данные, особенности течения и клинические проявления в объеме стандартизированной карты. Кроме того, проводилась оценка частоты обострений АтД за 1 год. При этом оценивалось среднее число рецидивов обострений АтД в каждой исследуемой группе. Также оценивали длительность обострения АтД в днях. 2. Исследовательская глобальная оценка (Investigator’s Global Assessment - IGA) [17]. Для оценки степени тяжести АтД для отдельных участков кожи применяли исследовательскую глобальную оценку IGA по 4-балльной шкале. 3. Субъективная оценка интенсивности зуда и сухости кожи по 4-балльной шкале по отношению к исследуемому участку кожи, где 0 баллов соответствует отсутствию данного признака, а 3 балла - это максимальные клинические проявления данного признака. Все 86 пациентов исследуемой группы получали стандартную терапию в соответствии с современными российскими и международными клиническими рекомендациями [18-20]. Наружную терапию назначали с учетом возраста пациента, локализации и характера высыпаний, площади поражения кожи. Все пациенты соблюдали рекомендации по рациональному уходу за кожей, ежедневно применяли душ и использовали эмоленты в достаточном количестве. 32 Российский Аллергологический Журнал. 2019; 16(4) ORIGINAL ARTICLES • Clinical features of various phenotypes of atopic dermatitis В течение 1 года наблюдения в качестве активной противовоспалительной терапии мы назначали топические глюкокортикостероиды (ТГКС) и/или топические ингибиторы кальциневрина (ТИК). Использовали ТГКС средней активности: мометазона фуроат 0,1% крем, или метилпреднизолона ацепо-нат 0,1% крем, или гидрокортизона бутират 0,1% крем на пораженные участки кожи в соответствии с инструкцией по применению 1 раз в день. Также назначали ТИК: такролимус 0,1% мазь 1-2 раза в день для лиц старше 16 лет; такролимус 0,03% мазь для детей в возрасте от 2 до 16 лет или пимекролимус 1% крем 1-2 раза в день. Длительность применения наружной терапии варьировала, в течение 1 года назначали противовоспалительные средства не только кратковременными курсами в режиме «реактивной терапии», то есть в периоды обострения заболевания в течение 7-14 дней с дальнейшей отменой, но и в режиме «проактивной терапии» [21], подразумевающей использование ТГКС или ТИК в периоды обострения заболевания до достижения эффекта, то есть до очищения кожи с последующим долгосрочным применением этих же препаратов в низкодозовом режиме на ранее пораженные участки кожи, как правило, 2 раза в неделю для поддержания достигнутого эффекта. Резистентными к наружной терапии считали пациентов, у которых в течение 10-14 дней от начала применения назначенного препарата для наружной терапии уменьшение индекса SCORAD составляет менее 35% от исходного значения, и/или отмечено его увеличение, и/или не отмечено уменьшения IGA в течение 2 нед наблюдения минимум на 1 балл. Также проводили оценку частоты развития нежелательных явлений, связанных с применением препаратов для наружной терапии, к которым относили местные нежелательные явления: атрофию или гипотрофию кожи, телеангиоэктазии, гипертрихоз, стероидные акне, розацеа, периоральный, пери-орбитальный контактный дерматит, фолликулит, стрии, присоединение или усиление уже существующей вторичной бактериальной, грибковой или вирусной инфекции, а также нарушения пигментации кожи. Также учитывали частоту развития системных побочных эффектов, вероятность развития которых увеличивается по мере длительности их применения: подавление функции коры надпочечников (синдром Кушинга); развитие артериальной гипертензии; нарушения электролитного баланса; сахарный диабет; альдостеронизм; остеопороз; задержка роста у грудных и маленьких детей. Был проведен тщательный анализ длительности, эффективности и безопасности применения различных наружных препаратов на основании специально разработанного дневника с целью оценки тяжести течения заболевания и установления эффективности терапии (табл. 1). Статистическую обработку полученных результатов проводили с использованием программ Statistica версия 12.0. Для описания выборочного распределения количественных признаков использовали показатели медиана (Ме) и верхний (Q:) и нижний квартили (Q3) (интерквартильный размах), среднее значение (M и стандартное отклонение (Sd). Результаты исследования Под длительным наблюдением находились 25 детей, средний возраст 12,3±3,7 года и 61 взрослый, средний возраст 29,41±12,1 года. На момент начала наблюдения у всех пациентов отмечалось среднетяжелое, тяжелое или крайне тяжелое течение заболевания: значение индекса SCORAD от 20 до 40 баллов отмечалось у 9 взрослых и 9 детей, от 41 до 50 баллов - у 8 детей и 34 взрослых, а крайне тяжелое течение заболевания, характеризующееся значениями данного индекса более 51 балла, - у 8 детей и 18 взрослых пациентов. Также была проведена оценка таких показателей, как длительность течения АтД, длительность и частота рецидивов, возраст дебюта заболевания, частота рецидивов вторичной грибковой и бактериальной инфекции, спектр сенсибилизации к респираторным и пищевым аллергенам, а также уровень общего IgE и тип иммунного ответа. В табл. 2 представлена клиническая, аллергологическая и иммунологическая характеристика пациентов данной группы на момент начала наблюдения. Все пациенты находились под нашим регулярным наблюдением в течение не менее одного года, в этот период проводили оценку тяжести течения заболевания, оценку эффективности терапии на основании оценки индексов степени тяжести, эффективность наружной терапии АтД, а также развитие нежелательных явлений, результаты заносили в дневник пациента АтД. В табл. 3 приведены результаты оценки эффективности видов терапии больных АтД, находившихся под нашим наблюдением. Из 86 тщательно обследованных пациентов, находившихся под длительным амбулаторным наблюдением, рецидивирующее течение заболевания и резистентность к стандартной терапии ТГКС отмечались у 8 (32%) детей и 20 (32,7 %) взрослых пациентов. Результаты углубленного обследования данной группы позволили выделить и охарактеризовать несколько фенотипов АтД: • изолированный неосложненный АтД - у 18 (21%) пациентов; • АтД, осложненный вторичной инфекцией и наличием сенсибилизации к бактериальным или грибковым аллергенам, - у 10 (12%) пациентов; • АтД, сопровождающийся наличием сопутствующих АЗ и наличием сенсибилизации к различным аллергенам, - у 22 (25%) пациентов; Russian Journal of Allergy. 2019; 16(4) 33 ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ • Фенотипы атопического дерматита Таблица 1. Дневник пациента с АтД Дата* SCORAD**, баллы от 0 до 103 IGA**, баллы от 0 до 4 Интенсивность зуда***, баллы от 0 до 4 Интенсивность сухости кожи**, баллы от 0 до 4 Наружная терапия**** Эмоленты ТИК ТГКС Тимоген Нежелательные явления***** Атрофия/гипотрофия Телеангиэктазии Акне Розацеа Гипертрихоз Периоральный/параорбиталь-ный, дерматит Фолликулит Стрии Инфекционные осложнения Синдром Кушинга Артериальная гипертензия Сахарный диабет Остеопороз Примечание. * Дату визита определяет врач по согласованию с пациентом, частота визитов от 1 до 4 раз в месяц; ** оценку проводит врач; *** оценку проводит пациент; **** оценку проводит врач на основании соблюдения пациентом назначенной терапии с учетом выбора препарата, частоты и кратности его применения, где 0 - препарат не назначен, 1 - пациент не выполнял рекомендации, 2 - пациент частично выполнял рекомендации, 3 - пациент полностью выполнял рекомендации в данный период времени; ***** оценку проводит врач на основании возникновения нежелательных явлений, где 0 - нет нежелательного явления, 1 - есть нежелательное явление. • АтД крайне тяжелого течения, сопровождающийся вторичной инфекцией, респираторными АЗ и поливалентной сенсибилизацией, резистентностью к терапии, - у 36 (42%) пациентов (см. рисунок). Понятие «фенотип» определяется видимыми характеристиками индивидуума, обусловленными взаимодействием его генетической составляющей и факторов внешней среды. На основании определен ных критериев нами охарактеризованы основные фенотипы АтД и обоснована целесообразность выделения АтД крайне тяжелого течения как отдельного фенотипа, который характеризуется длительным Рисунок. Распределение больных АтД в зависимости от течением заболевания; высокой частотой рецидивов клинического фенотипа. АЗ - аллергические заболевания 34 Российский Аллергологический Журнал. 2019; 16(4) ORIGINAL ARTICLES • Clinical features of various phenotypes of atopic dermatitis Таблица 2. Клиническая, аллергологическая и иммунологическая характеристика взрослых и детей с АтД, включенных в исследование (n=86) Показатель Дети (n=25) Взрослые (n=61) Возраст, M±Sd, лет 12,3±3,7 29,41±12,1 Пол, n/% Мужской 9/36 22/36 Женский 16/64 39/64 Показатели степени тяжести АтД Средняя степень, n/% (SCORAD 20-40) 9/36 9/14,7 Тяжелая степень, n/% (SCORAD 41-50) 8/32 34/55,8 Крайне тяжелая степень, n/% (SCORAD >50) 8/32 18/29,5 Длительность АтД Ме [Q1; Q3], годы 4 [2; 5] 21 [14, 5; 35] Индекс IgA, Ме [Q1; Q3], баллы 3 [2, 0; 3, 5] 3,5 [2, 5; 3, 5] Индекс SCORAD, Ме [Q1; Q3], баллы 49 [39; 62] 46 [34; 67] Частота рецидивов в год, Ме [Q1; Q3], n 5 [4; 7] 6 [5; 9] Длительность рецидива, Ме [Q1; Q3], дни 31 [18; 55] 45 [20; 62] Возраст дебюта АтД До 1 года, n/% 20/80 44/72 От 1 года до 5 лет, n/% 4/16 11/18 От 5 до 18 лет, n/% 1/4 3/5 >18 лет, n/% 0/0 3/5 Сенсибилизация Клещи домашней пыли D. pteronissinus, D. farinae 16/64 45/74 Эпидермальные аллергены, n/% 11/44 30/49 Аллергены пыльцы растений, n/% 14/23 42/69 Грибковые аллергены, n/% 4/16 22/36 S. aureus, n/% 8/32 38/62 Пищевые аллергены растительного происхождения, n/% 14/56 36/59 Пищевые аллергены животного происхождения, n/% 8/32 12/19 Вторичная бактериальная инфекция, частота рецидивов в год 0, n/% 4/16 10/16 1-2, n/% 12/48 12/19 3-6, n/% 41/16 26/43 >6, непрерывно рецидивирующее течение, n/% 5/20 13/21 Вторичная грибковая инфекция, частота рецидивов в год 0, n/% 12/48 16/26 1-2, n/% 5/20 19/31 3-6, n/% 8/32 20/32 >6, непрерывно рецидивирующее течение, n/% 0 6/10 Russian Journal of Allergy. 2019; 16(4) 35 ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ • Фенотипы атопического дерматита Таблица 2. Окончание Показатель Дети (n=25) Взрослые (n=61) Респираторные АЗ АР, n/% 6/24 52/85 БА, n/% 6/24 18/29 АР+БА, n/% 6/24 16/26 Лабораторные показатели IgE общий Ме [Q1; Q3], МЕ/мл 650 [230; 900] 2190 [900; 3600] Эозинофилия крови Ме [Q1; Q3], % 9 [4; 16] 12 [5; 19] Тип иммунного ответа IgE-опосредованный, n/% 22/88 56/92 Не IgE-опосредованный, n/% 3/12 5/8 Примечание. АР - аллергический ринит; БА - бронхиальная астма. Таблица 3. Клиническая эффективность наружной терапии у больных АтД по данным амбулаторного наблюдения в течение 1 года (n=86) Параметры Дети Взрослые Применение ТГКС средней степени активности, n=86 Число пациентов 25 100% 61 100% Число кратковременных курсов в год, n 4±1,7 6±2,1 Постоянное применение по интермиттирующей схеме >6 мес, n 5 20% 21 34% Резистентность 8 32% 20 32,7% Частота нежелательных явлений 4 16% 22 36% Применение ТИК, n=61 Число пациентов 18 72% 43 50% Число кратковременных курсов в год, n 3±1,2 4±2,1 Постоянное применение по интермиттирующей схеме >6 мес, n 7 38,8% 32 74,4% Неэффективность ТИК 1 5,5% 2 4,6% Частота нежелательных явлений 5 27,7% 13 30,2% (более 8 раз в год); длительными рецидивами (более 45 дней); ранним началом заболевания: (у 97% пациентов - дебют в возрасте до 1 года); высокой частотой развития бактериальных (72%), грибковых (68%) осложнений (25%), наличием сопутствующих аллергических заболеваний (САЗ) и высокой частотой развития сенсибилизации к клещам домашней пыли (более 90% пациентов); высокой частотой развития сенсибилизации к S. aureus (более 50%); а также частым развитием резистентности к ТГКС в 55% случаев. Клиническая и аллергологическая характеристика фенотипов АтД в зависимости от показателей тяжести течения, наличие сенсибили зации, сопутствующих АЗ и вторичной инфекции представлена в табл. 4. Обсуждение Результаты углубленного клинического, аллергологического и иммунологического анализа тщательно отобранной группы пациентов с АтД среднетяжелого, тяжелого и крайне тяжелого течения показали, что в данной группе отмечалось продолжительное рецидивирующее течение АтД, часто встречалось раннее начало заболевания, при этом дебют АтД наиболее часто наблюдался в раннем детском возрасте - до 1 года. Полученные 36 Российский Аллергологический Журнал. 2019; 16(4) ORIGINAL ARTICLES • Clinical features of various phenotypes of atopic dermatitis Таблица 4. Клиническая характеристика фенотипов АтД Показатель Изолированный неосложненный АтД (n=18) АтД + вторичная инфекция (n=10) АтД + АЗ (n=22) АтД + АЗ + вторичная инфекция (n=36) Демографические показатели Дети от 2 до 11 лет, n/% 6/33,3 1/10,0 5/22,7 1/2,8 Подростки от 12 до 18 лет, n/% 3/16,7 1/10,0 5/22,7 3/8,3 Взрослые от 19 до 54 лет, n/% 9/50,0 8/80,0 12/54,6 32/88,9 Пол, n/% Мужской 11/61,0 4/40,0 8/36,4 5/13,9 Женский 7/39,0 6/60,0 14/63,6 31/86,1 Показатели степени тяжести АтД Средняя степень, n/% (SCORAD 20-40) 5/27,8 2/20,0 10/45,4 0 Тяжелая степень, n/% (SCORAD 41-50) 8/44,4 6/60,0 8/36,4 0 Крайне тяжелая степень, n/% (SCORAD >50) 5/27,8 2/20,0 4/18,2 36/100 Индекс SCORAD, Ме [Q1; Q3], баллы 46 [39; 61] 43,5 [42; 46] 41,5 [43; 46] 66 [53, 5; 75] Индекс IGA, Ме [Q1; Q3], баллы 3 [2, 5; 3, 5] 3 [2, 5; 3, 5] 3 [2, 5; 3, 5] 3,5 [3, 0; 4, 0] Показатели тяжести течения АтД Длительность АтД Дети от 2 до 11 лет, Ме [Q1; Q3], годы 6,5 [4; 9] 6,5 [4; 9] 6,5 [4; 9] 6,5 [4; 9] Подростки от 12 до 18 лет, Ме [Q1; Q3], годы 14,5 [15; 18] 14,5 [15; 18] 14,5 [15; 18] 14,5 [15; 18] Взрослые от 19 до 54 лет, Ме [Q1; Q3], годы 24,5 [22;43] 24,5 [22; 43] 24,5 [22; 43] 24,5 [22; 43] Частота рецидивов в год, Ме [Q1; Q3], n 3 [2; 4, 5] 6 [3; 9] 4 [2; 6] 8 [6; 10] Длительность рецидива, Ме [Q1; Q3], дни 14 [10; 18] 35 [20; 50] 20 [15; 25] 45 [20; 62] Возраст дебюта АтД До 1 года, n/% 2/11,1 2/20,0 15/68,8 30/83,5 От 1 года до 5 лет, n/% 3/16,7 4/40,0 6/27,2 3/8,3 От 5 до 18 лет, n/% 9/50,0 3/30,0 1/4,5 2/5,5 >18 лет, n/% 4/22,2 1/10,0 0 1/2,7 Сенсибилизация к аллергенам различных групп Клещи домашней пыли D. pteronissinus, D. farinaе 4/22,2 5/50 18/81,2 28/77,8 Эпидермальные аллергены, n/% 3/16,7 1/10 10/45,4 20/55,5 Аллергены пыльцы растений, n/% 4/22,2 5/50,0 15/68,2 22/61,1 Грибковые аллергены, n/% 2/11,1 5/50,0 6/27,3 18/50,0 S. aureus, n/% 2/11,1 7/70,0 5/22,7 20/55,5 Пищевые аллергены растительного происхождения, n/% 2/11,1 3/30,0 13/59,1 16/44,4 Пищевые аллергены животного происхождения, n/% 2/11,1 2/20,0 4/18,2 15/41,7 АЗ АР, n/% 0 0 22/100,0 36/100,0 БА, n/% 0 0 2/9,0 22/61,1 АР+БА, n/% 0 0 2/9,0 20/55,5 Неэффективность наружной терапии Резистентность к ТГКС, n/% 0 0 8/36,4 20/55,5 Резистентность к ТИК, n/% 0 1 1 1 Russian Journal of Allergy. 2019; 16(4) 37 ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ • Фенотипы атопического дерматита результаты сопоставимы с данными как российских, так и зарубежных эпидемиологических исследований [22, 23]. В обследованной нами группе преобладало тяжелое и крайне тяжелое течение заболевания: у 32% детей и 55,7% взрослых и у 32% детей и 29,5% взрослых соответственно. В общей популяции, напротив, преобладает АтД легкой и средней степени тяжести, хорошо поддающийся лечению, в том числе с применением общепринятых схем наружной терапии на основе предложенного ступенчатого подхода [14, 15]. Однако именно пациенты с тяжелым течением АтД, резистентным к стандартной терапии, представляют огромную медико-социальную проблему, что требует разработки новых диагностических, терапевтических и профилактических подходов. При проведении аллергологического обследования у большинства больных выявлены сопутствующие АЗ: аллергический риноконъюнктивит - у 36% детей и 85% взрослых, атопическая БА - у 24% детей и 29% взрослых. Сочетание АтД с другими АЗ хорошо известно, еще в 1980 г. Kjellman [24] предложил термин «атопический марш», который подразумевает последовательное развитие аллергических заболеваний у пациента на протяжении всей жизни, при этом старт атопического марша начинается в раннем детском возрасте с АтД, ассоциированного с пищевой аллергией, а в дальнейшем присоединяются респираторные проявления: аллергический риноконъюнктивит и БА. В разные периоды жизни у одного и того же больного аллергические заболевания могут сменять друг друга или присутствовать одновременно в виде АтД, АР, БА и пищевой аллергии. Огромный интерес представляют исследования, проведенные на когортах одних и тех же пациентов, но в разные возрастные периоды [25, 26]. Так, в исследовании TOACS (The Odense Adolescence Cohort Study), проведенном в Дании, проанализированы когорты из 899 пациентов с АтД, которые впервые были обследованы в 1988 г. (в возрасте 14-15 лет) и повторно обследованы в 2010 г. (в возрасте 29 лет) [25]. Оказалось, что клинические проявления АтД сохранялись у 34,1% пациентов, сочетание АтД и АР отмечено в 61% случаев, сочетание АтД и БА - в 36% случаев, при этом сочетание АтД одновременно с АР и БА отмечено в 29% случаев. При проведении генетического исследования ассоциаций клинических проявлений АтД с наличием мутаций гена филаггрина не выявлено. Наиболее тяжелое течение АтД отмечено у пациентов с ранним дебютом заболевания в анамнезе (до 1 года) в сочетании с АР. Также выявлена корреляция между наличием сенсибилизации к грибковым аллергенам Malassezia и тяжестью течения АтД. При оценке спектра сенсибилизации в обследованной нами группе пациентов сенсибилизация к клещам домашней пыли (КДП) выявлена у 64% детей и у 74% взрослых, к эпидермальным аллергенам - у 44% детей и у 49% взрослых. У 69% взрослых и у 23% детей выявлена клинически значимая сенсибилизация к пыльцевым аллергенам, проявлявшаяся в виде пыльцевой БА, АР, аллергического конъюнктивита. Сенсибилизация к пищевым аллергенам растительного происхождения, среди которых преобладала перекрестная пищевая аллергия к аллергенам фруктов и орехов, диагностирована у 14% детей и у 42% взрослых пациентов. Пищевая аллергия к аллергенам животного происхождения (преимущественно к белкам коровьего молока и белку куриного яйца) выявлялась значительно реже: у 32% детей и 19% взрослых. Сенсибилизация к бактериальным антигенам S. auerus энтеротоксинам A и B также выявлялась довольно часто - у 62% взрослых и у 32% детей. Таким образом, наиболее значимыми аллергенами как для детей, так и для взрослых являются бытовые, эпидермальные, пищевые и бактериальные аллергены S. aureus. По данным различных зарубежных источников, около 50% детей и 35% взрослых с АтД сенсибилизированы как к пищевым, так и к ингаляционным аллергенам, что подтверждается методами аллергодиагностики in vivo и in vitro, хотя эти показатели широко варьируют в разных странах (от 7 до 78%) [26-28]. Важнейшую роль играет сенсибилизация к КДП. В последние годы широкое распространение получили методы молекулярной аллергодиагностики, основанные на определении уровня аллерген-специфического IgE не к экстрактам аллергенов, а к их отдельным компонентам. Так, в исследовании Resch и соавт. [29] показано, что молекулы КДП Der p 11 и Der p 18, которые являются компонентами тел клещей, чаще распознаются аллерген-специфическими IgE у больных с АтД, в то время как молекулы, которые относятся к фекальным частицам клеща Der p 1, Der p 2, Der p 5, Der p 23, чаще распознаются у пациентов с БА. Сенсибилизация к КДП приводит к инициации иммунного ответа по ^2-типу, характеризующемуся соответствующим профилем цитокинов и хемо-кинов. Эти исследования доказывают, что возможны различные пути сенсибилизации к КДП как через поврежденный эпидермальный барьер, так и через дыхательные пути [30]. Роль пищевой аллергии в развитии АтД несомненна, а сенсибилизация к различным аллергенам, в том числе к белкам коровьего молока, различным белкам растительного происхождения, неоднократно изучалась ранее. В детском возрасте наиболее часто встречается пищевая аллергия к белкам коровьего молока, куриного яйца, к пшенице, сое, в то время как у взрослых доминирует аллергия к ингаляционным аллергенам и наиболее часто - к КДП, что также нашло подтверждение 38 Российский Аллергологический Журнал. 2019; 16(4) ORIGINAL ARTICLES • Clinical features of various phenotypes of atopic dermatitis при постановке аппликационных тестов [31]. Относительно недавнее исследование было посвящено определению спектра сенсибилизации у взрослых больных АтД тяжелого (n=53) и среднетяжелого (n=126) течения в сравнении с больными с себорейной экземой (n=43) и здоровыми лицами без признаков атопии (n=97). Всем участникам было проведено аллергологическое обследование с применением современных методов молекулярной аллергодиагностики. Признаки IgE-реактивности были выявлены у 92% больных с тяжелым АтД и у 83% - со среднетяжелым АтД. Наиболее часто отмечалась сенсибилизация к аллергенам КДП, кошки, пыльцы березы, луговых трав, а также к антигенам дрожжеподобных грибов М. symbodialis. У пациентов с тяжелым течением АтД достоверно чаще определялась IgE-реактивность к аллергенам кошки (rFel d 1) и КДП (Der p 4, Der p 10), а также к аллергенам S. aureus, М. symbodialis и аутоаллергенам. Достоверных различий в частоте IgE-реактивности к аллергенам пыльцы тимофеевки (rPhl р 1, 2, 5 и 6) между двумя группами не выявлено. Кроме того, у больных с тяжелым течением АтД достоверно чаще отмечался поливалентный профиль сенсибилизации по сравнению с больными со среднетяжелым АтД [32]. Сенсибилизация к бактериальным антигенам S. aureus также хорошо известна. Кожные покровы у 80-100% пациентов с АтД колонизированы S. aureus, в то время как у здоровых людей эта частота составляет от 5 до 30%. Доказана корреляция между степенью тяжести АтД и колонизацией кожи S. аureus, которая может быть обусловлена развитием IgE-опосредованной сенсибилизации к антигенам стафилококка, а также суперантигенны-ми свойствами стафилококкового энтеротоксина B (SEB) [28, 33, 34]. Таким образом, чрезвычайно важным является не только определение профиля IgE-обусловленной сенсибилизации при АтД, но и установление его влияния на клинические проявления АтД и определение соответствующего фенотипа заболевания. По результатам наблюдения за пациентами в течение 1 года рецидивирующее течение заболевания и резистентность к стандартной терапии ТГКС отмечались у 8 (32%) детей и 20 (32,7%) взрослых. Полученные результаты сопоставимы с результатами зарубежных исследователей, которые отмечают развитие резистентных к ТГКС форм АтД в 2-30% случаев [9, 25]. На основании углубленного клинико-эпидемиологического анализа репрезентативной выборки больных АтД, учитывая клинические особенности и ответ на терапию, установлены основные критерии для определения клинических фенотипов АтД: 1. показатели тяжести течения: степень тяжести заболевания (на основании индексов SCORAD, IGA); частота и длительность обострений; возраст дебюта заболевания; 2. вторичная инфекция кожи; 3. сопутствующие АЗ и сенсибилизация к различным группам аллергенов; 4. резистентность к терапии. Результаты углубленного обследования репрезентативной выборки пациентов позволили выделить и охарактеризовать несколько фенотипов АтД: • изолированный неосложненный АтД - у 15% пациентов; • АтД, осложненный вторичной инфекцией и наличием сенсибилизации к бактериальным или грибковым аллергенам, - у 7% пациентов; • АтД, сопровождающийся наличием сопутствующих респираторных АЗ и наличием сенсибилизации к пищевым и ингаляционным аллергенам, -у 29% пациентов; • АтД крайне тяжелого течения, сопровождающийся вторичной инфекцией, респираторными АЗ и поливалентной сенсибилизацией, резистентностью к терапии, - у 36% пациентов. Несмотря на то что фенотипы заболевания нередко имеют общие черты и симптомы, в большинстве случаев доминирующий тип клинического течения АтД определяет соответствующий клинический фенотип. Также следует отметить, что пациенты, отнесенные к разным фенотипам, могут иметь различную степень тяжести заболевания, определяемую с помощью диагностических индексов SCORAD, IGA. Оценка степени тяжести заболевания только на основании данных индексов не позволяет в полной мере оценить течение и прогноз заболевания и определить рациональные стратегические подходы к терапии. Выделен клинический фенотип АтД крайне тяжелого течения, который характеризуется длительным течением заболевания, высокой частотой рецидивов в год - 7 [4; 10] раз в год; высокой длительностью рецидивов - 36 [28; 44] дней; ранним началом заболевания, о чем свидетельствует то, что дебют в возрасте до 1 года отмечен у 97% пациентов с тяжелым течением АтД; частым развитием сенсибилизации к КДП - у 91,6% пациентов; частым развитием сенсибилизации к S. aureus - у 77,7%; высокой частотой развития бактериальных (72%), грибковых (68%) и вирусных осложнений (25%), а также частым развитием резистентности к ТГКС -в 50% случаев. Выделение клинического фенотипа позволяет дифференцировать пациентов в зависимости от клинических характеристик и особенностей течения АтД, что может быть полезным для понимания этиопатогенеза заболевания у конкретного пациента и позволяет разработать персонифицированные подходы к диагностике и лечению АтД. Участие авторов • Концепция и дизайн исследования - О.Г. Елисютина, Е.С. Феденко. • Сбор и обработка материала - А.О. Литовкина, Е.В. Смольников, О.В. Штырбул, О.Г. Елисютина. • Статистическая обработка данных - О.Г. Елисютина, А.О. Литовкина. • Написание текста - О.Г. Елисютина, Е.В. Смольников, О.В. Штырбул. • Редактирование - О.Г. Елисютина, Е.С. Феденко. Дополнительные утверждения Авторы согласны на публикацию представленной работы. Авторы подтверждают, что данная рукопись в настоящее время не представлена для публикации в другие издания и не была принята для публикации в других изданиях. Информация об источниках финансирования Финансовой поддержки в настоящей статье не было. Конфликт интересов Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

About the authors

Olga G Elisyutina

NRCI Institute of Immunology FMBA of Russia

Email: el-olga@yandex.ru
Moscow, Russian Federation

A O Litovkina

NRCI Institute of Immunology FMBA of Russia

Moscow, Russian Federation

E V Smolnikov

NRCI Institute of Immunology FMBA of Russia

Moscow, Russian Federation

O V Shtyrbul

NRCI Institute of Immunology FMBA of Russia

Moscow, Russian Federation

E S Fedenko

NRCI Institute of Immunology FMBA of Russia

Moscow, Russian Federation

A S Dvornikov

Pirogov Russian National Research Medical University (RNRMU)

Moscow, Russian Federation

References

Supplementary files