Modern ways to improve effectiveness of food allergy treatment in children

Full Text

Аблюдаемый за последние годы рост распространенности пищевой аллергии у детей вызывает серьезную озабоченность среди специалистов и практикующих врачей [1-3]. Точная постановка диагноза, выявление индивидуально непереносимых пищевых аллергенов, адекватно и правильно подобранный алгоритм терапии существенно снижают риск развития тяжелых инвалидизирующих форм пищевой аллергии, а также расходы на лечение. Однако на эффективность терапии пищевой аллергии у детей существенно влияет полиморфизм клинических проявлений и наличие сочетанных форм с одновременным поражением кожи, желудочно-кишечного тракта, дыхательной системы. Разнообразие клинических проявлений пищевой аллергии зачастую приводит к назначению не вполне обоснованных фармакологических препаратов, вызывающих нежелательные реакции. Поэтому поиск инновационных методов терапии на сегодняшний день является чрезвычайно актуальной проблемой [4-6]. Особое внимание в последние годы уделяется микробиоте кишечника. В нормальных условиях она положительно влияет на пищеварение, развитие оральной толерантности, контролирует рост и дифференцировку клеток кишечного эпителия. Колонизация комменсальной кишечной микробиоты происходит сразу же после рождения и продолжается в течение первого года жизни. На ее колонизацию влияют: способ рождения ребенка, микроорганизмы матери и ее генотип, грудное вскармливание и другие факторы окружающей среды. Некоторые бактерии из окружающей среды могут защищать от аллергии [7-9]. Известно, что иммунный ответ новорожденных (с преобладанием ^2-ответа) в первый год жизни важен для формирования нормального баланса ТЫ/^2/Т1^-клеток. Поэтому стимуляция иммунной системы микробными антигенами играет важную роль в этом процессе за счет подавления ^2-обусловленного ответа и переходом либо к Thl-иммунному ответу, либо к активации Treg-клеток. Обе модели (отсутствие иммунной девиации и отсутствие иммунной супрессии) обсуждаются как возможные причины аллергии [10, 11]. Снижение риска развития пищевой аллергии у детей рассматривается как результат активации врожденного иммунитета микробными компонентами. Установлена обратная связь между микробной нагрузкой, оцениваемой по содержанию липополи-сахарида (ЛПС) или CpG мотива, и развитием атопических заболеваний у детей. Так, были выделены и охарактеризованы две бактерии Lactococcus lactis G121 и Acinetobacter woffii F78, которые оказались способными защитить мышей на экспериментальной модели аллергии. Показано [12], что живые пробиотические бактерии оказывают видоспецифическое действие на тучные клетки человека. При этом лактобациллы влияют на экспрессию генов тучных клеток больше, чем другие бактерии. Стимуляция тучных клеток в течение 24 ч L. rhamnosus GG и L. rhamnosus Lc705 значительно подавляет экспрессию генов высокоаффинных рецепторов FCER1A, имеющих сродство к IgE, и HRH4 генов. Кроме того, стимуляция L. rhamnosus Lc705 подавляет экспрессию генов FCER1 рецептора FCER1G. Тучные клетки, стимулированные L. rhamnosus GG и L. rhamnosus Lc705, Bifidobacterium animalis subsp. lactis Bb12 или в их комбинации, или Chlamydophyla pneumoniae также индуцируют экспрессию гена, который кодирует противовоспалительный интерлейкин-10 (IL-10). Показано, что пробиотические штаммы Bifidobacterium стимулируют синтез IL-10 в иммунных клетках. Таким образом, супрессия FCER1 и HRH4 генов в сочетании с регуляцией IL-10 после стимуляции Lactobacillus может подавлять воспалительные реакции при аллергии и других воспалительных заболеваниях, при которых тучные клетки, как известно, играют ключевую роль. В ряде исследований показано, что молочнокислые бактерии обладают ТЫ/ТЪ2-регуляторным эффектом. Лактококки увеличивают производство ТЫ-цитокинов IL-12 и интерферона (INF)-y и уменьшают продукцию ^2-цитокинов IL-4 и IL-5. Lactobacillus paracasei ингибирует продукцию ^2-цитокинов IL-4, IL-5 и IL-13. С одной стороны, иммуногенность молочнокислых бактерий обусловлена их способностью выживать в кислой среде и прикрепляться к поверхности слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта. С другой стороны, и убитые молочнокислые бактерии обладают иммуномодулирующим эффектом. В эксперименте было доказано, что штамм Lactococcus lactis A17 является перспективным кандидатом для профилактики и лечения аллергических заболеваний при перораль-ном его использовании [13, 14]. На фоне имеющихся особенностей иммунной системы и нарушений становления микробиоты кишечника развивается пищевая аллергия. Аллергическое воспаление кишечника и сопутствующие нарушения пищеварения при пищевой аллергии приводят к более существенным отклонениям в составе кишечной микробиоты с увеличением количества условно патогенных бактерий, которые в свою очередь влияют на проницаемость кишечного барьера непосредственно или через провоспалитель-ные цитокины [15, 16]. Способность кишечной микробиоты влиять на иммунный ответ обосновывает новые способы терапии и профилактики пищевой аллергии. До недавнего времени в клинической практике широко применялись одноштаммовые пробиотики. Появление мультипробиотиков нового поколения, содержащих различные пробиотические штаммы микроорганизмов, реализует новую концепцию Russian Journal of Allergy. 2019; 16(4) 25 ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ • Лечение пищевой аллергии у детей пробиотиков. Мультиштаммовые пробиотики способны воспроизводить сложную экосистему в просвете кишечника и оказывать свое действие на всех уровнях и в различных местах желудочно-кишечного тракта. Именно они могут обеспечить микробное разнообразие кишечника, повышают биологическую активность за счет синергии разных видов бактерий и дают возможность для активации определенного вида микроорганизма [17, 18]. Все вышеизложенное определило цель данного исследования - оценить эффективность и безопасность мультиштаммового пробиотика у детей с пищевой аллергией. Материалы и методы В исследование включены 192 ребенка с кожными, гастроинтестинальными и сочетанными проявлениями пищевой аллергии в возрасте от 3 мес до 3 лет, находившихся на лечении в отделении аллергологии ФГБУН «ФИЦ питания и биотехнологии». Кожные проявления пищевой аллергии характеризовались эритемой/гиперемией, экссудацией, сухостью, экскориациями, локализующимися на коже лица, разгибательной поверхности конечностей и в области ягодиц. У 34,8% детей кожные проявления были в виде эритематозных высыпаний, сухости кожных покровов с шелушением и с выраженным зудом кожных покровов. Приведенная клиническая характеристика кожного процесса была характерной для «младенческой» и «детской» форм атопического дерматита. У больных гастроинтестинальными проявлениями пищевой аллергии жалобы носили неспецифический характер. Наиболее частыми симптомами были колики, боли в животе, метеоризм, неустойчивый стул (разжиженный, учащенный, с непереваренными комочками). В стуле наблюдаемых детей отмечались патологические примеси (слизь, кровь). У некоторых детей отмечались запоры. Сочетанные проявления пищевой аллергии проявлялись поражением кожи и пищеварительного тракта. Пищевую аллергию у детей подтверждали на основании комплексного клинико-лабораторного и аллергологического обследования. Критерии включения в исследование: дети с установленной пищевой аллергией; возраст детей от 3 мес до 3 лет; подписанное информированное согласие от законного представителя ребенка для соблюдения требований исследования. Критерии невключения в исследование: синдром мальабсорбции тяжелого течения; наличие у пациентов хронических заболеваний (болезней печени, почек, легких); наличие у пациента целиакии; неспособность выполнять правила протокола. Тяжесть гастроинтестинальных проявлений пищевой аллергии оценивалась по выраженности клинической симптоматики ребенка, а кожных проявлений - по индексу SCORAD. Наблюдаемые пациенты были рандомизированы случайным образом в две группы (основную и группу сравнения). В основную группу были включены 122 ребенка (средний возраст 1,5±0,08 года), в группу сравнения - 70 детей (средний возраст 1,8±0,14 года). Дети основной группы помимо базисной терапии (диетотерапия, антигистаминные препараты) получали мультиштаммовый пробиотик (Бак Сет Беби). Дети группы сравнения получали только базисную терапию. Вводный период 30 дней на базисной терапии, затем основная группа в дополнение к базисной терапии получала Бак Сет Беби в течение 5 дней. В состав мультиштаммового пробиотика входили лиофилизированные пробиотические и молочнокислые культуры Lactobacillus casei PXN 37, Lactobacillus rhamnosus PXN 54, Lactobacillus acidophilus PXN 35, Bifidobacterium infantis PXN 27, Bifidobacterium breve PXN 25, Bifidobacterium longum PXN 30, Streptococcus thermophilus PXN 66, фрук-тоолигосахариды из инулина. Общее количество жизнеспособных пробиотических и молочнокислых микроорганизмов в одной капсуле составляло 1,00х109 КОЕ/саше. Пробиотик не содержит лактозы. Препарат больные получали по 1 саше 1 раз в день в течение 30 дней. Статистическую обработку полученных результатов осуществляли с использованием современных методов статистического анализа, интегрированных в ряде прикладных программ - «Statisticafor Windows» v. 10.0, StatSoftInc. (США), SPSS 13.0, а также с использованием пакетов программы Microsoft Excel 2010. Результаты и обсуждение Под наблюдением находились 192 ребенка в возрасте от 3 мес до 3 лет. Среди них были больные кожными (41,7%), гастроинтестинальными (22,9%) и сочетанными (кожно-гастроинтестинальными - 35,4%) проявлениями пищевой аллергии (табл. 1). Наблюдаемые дети имели легкие, среднетяжелые и тяжелые проявления пищевой аллергии. В основной группе с легким течением пищевой аллергией было 28 (22,9%), среднетяжелым - 87 (71,3%), тяжелым - Таблица 1. Распределение больных по клиническим проявлениям пищевой аллергии Клинические проявления Группы наблюдаемых больных (n=192) Основная (n=122) Группа сравнения (n=70) Кожные 48 (39,4%) 32 (45,7%) Гастроинтестинальные 27 (22,9%) 17 (24,3%) Сочетанные (кожно-гастроинтестинальные) 47 (38,5%) 21 (30,0%) 26 Российский Аллергологический Журнал. 2019; 16(4) ORIGINAL ARTICLES • Modern ways to improve effectiveness of food allergy therapy in children 7 (5,7%) больных. В группе сравнения больных с легким течением было 20 (28,6%), среднетяжелым - 38 (54,3%), тяжелым - 12 (17,1%), что приведено в табл. 2. нальных симптомов, при этом отмечалось полное купирование срыгиваний, колик, нормализация частоты стула; у 7,5% пациентов на фоне снижения Таблица 2. Распределение детей по тяжести клинических проявлений пищевой аллергии Клинические проявления Группы наблюдаемых больных (n=192) Основная (n=122) Группа сравнения (n=70) Легкое Среднее Тяжелое Легкое Среднее Тяжелое Кожные 8 (28,6%) 36 (41,4%) 4 (57,2%) 6 (30%) 18 (64,3%) 8 (66,7%) Гастроинтестинальные 10 (35,7%) 17 (19,6%) 0 10 (50%) 7 (25%) 0 Сочетанные (кожно-гастроинтестинальные) 10 (35,7) 34 (39%) 3 (42,8%) 4 (20%) 13 (46,7%) 4 (33,3%) Итого 28 (100%) 87 (100%) 7 (100%) 20 (100%) 28 (100%) 12 (100%) В основной группе индекс SCORAD у детей с легкими кожными проявлениями пищевой аллергии составлял 12,34±1,48, среднетяжелыми - 32,04±1,42, тяжелыми - 58,34±2,62 соответственно. При сочетанных кожно-гастроинтестинальных проявлениях индекс SCORAD был 56,2±2,03, 34,01±1,55 и 15,21±1,23 соответственно. В группе сравнения индекс SCORAD у детей в соответствии с тяжестью кожного процесса составил: 53,21±1,78, 34,44±2,02, 11,04±1,01 соответственно. При сочетанных проявлениях пищевой аллергии индекс SCORAD был равен 54,72±2,31, 31,21±1,15, 14,1±2,03 соответственно. На фоне применения мультиштаммового пробиотика через 30 дней терапии у большинства детей основной группы отмечалась положительная динамика клинических симптомов (рис. 1, 2). Так, у 92,5% больных гастроинтестинальными проявлениями отмечалось значимое улучшение всех гастроинтести- Кожный зуд Высыпания Боли в животе Срыгивания Метеоризм/Вздутие Неустойчивый стул Сниженный аппетит 0 10 20 30 40 50 60 Рис. 1. Динамика клинических проявлений пищевой аллергии у детей основной группы (n=122) ■ При поступлении ■ Вводный период (1 мес) ■ Через 30 дней без пробиотика 0 5 10 15 20 25 Рис 2. Динамика клинических проявлений пищевой аллергии у детей группы сравнения (n=70) Кожный зуд Высыпания Боли в животе Срыгивания Метеоризм/Вздутие Неустойчивый стул Сниженный аппетит ■ При поступлении ■ Вводный период (1 мес) ■ Через 30 дней с пробиотиком жалоб со стороны желудочно-кишечного тракта сохранялась небольшая слизь в кале. Значительное уменьшение кожных высыпаний отмечалось у 89,6% больных основной группы (индекс SCORAD составил 6,9±0,5), и лишь у 10,4% детей сохранялись кожные высыпания на фоне проводимой терапии. В группе с сочетанными проявлениями пищевой аллергии у 74,5% отмечались ремиссия кожного процесса (индекс SCORAD 5,71±0,35), нормализация стула, купирование колик, срыгиваний. У 6,4% детей периодически наблюдались элементы сыпи, отмечались редкие колики. В группе сравнения положительная динамика клинических симптомов отмечалась у 82,4% больных гастроинтестинальными проявлениями, у 62,5% - кожными и у 47,6% детей с сочетанными проявлениями пищевой аллергии. Эффективность терапии у детей основной группы, получавших комплексную терапию вместе с мультиштаммовым пробиотиком, в 1,5 раза превышала эффективность лечения в группе сравнения. Общая эффективность терапии у больных основной группы составляла 80,3% против 68,6% у детей в группе контроля (p<0,05). Таким образом, включение мультиштаммового пробиотика в комплексную терапию пищевой аллергии способствует купированию симптомов со стороны кожи и желудочно-кишечного тракта. Эффективность терапии в основной группе больных была выше, чем в группе сравнения. Переносимость пробиотика была хорошей. Побочных реакций не отмечено. Применение муль-тиштаммового пробиотика в комплексной терапии различных проявлений пищевой аллергии у детей может рассматриваться как эффективный метод лечения. Участие авторов • Концепция и дизайн исследования - В.А. Ревякина, И.А. Ларькова. • Сбор и обработка материала - В.А. Мухортых. • Статистическая обработка данных - В.А. Мухортых. • Написание текста - В.А. Ревякина. • Редактирование - Е.Д. Кувшинова. Дополнительные утверждения Авторы согласны на публикацию представленной работы. Авторы подтверждают, что данная рукопись в настоящее время не представлена для публикации в другие издания и не была принята для публикации в других изданиях. Информация об источниках финансирования Финансовой поддержки в настоящей статье не было. Конфликт интересов Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

About the authors

V A Mukhortykh

Federal Research Centre of Nutrition and Biotechnology

Moscow, 115445, Russian Federation

Vera A Revyakina

Federal Research Centre of Nutrition and Biotechnology

Email: 5356797@mail.ru
Moscow, 115445, Russian Federation

I A Larkova

Federal Research Centre of Nutrition and Biotechnology

Moscow, 115445, Russian Federation

E D Kuvshinova

Federal Research Centre of Nutrition and Biotechnology

Moscow, 115445, Russian Federation

References

Supplementary files