Tiotropium bromide: additional options for the treatment of bronchial asthma

Abstract

Bronchial asthma (BA) is one of the most common chronic diseases, characterized by airway inflammation and bronchospasm. Symptoms of BA are wheezing, shortness of breath, a feeling of constriction in the chest and cough, the frequency and severity of which vary greatly over time. Today studies of BA phenotypes allow selecting treatment depending on the particular pathogenesis of each phenotype individually, thereby helping to achieve control, which is the main goal of BA therapy. However, it is necessary to take into account the peculiarities of airway innervation, since an increased parasympathetic tone is characteristics of all BA phenotypes and plays an important role in the development of bronchoconstriction and inflammation. Therefore, tiotropium bromide, which is a long-acting blocker of muscarinic cholinergic receptors, is one of the main bronchodilators in the treatment of BA. It blocks bronchoconstriction, hypersecretion and swelling of the mucous membrane of the airway, which in turn prevents the progression of inflammation, and the prolonged action of tiotropium bromide, which allows it to be used once a day helps to achieve control of asthma in addition to basic inhalation therapy - inhaled corticosteroids (ICS) long-acting P2-agonists (LABA). According to GINA (Global Initiative for Asthma), tiotropium bromide is recommended as an additional treatment, starting from step 4, and in accordance with the Russian Federal Clinical Guidelines for Bronchial Asthma - from step 3. Currently, according to clinical studies, much is known about the mechanisms of action and biological properties of tiotropium bromide, which made it possible to substantiate the needs for its administration to patients with BA regardless of its phenotype. This strategy will contribute to a more successful control of BA considering risk factors and comorbidity, thereby reducing needs of increasing ICS dose.

Full Text

Введение Начиная с XX века в научном мире большое внимание уделяется изучению механизмов патогенеза бронхиальной астмы (БА), так как лечение данного заболевания основывается в первую очередь на понимании причин развития воспалительного процесса. Бронхиальная астма - это гетерогенное заболевание, характеризующееся хроническим воспалением дыхательных путей (ДП) с проявлением респираторных симптомов, таких как свистящие хрипы, одышка, заложенность в груди и кашель, которые варьируют по времени и интенсивности и проявляются вместе с вариабельной обструкцией ДП. БА - прогрессирующее заболевание и может иметь различную степень тяжести, поэтому ее контроль - основная цель терапии, которая достигается путем уменьшения или устранения симптомов заболевания, нормализации сна и жизнедеятельности, а также улучшения легочной функции [1-3]. В основе структурных изменений (ремоделирование дыхательных путей), которые являются следствием хронического воспаления, лежит повреждение эпителия, гиперплазия бокаловидных клеток с гиперсекрецией слизи, усиление васкуляризации, утолщение базальной мембраны из-за субэпите-лиального фиброза и увеличение массы гладкой мускулатуры бронхов [1, 4]. В настоящее время известны различные фенотипы БА (аллергическая, неаллергическая, аспириновая, БА курильщиков, БА у больных с ожирением, БА с фиксированной обструкцией, астма физического усилия, вирус-ин-дуцированная астма и др.), их определение отражает все принципы персонализированной медицины, при этом учитываются не только клинические, лабораторные и патоморфологические особенности, но и основные сигнальные пути патогенеза БА. В даль Российский Аллергологический ^^урнал • 2019 • Том 16 • 3 67 Обмен опытом нейшем это позволяет проводить соответствующую диагностику и лечение. Следует также отметить, что одному больному могут быть присущи черты двух и более фенотипов БА, кроме того, эта характеристика не является постоянной, и один фенотип может со временем приобретать черты другого фенотипа или полностью трансформироваться в иной фенотип [5]. На сегодняшний день лечение БА направлено на уменьшение бронхоспазма и воспаления в ДП, что способствует сохранению контроля и включает в себя две составляющие: ежедневный контроль [отсутствие дневных и ночных симптомов и ограничения активности за последние 4 нед, минимальное использование быстродействующих бронхолитиков (табл. 1)] [6] и профилактика будущих обострений (отсутствие тенденции к утяжелению, предотвращение развития фиксированной обструкции, минимизация нежелательных явлений от проводимого лечения). При этом функция легких не учитывается при оценке контроля симптомов, но снижение объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ:) учитывается как фактор риска обострений (табл. 2). Согласно проспективному исследованию по оценке рисков БА, риск обострений выше в 2,5 раза при значении ОФВ: 60-80% от должного и в 4 раза при значении ОФВ: менее 60% от должного [5]. Однако, несмотря на большое количество проти-воастматических препаратов, многие пациенты отмечают недостаточный контроль БА. Так, например, Partridge и соавт. в 2006 г. провели исследование [7], где пациенты с БА получали ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС) или ИГКС в сочетании с Р2-агонистами длительного действия (ДДБА). Было установлено, что 74% пациентов во время исследования использовали КДБА, а у 51% течение БА было классифицировано как неконтролируемое, согласно опроснику ACQ (Asthma Control Questionnaire). Полученные данные указывают, что необходимы дополнительные методы лечения. При БА, независимо от ее фенотипа, холинер-гическая иннервация играет доминантную роль при бронхоконстрикции. В связи с этим блокада мускариновых (М) холинорецепторов будет этому препятствовать. Одним из представителей длительно действующих блокаторов М-холинорецеп-торов является тиотропия бромид, который в ДП конкурентно и обратимо связывается с М3-холи-норецепторами гладкомышечных клеток бронхов, что приводит к блокаде холинергических (бронхо-констрикторных) эффектов ацетилхолина (АХ) и расслаблению гладкой мускулатуры бронхов. В 2002 г. тиотропия бромид впервые вышел на фармацевтический рынок для лечения хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ). В сентябре 2014 г. тиотропия бромид в терапевтической дозе 5 мкг 1 раз в сутки, который применяется с помощью ингалятора Респимат® (Спирива® Респимат®), был разрешен при БА у взрослых. В том же 2014 г. тиотропия бромид в дозе 5 мкг 1 раз в сутки (Спирива® Респимат®) получил разрешение для использования в качестве дополнительной терапии БА у пациентов в возрасте от 6 лет и старше в США и Европе. В 2017 г. данный препарат был зарегистрирован в Российской Федерации для терапии БА у детей и подростков с 6 лет, что свидетельствует об эффективности и высокой безопасности тиотропия бромида. Согласно Федеральным клиническим рекомендациям по бронхиальной астме (2018), тиотропия бромид рекомендован в качестве дополнительного лечения к любым дозам ИГКС (см. рисунок) [6, 8, 9]. В практике врача встречаются пациенты с различными фенотипами БА. Уникальность тиотропия бромида заключается в его эффективности при любых фенотипах БА. Блокируя М-холинорецепторы, он приводит к уменьшению парасимпатического тонуса и снижению бронхоконстрикции. Важно также учитывать, что примерно у 25% пациентов увеличение дозы ИГКС не приводит к улучшению контроля БА (у курильщиков, при сочетании БА с ХОБЛ, у пациентов с ожирением и др.) [10]. Например, при курении под воздействием свободных радикалов активность гистондеацетилазы заметно Таблица 1. Оценка контроля БА, согласно GINA (2019) Симптомы БА Уровни контроля БА у пациента за последние 4 нед Контролируемая Частично контролируемая Неконтролируемая Дневные симптомы чаще 2 раз в неделю Любые ночные пробуждения из-за БА Нет 1-2 симптома 3-4 симптома Потребность в препаратах скорой помощи (ДДБА) чаще 2 раз в неделю Любые ограничения активности 68 Российский Аллергологический ^^урнал • 2019 • Том 16 • 3 Тиотропия бромид для лечения бронхиальной астмы Таблица 2. Факторы риска БА БА ФАКТОРЫ РИСКА ОБОСТРЕНИЙ •неконтролируемые симптомы; • чрезмерное использование короткодействующих в2-агонистов (КДБА) - 1 ингалятор (200 доз) и более за 1 мес; •>1 тяжелого обострения за последние 12 мес; • неадекватная терапия ингаляционными глюкокортикостероидами (ИГКС не назначены или низкая приверженность к лечению); • низкий ОФВ-l (особенно <60% от должного); • значительные психологические или социально-экономические проблемы; • курение; • воздействие аллергена при сенсибилизации; • неправильная техника ингаляции; • контакт с триггерами: курение, аллергены; • сопутствующие заболевания: ожирение, риносинусит, подтвержденная пищевая аллергия; • эозинофилия мокроты или крови; • беременность ФАКТОРЫ РИСКА РАЗВИТИЯ НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫХ ЯВЛЕНИЙ •системные: частое применение системных глюкокортикостероидов (СГКС); длительное применение высоких доз ИГКС или применение сильнодействующих ИГКС; применение ингибиторов цитохрома Р450; • локальные: применение высоких доз ИГКС или сильнодействующих ИГКС; плохая техника ингаляции уменьшается, поэтому воспаление становится устойчивым к действию глюкокортикостероидов. При БА у больных с ожирением наблюдается снижение активности митогенактивируемой протеин-киназы, что также обусловливает слабый ответ на ИГКС [11]. Важно отметить, что повышение дозы ИГКС увеличивает выраженность их системных нежелательных явлений (НЯ), тогда как при использовании в низких и средних дозах эти препараты редко вызывают клинически значимые НЯ и характеризуются хорошим соотношением риск-польза. С учетом возможного развития НЯ (нарушения ритма сердца, тремор скелетных мышц, гипокали-емия) применение ДДБА в качестве монотерапии может быть ограничено, поэтому, как правило, они применяются в комбинации с адекватными дозами ИГКС [12, 13]. Многочисленные исследования с учетом фенотипов БА открывают возможности применения биологической моноклональной терапии (омализумаб, меполизумаб, реслизумаб), но она имеет особые показания (аллергическая БА, определенный уровень IgE, наличие эозинофилии периферической крови и др.) и определенные неудобства, связанные с инъекционным введением препаратов, а также имеющимися рисками развития серьезных НЯ. Также подобная терапия характеризуется высокой стоимостью, поэтому доступа малому числу пациентов. Таким образом, блокаторы М-холинорецеп-торов длительного действия являются важной составляющей успешного контроля БА, имеют подтвержденный профиль безопасности и могут применяться у пациентов с БА, вне зависимости от фенотипа. Безусловно, чтобы разобраться в вопросах назначения тиотропия бромида пациентам с БА, необходимо прежде всего понять особенности иннервации ДП и работу М-холинорецепторов, а также их взаимодействие с антагонистами. Парасимпатическая иннервация дыхательных путей Иннервация дыхательных путей сложна, и в регуляции их деятельности принимают участие симпатический (адренергический), парасимпатический (холинергический), неадренергический, нехолинергический и пептидергический отделы вегетативной нервной системы. Передача нервных импульсов гладкомышечным клеткам ДП осуществляется по холинергическим волокнам блуждающего нерва, распространяющимся от Российский Аллергологический ^^урнал • 2019 • Том 16 • 3 69 Обмен опытом Бронхиальная астма: Федеральные клинические рекомендации Ступень 5 Ступень 2 Ступень 3 Ступень 1 Предпочтительная терапия: Низкие дозы ИГКС/БДБА по потребности* Предпочтительная терапия: Ежедневно низкие дозы ИГКС или низкие дозы ИГКС/БДБА по потребности* Другие варианты: Антагонисты лейкотриеновых рецепторов Низкие дозы теофиллина Предпочтительная терапия: Низкие дозы ИГКС/ДДБА Другие варианты: Средние или высокие дозы ИГКС Низкие дозы ИГКС + Тиотропия бромид** Низкие дозы ИГКС + антилейкотриеновый препарат Низкие дозы ИГКС + теофиллин*** замедленного высвобождения Ступень 4 Предпочтительная терапия: Предпочтительная терапия: Высокие дозы ИГКС/ДДБА Средние дозы ИГКС/ДДБА Тиотропия бромид Другие варианты: Тиотропия бромид** Высокие дозы ИГКС + антилейкотриеновый препарат Высокие дозы ИГКС + теофиллин замедленного высвобождения Оценка фенотипа и дополнительная терапия: ГИБП* (см. подробно в тексте) Другие варианты: Добавить низкие дозы оральных ГКС Предпочтительный препарат для купирования симптомов: низкие дозы ИГКС/БДБА* Предпочтительный препарат для купирования симптомов: низкие дозы ИГКС-ФормотеролФ Другая терапия по потребности: КДБА Примечание. * Фиксированная комбинация будесонид-формотерол Турбухалер® 160/4,5 мкг/доза зарегистрирована в РФ в режиме «по потребности» для купирования приступов и симптомов у взрослых и подростков от 12 лет и старше; фиксированная комбинация сальбутамола и беклометазона зарегистрирована в РФ для купирования симптомов и поддерживающей терапии БА у пациентов с 18-летнего возраста. ** Тиотропий в ингаляторе, содержащем раствор, зарегистрирован в РФ для лечения пациентов с 6 лет с сохраняющимися симптомами на фоне приема ИГКС или ИГКС/ДДБА. $ Если пациент получает терапию фиксированными комбинациями будесонид-формотерол или беклометазон-формотерол в низких дозах, возможно применение тех же препаратов для купирования симптомов, то есть в режиме единого ингалятора, для пациентов с 18-летнего возраста (для препарата будесонид/ формотерол в ингаляторе Турбухалер® - с 12 лет). *** Для детей 6-11 лет теофиллин не рекомендован. Предпочтительная терапия на ступени 3 - средние дозы ИГКС. # Генно-инженерные биологические препараты (ГИБП). Рисунок. Ступенчатая схема терапии БА трахеи до бронхиол, являясь доминирующими бронхоконстрикторными путями [14]. Нейротрансмиттером парасимпатической нервной системы является ацетилхолин (АХ), высвобождаемый из постганглионарных нервных окончаний ДП, что приводит к активации М-холинорецепторов на клетках-мишенях (гладкомышечные клетки и железы подслизистой оболочки). Как известно, при аллергической БА повышен холинергический тонус, при этом имеются доказательства того, что персистирующее действие аллергена увеличивает холинергическую передачу нервного импульса. Воспаление, вызванное повреждением эпителия ДП, и секреция провоспалительных цитокинов приводит к высвобождению АХ из ганглионарных и постганглионарных нервных окончаний, что в свою очередь способствует гиперреактивности ДП и бронхоконстрикции, параллельно происходит подавление функции М2-холинорецепторов за счет воспаления [15, 16]. Ваготомия или блокада блуждающего нерва предотвращает развитие гиперреактивности бронхов, подтверждая посредническую роль парасимпатической нервной системы [12, 17]. Однако существуют доказательства того, что в ДП продукция АХ зависит не только от парасимпатической нервной системы, но и от других клеток, не относящихся к нервной системе, где АХ играет роль медиатора. Он может продуцироваться эпителиальными, гладкомышечными клетками, фиброб-ластами и тучными клетками, а также макрофагами, 70 Российский Аллергологический ^^урнал • 2019 • Том 16 • 3 тиотропия бромид для лечения бронхиальной астмы лимфоцитами и гранулоцитами. Все это говорит нам о том, что при БА секреция АХ может быть увеличена [15]. Безусловно, за последние 30 лет мы многое узнали не только о парасимпатической иннервации ДП, локализации М-холинорецепторов, но и о механизмах их возбуждения при взаимодействии с различными веществами. Исследования, проводимые в данной области, доказали, что увеличение парасимпатического тонуса также играет одну из ведущих ролей в развитии заболевания, как и воздействие других факторов (аллергенов, вирусов и т. д.), при этом блокада передачи импульса через М-хо-линорецепторы на клетки-мишени препятствует развитию бронхоконстрикции и гиперсекреции слизи. Поэтому изучение препаратов, обладающих антихолинергическим эффектом, открыло целый ряд возможностей в терапии БА, сделав их одними из главных составляющих базисной ингаляционной терапии в достижении контроля БА. В 1993 году Disse и соавт. [18] впервые описали биологические свойства тиотропия бромида (Ba 679 BR, Boehringer Ingelheim), который по своей природе является длительно действующим антагонистом М-холи-норецепторов. Его молекула представляет собой четвертичную структуру аммония, в основе которой лежит молекула ипратропия бромида. Фармакологические исследования показали, что тиотропия бромид является сильным антагонистом М-хо-линорецепторов [8]. При дальнейшем изучении было установлено, что тиотропия бромид обладает уникальной кинетической селективностью в отношении Mj- и М3-холинорецепторов по сравнению с М2-холинорецепторами [13]. Медленная диссоциация тиотропия бромида от М3-холинорецепторов гладкомышечных, бокаловидных клеток и желез ДП объясняет значительную продолжительность действия препарата, позволяющую применять его 1 раз в сутки. Также было установлено, что его холиноблокирующее действие примерно в 10 раз превосходит действие ипратропия бромида [19]. Таким образом, тиотропия бромид обладает высокой селективностью в отношении М-холи-норецепторов, тем самым предотвращая развитие бронхоконстрикции без увеличения нейронального высвобождения ацетилхолина. Научное обоснование применения тиотропия бромида при БА Первые сведения о биологических эффектах тиотропия бромида были опубликованы O’Connor и соавт., которые описали продолжительный защитный эффект тиотропия бромида в отношении метахолин-индуцированной бронхоконстрикции у пациентов с аллергической БА. Был отмечен дозозависимый защитный эффект относительно мета-холина через 2 ч после ингаляции тиотропия бро мида в дозе 10; 40 и 80 мкг соответственно, который сохранялся в течение 48 ч и развивался быстро [20]. В дальнейшем Iwamoto и соавт. показали, что у 17 пациентов с тяжелой персистирующей БА, которые помимо ИГКС/ДДБА или ИГКС получали тиотро-пия бромид, в мокроте значительно уменьшилось количество эозинофилов [21], а Fardon и соавт. в 2007 г. в течение 4 нед наблюдали за пациентами, которые получали тиотропия бромид в качестве дополнительного лечения к ИГКС/ДДБА, но при этом доза ИГКС была снижена в два раза. В результате было отмечено значительное улучшение показателей функции внешнего дыхания и снижение NO (оксид азота) в выдыхаемом воздухе [22]. Существует категория пациентов, которые характеризуются слабым ответом на КДБА, в связи с этим был проведен ряд исследований, где была установлена решающая роль наследственных факторов, определяющих фармакотерапевтический ответ на бронходилататоры. Был исследован однонуклеотидный полиморфизм в 46-м положении кодирующей части гена Р2-адренорецепторов (ADRB2), который кодирует изменения аминокислот Gly (глицин) и Arg (аргинин) в положении 16. По результатам исследования был описан полиморфизм Arg16/Arg16 у 20% афроамериканцев и 15% кавказоидов [23]. С тех пор стало общеизвестным, что эти пациенты гомозиготны по полиморфизму Arg16, что говорит о слабом клиническом ответе на КДБА, а также на ДДБА, поэтому блокаторы М-холинорецепторов были предложены как альтернатива для данных пациентов, у которых контроль БА недостаточен на терапии ИГКС или ИГКС/ДДБА. Park и соавт. провели исследование с участием 138 пациентов со среднетяжелой БА, у которых наблюдалось снижение функции легких [24]. В лечение был добавлен тиотропия бромид в дозе 18 мкг (с помощью ингалятора ХандиХалер®), в дальнейшем через каждые 4 нед оценивались объемные и скоростные показатели функции внешнего дыхания и было установлено улучшение показателя ОФВ1 >15% (или 200 мл), которое сохранялось на протяжении 8 нед. В более углубленном исследовании Bateman и соавт. зарегистрировали, что тиотропия бромид по сравнению с плацебо и КДБА более эффективно увеличивал показатели функции внешнего дыхания у пациентов с полиморфизмом Arg16 и улучшал контроль БА. Peters и соавт. провели свое независимое исследование, где рассмотрели тиотропия бромид как альтернативу увеличению ИГКС у пациентов с недостаточно контролируемой БА на низких дозах ИГКС (TALC) [25]. В исследование были включены 210 пациентов, у которых течение БА недостаточно контролировалось на ИГКС (беклометазон 160 мкг 2 раза в день), к данной терапии был добавлен ти-отропия бромид в дозе 18 мкг ежедневно через ингалятор ХандиХалер®. Также имелась параллельная Российский Аллергологический ^^урнал • 2019 • том 16 • 3 71 Обмен опытом группа пациентов, получавших сальметерол, но без добавления тиотропия бромида. Через 14 нед наблюдалось улучшение функции внешнего дыхания, при этом ОФВ: был намного выше именно у пациентов, получавших тиотропия бромид. В последующем возник вопрос, касающийся эффективности различных доз тиотропия бромида. Kerstjens и соавт. выполнили рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, где решили сравнить эффективность и безопасность двух терапевтических доз тиотропия бромида (5 и 10 мкг ежедневно через ингалятор Респимат®) в качестве дополнительного лечения у пациентов с тяжелой неконтролируемой БА. В результате тиотропия бромид, независимо от дозы, приводил к бронходилатационному эффекту: ОФВ1 был значительно выше по сравнению с плацебо (5 мкг - 139 мл и 10 мкг - 170 мл; p<0,0001) [26]. В двух более поздних исследованиях (PrimoTinA-asthma® 1 и PrimoTinA-asthma® 2), в которые были включены 912 пациентов с БА, которые применяли в качестве базисной ингаляционной терапии ИГКС/ ДДБА, имели в анамнезе по крайней мере одно серьезное обострение, требующее госпитализации. После ингаляции бронходилататора у данных пациентов ОФВ: был 80% от должного или меньше. Kerstjens и соавт. заметили, что добавление тиотро-пия бромида в дозе 5 мкг ежедневно с помощью ингалятора Респимат® в течение 48 нед приводило к сокращению частоты обострений БА [27]. В двух других исследованиях (MezzoTinA-asthma® 1 и MezzoTinA-asthma® 2) оценивались безопасность и эффективность тиотропия бромида у пациентов со среднетяжелой БА, получавших ИГКС, но при этом симптомы заболевания у них сохранялись. В 24-недельное исследование включили 2103 пациентов, которые были разделены на группы в зависимости от назначенного лечения: тиотропия бромид 5 мкг, тиотропия бромид 2,5 мкг, сальметерол и плацебо. Добавление тиотропия бромида уменьшало бронхиальную обструкцию и способствовало контролю БА по сравнению с больными других групп, которые получали плацебо или сальметерол, что также привело к сокращению количества обострений БА [28]. Paggiaro и соавт. в 2016 г. у 464 пациентов с легкой и средней тяжестью БА оценили эффективность и безопасность ежедневного приема тиотропия бромида (Респимат®) в дозе 5 и 2,5 мкг по сравнению с плацебо (Респимат®) в качестве дополнительного лечения к имеющейся базисной ингаляционной терапии - низкие и средние дозы ИГКС, но контроль БА при этом оставался частичным [29]. В результате было отмечено улучшение показателя ОФВр а также пиковой скорости выдоха в утреннее и вечернее время после 12 нед лечения. Параллельно Beeh и соавт. представили данные двойного слепого рандомизированного клинического исследования, где также сравнивалась эффективность тиотропия бромида в двух дозировках (5 мкг и 2,5 мкг) в качестве дополнительного лечения к имеющейся поддерживающей терапии ИГКС у пациентов с БА [30]. Тиотропия бромид был более эффективным по сравнению с плацебо в обеих дозировках, что подтверждалось увеличением ОФВ: с сохранением на должном уровне в течение 24 ч: на дозе 5 мкг - 158±24 мл, 2,5 мкг - 149±24 мл; p<0,01. Таким образом, множественные исследования показали эффективность и безопасность тиотропия бромида. Клиническое наблюдение Пациентка В., 38 лет, обратилась с жалобами на одышку при физической нагрузке, периодические приступы затрудненного дыхания, кашель с мокротой светло-желтого цвета, ощущение заложенности в груди, ночные пробуждения из-за ощущения нехватки воздуха. Анамнез заболевания. Страдает БА с детского возраста, обострения возникают преимущественно в сезон цветения деревьев и злаковых трав, не курит. В качестве базисной ингаляционной терапии получает будесонид/формотерол (160/4,5 мкг, порошковый ингалятор Турбухалер по 2 дозы 2 раза в день), при этом сохраняются вышеперечисленные жалобы. Показатель при оценке контроля БА по АСQ (Asthma Control Questionnaire - опросник по контролю БА) - 3,9 балла. Данные объективного осмотра. На момент осмотра состояние удовлетворительное. Кожные покровы обычной окраски и влажности, высыпаний нет. При аускультации дыхание жесткое, выслушиваются сухие разнотональные хрипы в средних и нижних отделах легких с обеих сторон. Частота дыхания (ЧД) 20 в 1 мин. Тоны сердца приглушены, ритм правильный, частота сердечных сокращений (ЧСС) 65 в 1 мин. Артериальное давление (АД) 130/80 мм рт. ст. Живот мягкий, безболезненный при пальпации. Лабораторно-инструментальные данные. Показатели спирометрии: форсированная жизненная емкость легких (ФЖЕЛ) - 1,83 (57,9% от должной), ОФВ: - 1,14 (41,7% от должного), индекс Тиффно - 62,4%. Прирост ОФВ: после ингаляции 400 мкг сальбутамола составил более 200 мл (12%): ОФВ1 1,98 (72,2% от должного), индекс Тиффно - 68,09%. Пиковая скорость выдоха (ПСВ) 480 л/мин (табл. 3). При обследовании в анализе крови клинически значимых изменений не выявлено. Рентгенологическое исследование органов грудной клетки: легочный рисунок усилен в прикорневых зонах. Корни тяжисты, больше с правой стороны. Диафрагма и синусы дифференцируются. Аорта и сердце - без особенностей. Отсутствие полного контроля над симптомами БА на фоне приема высоких доз ИГКС/ДДБА послужило основанием для добавления к текущей терапии тиотропия бромида - Спирива® Респимат® (2 дозы по 2,5 мкг 1 раз в сутки). Через 3 нед лечения 72 Российский Аллергологический ^^урнал • 2019 • Том 16 • 3 Тиотропия бромид для лечения бронхиальной астмы Таблица 3. Показатели спирометрии Показатели До лечения После ингаляции сальбутамолом в дозе 400 мкг Через 3 нед от начала лечения ФЖЕЛ 1,83 л (57,9%) 2,90 л (91,7%) 3,08 л (97,5%) ОФВ1 1,14 л (41,7%) 1,98 л (72,2%) 2,25 л (82,3%) Индекс Тиффно (ОФВ1/ФЖЕЛ) 62,40% 68,09% 73,03% ПОС 36,9% 73,1% 80,8% пациентка отметила значительное улучшение самочувствия, кашель уменьшился, средние показатели ПСВ достигли 610 л/мин. Показатель по АСQ - 2 балла (клинически значимая разница - 0,5 балла). Показатели спирометрии: ФЖЕЛ - 3,08 (97,5% от должного), ОФВ: - 2,25 (82,3% от должного), индекс Тиффно - 73,03!%. Пациентке была продолжена терапия будесо-нидом/формотеролом в прежней дозе и тиотропия бромидом - Спирива® Респимат® 5 мкг/сут. При мониторировании состояния пациентки через 1; 3; 6 и 12 мес от начала терапии отмечалось дальнейшее улучшение контроля симптомов БА, увеличение толерантности к физической нагрузке. За 12 мес наблюдения применения тиотропия бромида обострений БА не было. Таким образом, добавление тиотропия бромида к базисной терапии ИГКС/ДДБА позволило достичь контроля БА без увеличения дозы ИГКС. Заключение Благодаря сегодняшним знаниям о фенотипах БА появилась возможность подбирать и комбинировать противоастматическую терапию, основываясь на особенностях патогенеза. При этом тиотропия бромид эффективен независимо от фенотипа БА, в том числе у пациентов с генетическим полиморфизмом Arg16 и плохим ответом на высокие дозы ИГКС. Тиотропия бромид улучшает функцию легких у пациентов с неконтролируемой среднетяжелой и тяжелой БА в качестве добавления как минимум к базисной терапии ИГКС, а также способствует подавлению процессов воспаления и ремоделирования ДП, что позволяет избежать чрезмерной эскалации фармакотерапии БА, минимизировать риск нежелательных эффектов и достичь лучшего контроля заболевания.
×

About the authors

O M Kurbacheva

NRC Institute ofImmunology FMBA of Russia

M E Dyneva

NRC Institute ofImmunology FMBA of Russia

Email: amanturliva.miramgul@mail.ru

References

  1. Boulet LP, Boulay МЕ. Asthma-related comorbidities. Expert Rev Respir Med. 2011;5:377-393. doi: 10.1586/ers.11.34.
  2. Курбачёва ОМ, Швец СМ. Бронхиальная астма: как правильно начать лечение больного. Астма и аллергия. 2015;(2):12-18
  3. Курбачёва ОМ, Павлова КС. Фенотипы и эндотипы бронхиальной астмы: от патогенеза и клинической картины к выбору терапии. Российский Аллергологический Журнал. 2003;(1):15-24
  4. Wijnant SRA, Lahousse L., Buyzere ML, Buyzere ML, Brusselle GG, Rietzschel ER. Prevalence of Asthma and COPD and Blood Eosinophil Count in a Middle-Aged Belgian Population. Journal of Clinical Medicine. 2019;8:1-12. doi: 10.3390/jcm8081122.
  5. Osborne ML, Pedula KL, O’Hollaren M., Ettinger KM, Stibolt T., Buist AS. Assessing Future Need for Acute Care in Adult Asthmatics. The Profile of Asthma Risk Study: A Prospective Health Maintenance Organization-Based Study. Chest. 2007;132:1151-1161. doi: 10.1378/chest.05-3084.
  6. Global initiative for asthma. Global strategy for asthma management and prevention. Update 2017. http://www. ginasthma.org Acessed August, 22, 2019.
  7. Partridge Mr, Molen T. Van Der, Myrseth S., Busse WW Attitudes and actions of asthma patients on regular maintenance therapy: the INSPIRE study. BMC Pulmonary Medicine. 2006;6:1-9. doi: 10.1186/1471-2466-6-13.
  8. Liccardi G., Salzillo A., Calzetta L., Ora J., Cazzola M., Matera MG, Rogliani P. Can an increased cholinergic tone constitute a predictor of positive response to tiotropium in patients with moderate asthma? J. Allergy Clin Immunol Pract. 2016;4:791-793. DOI: 10.1016/j. jaip.2016.03.025.
  9. Курбачёва ОМ, Павлова КС. Возможно ли улучшение контроля бронхиальной атсмы без увеличения доз глюкокортикостероидов? Практическая пульмонология. 2017;(2):14-21
  10. Yoshida M., Kaneko Y., Ishimatsu A., Komori M., Iwanaga T., Inoue H. Effects of tiotropium on lung function in current smokers and never smokers with bronchial asthma. Pulm Pharmacol Ther. 2016;42:7-12. doi: 10.1016/j.pupt.2016.11.004.
  11. Malmstrom K., Rodriguez-Gomez G., Guerra J., Villaran C., Pineiro А., Wei LX et al. Oral montelukast, inhaled beclomethasone, and placebo for chronic asthma. A randomized, controlled trial. Montelukast/ Beclomethasone Study Group Ann Intern Med. 1999;130:487-495. doi: 10.7326/0003-4819-130-6-199903160-00005.
  12. Barnes PJ, Belvisi MG, Mak JCW, Haddad E., Connor BO. Tiotropium bromide (Ba 679 BR), a novel long-acting muscarinic antagonist for the treatment of obstructive airways disease. Life Sciences. 1995;56:853-859. doi: 10.1016/0024-3205(95)00020-7.
  13. Barnes PJ. Muscarinic receptor subtypes in airways. Life Scienc-es.1993;6:521-527. doi: 10.1016/0024-3205(93)90310-y.
  14. Bonini M., Scichilone N. Tiotropium in asthma: back to the future of anticholinergic treatment. Clin. Mol. Allergy. 2017;15(20):1-11. doi: 10.1186/s12948-017-0076-1.
  15. Verbout NG, Jacoby DB, Gleich GJ, Fryer AD. Atropine-enhanced, antigen challenge-induced airway hyperreactivity in guinea pigs is mediated by eosinophils and nerve growth factor. Am J. Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2009;297:228-237. doi: 10.1152/ajplung.90540.2008.
  16. Meurs H, Oenema TA, Kistemaker LEM, Gosens R. A new perspective on muscarinic receptor antagonism in obstructive airways diseases. Curr Opin Pharmacol. 2013;13:316-323. DOI: 10.1016/j. coph.2013.04.004.
  17. Coulson FR, Fryer AD. Muscarinic acetylcholine receptors and airway diseases. Pharmacol Ther. 2003;98:59-69. DOI: 10.1016/ S0163-7258(03)00004-4.
  18. Chari MV, McIvor RA. Tiotropium for the Treatment of Asthma: Patient Selection and Perspectives. Canadian Respiratory Journal. 2018;2018:1-10. doi: 10.1155/2018/3464960.
  19. Barnes PJ. The pharmacological properties of tiotropium. Chest. 2000;117:635-665. doi: 10.1378/chest.117.2_suppl.63s.
  20. O’connor BJ, Lesley JT, Peter JB. Prolonged effect of tiotropium bromide on methacholine-induced bronchoconstriction in asthma. Am J Respir Crit Care Med Vol. 1996;154:876-880.
  21. Iwamoto H, Yokoyama A, Shiota N, Shoda H, Haruta Y, Hattori N, Kohno N. Tiotropium bromide is effective for severe asthma with noneosinophilic phenotype. Eur Respir J. 2008;31:1379-1380. doi: 10.1183/09031936.00014108.
  22. Fardon T, Haggart K, Lee DKC, Lipworth BJ. A proof of concept study to evaluate stepping down the dose of fluticasone in combination with salmeterol and tiotropium in severe persistent asthma. Respir Med. 2007;101:1218-1228. doi: 10.1016/j.rmed.2006.11.001.
  23. Shedd GC, Blenis RC. Tiotropium for asthma: A summary of current guidelines and a case study. Journal of the American Association of Nurse Practitioners. 2018;30:460-463. DOI: 10.1097/ JXX.0000000000000053.
  24. Park HW, Yang MS, Park CS, Kim TB, Moon HB, Min KU et al.Additive role of tiotropium in severe asthmatics and Arg16Gly in ADRB2 as a potential marker to predict response. Allergy Eur J Allergy Clin Immunol. 2009;64:778-783. doi: 10.1111/j.1398-9995.2008.01876.x.
  25. Peters SP, Kunselman SJ, Icitovic N, Moore WC, Pascual R, Ameredes BT et al. Tiotropium bromide step-up therapy for adults with uncontrolled asthma. Engl J Med. 2010;363:1715-1726. DOI: 10.1056/ NEJMoa1008770.
  26. Kerstjens HAM, Moroni-Zentgraf P, Tashkin DP, Dahl R, Paggiaro P, Vandewalker M et al. Tiotropium improves lung function , exacerbation rate, and asthma control, independent of baseline characteristics including age, degree of airway obstruction, and allergic status. Respir Med. 2016;117:198-206. doi: 10.1016/j.rmed.2016.06.013.
  27. Paggiaro P, Beck E, Vandewalker M, Sigmund R, Math D, Seibold W et al. Tiotropium in Asthma Poorly Controlled with Standard Combination Therapy. N Engl J Med. 2012;367:1198-1207. DOI: 10.1056/ NEJMoa120860.
  28. Kerstjens HAM, Casale TB, Bleecker ER, Meltzer EO, Pizzichini E, Schmidt O et al. Tiotropium or salmeterol as add-on therapy to inhaled corticosteroids for patients with moderate symptomatic asthma: two replicate, double-blind, placebo-controlled, parallel-group, active-comparator, randomised trials. Lancet Respir Med. 2015;3:367-376. doi: 10.1016/S2213-2600(15)00031-4.
  29. Paggiaro P, Halpin DMG, Buhl R, Engel M, Zubek VB, Blahova ZJ et al. The Effect of Tiotropium in Symptomatic Asthma Despite Low- to Medium-Dose Inhaled Corticosteroids: A Randomized Controlled Trial. Allergy Clin. Immunol. Pract. 2016;4:104-113. DOI: 10.1016/j. jaip.2015.08.017.
  30. Beeh KM, Kirsten AM, Dusser D, Sharma A, Cornelissen P, Sigmund R et al. Pharmacodynamics and Pharmacokinetics Following Once-Daily and Twice-Daily Dosing of Tiotropium Respimat® in Asthma Using Standardized Sample-Contamination. Avoidance J Aerosol Med Pulm Drug Deliv. 2016;29:406-415. DOI: 10.1089/ jamp.2015.1260.

Statistics

Views

Abstract: 187

PDF (Russian): 41

Article Metrics

Metrics Loading ...

Dimensions

PlumX


Copyright © Pharmarus Print Media, 2019



This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies