Hereditary angioedema. Clinical guidelines. (D84.1)

Full Text

Список сокращений:

Термины и определения

Ангиоотёк (АО) ― локализованный, остро возникающий, транзиторный, склонный к рецидивированию отёк кожи или слизистых оболочек. Обычно длится от нескольких часов до нескольких дней и проходит самостоятельно.

1. Краткая информация по заболеванию или состоянию (группе заболеваний или состояний)

1.1. Определение заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Наследственный ангиоотёк (НАО, устаревшее название ― наследственный ангионевротический отёк) ― редкое, потенциально жизнеугрожающее генетически детерминированное заболевание, проявляющееся в виде отёков кожи и слизистых/ подслизистых оболочек, возникающих под воздействием брадикинина (БК). Характерными особенностями отёков при НАО являются отсутствие зуда, гиперемии кожи, сопутствующей крапивницы, а также отсутствие эффекта от лечения кортикостероидами для системного применения (сГКС) и антигистаминными препаратами для системного применения [1–4].

НАО относится к первичным иммунодефицитам без инфекционных проявлений [5].

1.2. Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

В основе развития заболевания лежит дефицит и/или снижение функциональной активности С1-ингибитора (С1-ИНГ) вследствие мутации в гене SERPING1 (Serpin Family G Member 1). К настоящему времени известно более 450 причинно-значимых мутаций. Наследование НАО в абсолютном большинстве случаев происходит по аутосомно-доминантному типу, однако имеются единичные данные об аутосомно-рецессивном типе наследования. Примерно у 20–25% пациентов заболевание обусловлено вновь возникшей мутацией в гене SERPING1, т.е. семейный анамнез отсутствует [6, 7].

С1-ингибитор ― сериновая протеаза, которая принимает участие в регуляции работы следующих систем: системы комплемента, калликреин-кининовой системы, системы свертывания крови по внутреннему пути, фибринолитической системы [8]. Наибольшее значение имеет влияние фермента на калликреин-кининовую систему (рис. 1): в отсутствии С1-ИНГ и/или при снижении его функциональной активности (фаС1-ИНГ) происходит неконтролируемое превращение прекалликреина в калликреин, под воздействием которого расщепляется высокомолекулярный кининоген с образованием БК. Этот эффект усиливает активизация XII фактора свёртывания крови (FXII) в результате запуска свёртывания крови по внутреннему механизму, так же обусловленному отсутствием и/или нарушением функциональной активности С1-ИНГ [9–11].

 

Рис. 1. Патогенез наследственного ангиоотёка с дефицитом С1-ингибитора (I и II типа).

Fig. 1.The pathogenesis of hereditary angioedema with C1-inhibitor defi ciency (types I and II).

 

БК ― основной медиатор отёков при НАО. Вследствие взаимодействия брадикинина с брадикининовыми рецепторами 2-го типа (B2) происходит вазодилатация, повышается проницаемость сосудистой стенки с экстравазацией жидкости, обусловливающей развитие отёка различной локализации. При выраженном АО слизистой оболочки кишечника возникает клиника острой кишечной непроходимости, экстравазация жидкости в этом случае может быть настолько велика, что приводит к образованию асцита, выраженной гиповолемии, гипотонии. Брадикинин быстро расщепляется на пептиды эндогенными металлопротеиназами, включая ангиотензинпревращающий фермент (АПФ) [4, 10–12].

Несмотря на активизацию процессов свёртывания крови, у пациентов с НАО не отмечено повышенной склонности к тромбообразованию, благодаря тому, что в отсутствии С1-ИНГ активизирована также и система фибринолиза, что приводит к повышенной трансформации плазминогена в плазмин [10, 13, 14].

Патогенез НАО без дефицита С1-ИНГ до конца не изучен, однако сходство клинической картины с таковой при НАО I/II типов даёт основания предполагать, что ключевым медиатором отёка также может являться брадикинин [1]. Чаще всего к развитию этой формы НАО приводит мутация в гене XII фактора свёртывания крови (НАО-FXII) (примерно 25% всех случаев НАО без дефицита С1-ИНГ). Наследование происходит по аутосомно-доминантному типу с низкой пенетрантностью (более 90% мужчин-носителей мутации и более 40% женщин-носителей мутации не имеют клинических проявлений заболевания) [3, 15]. Описаны также единичные случаи развития НАО без дефицита С1-ИНГ вследствие мутации в гене ангиопоэтина 1 (НАО-ANGPT1), плазминогена (НАО-PLG), кининогена 1 (НАО-KNG1). Однако при НАО без дефицита С1-ИНГ выявить причинно-значимую мутацию чаще всего не удаётся, в таком случае при типичной клинической картине и наличии семейного анамнеза выставляется диагноз НАО с неизвестной мутацией (UNK-НАО) [1, 16–18].

1.3. Эпидемиология заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Распространённость НАО с дефицитом С1-ИНГ ― 1:50 000 [1, 19]. В настоящее время на территории Российской Федерации (РФ) зарегистрировано 276 пациентов (табл. 1) [19]. Несмотря на то, что наследование заболевания не сцеплено с полом, количество пациентов женского пола превалирует над количеством пациентов мужского пола (см. табл. 1) [20]. Точная распространённость форм НАО без дефицита С1-ИНГ неизвестна [21].

 

Таблица 1. Данные российского регистра пациентов с наследственным ангиоотёком с дефицитом С1-ингибитора

Table 1. Data from the Russian registry of patients with hereditary angioedema with C1 inhibitor deficiency

Возраст пациентов, лет	Мужчины	Женщины
до 5	3	4
от 5 до 10	16	16
от 10 до 18	19	19
от 18 до 30	15	39
от 30 до 45	25	56
старше 45	16	48
Всего	94	182

 

1.4. Особенности кодирования заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) по Международной статистической классификаций болезней и проблем, связанных со здоровьем

D 84.1 Дефект в системе комплемента (данный код используется для кодирования НАО с дефицитом С1-ИНГ (I и II типов) и для НАО без дефицита С1-ИНГ [22].

1.5. Классификация заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

НАО с дефицитом С1-ИНГ:

• НАО I типа обусловлен снижением количества и функциональной активности С1-ИНГ в плазме (85% всех случаев НАО) [1];
• НАО II типа обусловлен снижением функциональной активности С1-ИНГ, при этом уровень С1-ИНГ сохраняется в пределах нормы или повышен (15% всех случаев НАО) [1].

НАО без дефицита С1-ИНГ (без патологии системы комплемента):

• НАО с мутацией в гене XII фактора свёртывания крови (НАО-FXII);
• НАО с мутацией в гене плазминогена (НАО-PLG);
• НАО с мутацией в гене ангиопоэтина 1 (НАО-ANGPT1);
• НАО с мутацией в гене кининогена 1 (НАО-KNG1);
• НАО с неизвестной мутацией (UNK-НАО), устанавливается при нормальном уровне С1-ингибитора и его функциональной активности в случае типичной клинической картины в сочетании с положительным семейным анамнезом [1, 23, 24].

1.6. Клиническая картина заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Характерен ранний дебют заболевания в первой или второй декаде жизни, однако возможно более позднее появление первых симптомов вплоть до пожилого возраста [25, 26]. У большинства пациентов прослеживается семейный анамнез, однако у 25% пациентов он отсутствует [25]. Клиническая картина заболевания проявляется АО различной локализации, нечувствительными к терапии антигистаминными препаратами для системного применения и с ГКС [1, 3, 19].

К наиболее частым клиническим проявлениям заболевания относятся периферические отёки, абдоминальные атаки и отёки верхних дыхательных путей.

Периферические отёки ― наиболее частое клиническое проявление заболевания, наблюдаемое практически у 100% пациентов с НАО. Отёки рецидивирующие, не сопровождаются крапивницей. Кожные покровы над отёком не гиперемированы и обычной температуры. Отёки медленно нарастают, их средняя продолжительность 2–4 сут. Возможно наличие покалывания, жжения, болезненности в месте отёка. Наиболее частая локализация ― область верхних и нижних конечностей [25, 27].

Абдоминальные атаки ― второй по частоте симптом, встречающийся у пациентов с НАО (более 80%). Клинические проявления могут варьировать от дискомфорта до острой боли в области живота, сопровождающейся рвотой, диареей или запором, вздутием, резкой слабостью (при развитии асцита возникает гиповолемия). С помощью визуализирующих методов исследования, таких как ультразвуковое исследование (УЗИ) и компьютерная томография (КТ) органов брюшной полости, можно выявить отёк участка кишечника и свободную жидкость в брюшной полости или полости малого таза. Абдоминальные атаки часто являются причиной необоснованного хирургического вмешательства, так как симптомы имитируют клинику острого живота. Нередко абдоминальные атаки являются первым клиническим проявлением заболевания, что затрудняет постановку диагноза [25, 27].

Отёки, способные привести к асфиксии (потенциально фатальные отёки): отёк гортани, отёк языка, отёк связочного аппарата и нёбной занавески. При отёке языка отмечается существенное увеличение его в объёме, часто язык не помещается в ротовой полости [25, 27–29].

К более редким клиническим проявлениям заболевания относятся следующие:

• интенсивные головные боли (возникают при отёке мозговых оболочек), сопровождающиеся ощущением сдавления головы, ощущением давления в глазных яблоках, нечувствительные к действию анальгетиков;
• сильные боли при мочеиспускании, прерывистое мочеиспускание, затруднение мочеиспускания вплоть до анурии, возникающие при отёке мочевого пузыря и уретры;
• отёки мышц, характеризующиеся ограниченным уплотнением мышцы;
• отёки суставов;
• боль и/или ощущение сдавления в области грудной клетки, не сопровождающиеся изменениями на электрокардиограмме;
• боль в области почек;
• боль в области пищевода [27].

У пациентов могут иметь место «предвестники» отёков: колебание настроения, депрессия, слабость, парестезии, ощущение утолщения кожи, маргинальная эритема и др. [25, 26].

Маргинальная эритема ― не возвышающиеся над поверхностью кожи высыпания розово-красного цвета, без зуда и шелушения, проходящие бесследно в течение нескольких часов–двух суток. Могут быть самостоятельным проявлением заболевания или являться его «предвестником» [30].

Триггеры:

• механическая травма (в том числе длительное сдавление, укол, ушиб, оперативные вмешательства, инвазивные методы обследования и др.);
• острые инфекции/декомпенсация любой сопутствующей патологии;
• менструация/беременность/лактация;
• приём эстрогенов;
• приём ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II;
• стресс [31].

2. Диагностика заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний), медицинские показания и противопоказания к применению методов диагностики

Всем пациентам с подозрением на НАО рекомендуется проводить дифференциальную диагностику со следующими заболеваниями с целью уточнения диагноза (табл. 2):

 

Таблица 2. Критерии диагностики наследственного ангиоотёка

Table 2. Diagnostic criteria for hereditary angioedema

Критерии	НАО с дефицитом С1-ингибитора	НАО без дефицита С1-ингибитора
Диагностические критерии для первого обследуемого пациента в семье	≥1 критерия: • рецидивирующие периферические АО • рецидивирующие абдоминальные атаки • АО верхних дыхательных путей Дополнительный критерий: семейный анамнез и диагностически значимое снижение С1-ИНГ или его функциональной активности (при нормальном или повышенном уровне С1-ИНГ) и ≥1 критерия: • диагностически значимое снижение С1-ИНГ или его функциональной активности (при нормальном или повышенном уровне С1-ИНГ) при повторном исследовании • выявление причинно-значимой мутации с доказанной патогенностью в гене SERPING1	≥1 критерия: • рецидивирующие периферические АО • рецидивирующие абдоминальные атаки • АО верхних дыхательных путей Дополнительный критерий: семейный анамнез и уровни С1-ИНГ и его функциональной активности в двух исследованиях не снижены, или их снижение диагностически незначимо. и ≥1 критерия: • наличие семейного анамнеза • выявление причинно-значимой мутации с доказанной патогенностью в одном из генов: плазминогене, XII факторе свёртывания крови, ангипоэтине-1
Диагностические критерии для пациентов с клиническими проявлениями НАО, у которых есть член семьи с подтверждённым диагнозом НАО и установленным типом	У пациента есть родственник с подтверждённым диагнозом НАО и установленным типом ≥1 критерия: • рецидивирующие АО • рецидивирующие абдоминальные атаки • АО верхних дыхательных путей и ≥1 критерия: • диагностически значимое снижение С1-ИНГ или его функциональной активности (при нормальном или повышенном уровне С1-ИНГ) • выявление причинно-значимой мутации с доказанной патогенностью в гене SERPING1 (как у родственника)	У пациента есть родственник с подтверждённым диагнозом НАО без дефицита С1-ингибитора ≥1 критерия: • рецидивирующие АО • рецидивирующие абдоминальные атаки • АО верхних дыхательных путей и (только для родственников пациентов, у которых выявлена мутация) • причинно-значимая мутация с доказанной патогенностью в одном из генов (как у родственника): плазминогене, XII факторе свёртывания крови, ангипоэтине-1
Диагностические критерии для пациентов без клинических проявлений НАО (доклиническая стадия), у которых есть член семьи с подтверждённым диагнозом НАО	У пациента есть родственник (кровный) с подтверждённым диагнозом НАО с дефицитом С1-ингибитора и установленным типом и ≥1 критерия: • диагностически значимое снижение С1- ИНГ или его функциональной активности (при нормальном или повышенном уровне С1- ИНГ) • выявление причинно-значимой мутации с доказанной патогенностью в гене SERPING1 (как у родственника)	Только для родственников пациентов, у которых выявлена мутация. У пациента есть родственник с подтверждённым диагнозом НАО без дефицита С1-ингибитора и • выявлена причинно-значимая мутация с доказанной патогенностью в одном из генов (как у родственника): плазминогене, XII факторе свёртывания крови, ангипоэтине-1

 

• приобретённым ангиоотёком с дефицитом/ нарушением функциональной активности С1-ингибитора;
• АО, вызванным приёмом ингибиторов АПФ и антагонистов рецепторов ангиотензина II;
• АО, вызванным медиаторами тучных клеток;
• идиопатическим АО [3, 32];
• псевдоангиоотёками (гипопротеинемические отёки, синдром Мелькерссона–Розенталя, синдром верхней полой вены и др). [33].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарий. При проведении дифференциальной диагностики АО с любым другим заболеванием (псевдоангиоотёки) рекомендуется помнить о том, что симптомы при АО длятся от часов до нескольких суток и проходят бесследно; если отёк сохраняется более длительное время, то диагноз АО маловероятен. В большинстве случаев исключение этих заболеваний, приводящих к развитию псевдоангиоотёка, возможно уже на этапе сбора анамнеза и осмотра [33].

2.1. Жалобы и анамнез

(см. раздел «Клиническая картина).

2.2. Физикальное обследование

При физикальном осмотре у всех пациентов с подозрением на НАО для установления диагноза рекомендуется определить характер отёка для выявления признаков, типичных для ангиоотёков при НАО (отёк бледный и не зудящий, плотный, при надавливании на него не остаётся ямки) [1, 32].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5).

Пациентам с жалобами на нарушение дыхания и глотания, осиплостью голоса, дисфонией, страхом смерти, стридором рекомендуется провести визуальное обследование верхних дыхательных путей, оценку звучности голоса, возможности глотания с целью оценки проходимости верхних дыхательных путей [28, 29, 34, 35].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4).

Комментарий. Отёк нарастает медленно, но время от появления симптомов нарушения дыхания до полной асфиксии непредсказуемо (в среднем составляет от 20 до 40 мин) [28, 29].

2.3. Лабораторные диагностические исследования

НАО I типа диагностируется в случае, когда уровень С1-ИНГ и уровень его функциональной активности составляют менее 50% от нормы. НАО II типа диагностируется при снижении функциональной активности С1-ИНГ более чем на 50% от нормы при отсутствии диагностически значимого снижения уровня С1-ИНГ (табл. 3) [36].

Всем пациентам-пробандам с подозрением на НАО рекомендуется двукратное исследование уровня С1-ингибитора в крови и функциональной активности С1-ингибитора в крови или исследование уровня С1-ингибитора в крови и функциональной активности С1-ингибитора в крови в сочетании с молекулярно-генетическим исследованием мутаций в гене SERPING1 в крови методами секвенирования и количественной MLPA для подтверждения диагноза НАО I или II типа (см. табл. 2, 3; Приложение Б1) [1, 3, 37–39].

 

Таблица 3. Лабораторная диагностика наследственного ангиоотёка с дефицитом С1-ингибитора (НАО I и II типов)

Table 3. Laboratory diagnostics of hereditary angioedema with C1-inhibitor deficiency (HAO types I and II)

Показатель	I тип НАО	II тип НАО
Уровень С1-ингибитора	↓ (<50% от нормы)	N/↑
Функциональная активность С1-ингибитора	↓ (<50% от нормы)
С4	↓ (<50% от нормы)

 

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарий. Изменённые показатели (С1-ингибитор, функциональная активность С1-ингибитора) требуют подтверждения с интервалом не менее чем 1 мес. Желательно проведение хотя бы одного из исследования во время развития ангиоотёка, особенно в случае, если данные клинической картины не соответствуют данным проведённых исследований [3].

Принимая во внимание, что период полувыведения ингибитора С1-эстеразы составляет 62 ч, целесообразно проводить измерения не менее чем через 3 дня после отмены препарата ингибитора С1-эстеразы человека. Икатибант не влияет на сроки проведения анализов [40].

У здоровых женщин уровни С1-ингибитора и его функциональной активности в плазме крови снижаются во время беременности и возвращаются к норме после родоразрешения, поэтому результаты анализов должны интерпретироваться с осторожностью. Рекомендуется повторить анализы после родоразрешения для подтверждения диагноза НАО [1].

В случае если у пациента выявлена причинно-значимая мутация в гене SERPING1 (относится к патогенным или вероятно-патогенным, согласно принятым критериям), проведение повторного исследования уровня С1-ингибитора в крови и функциональной активности С1-ингибитора в крови не является обязательным [39, 41].

Всем пациентам-родственникам с подозрением на НАО рекомендуется однократное исследование уровня С1-ингибитора в крови и функциональной активности С1-ингибиторав крови или поиск ранее выявленной у пробанда причинно-значимой мутации в гене SERPING1 молекулярно-генетическими методами для подтверждения диагноза НАО I или II типа (см. табл. 2, 3; Приложение Б1) [1, 3, 37–39].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Всем родственникам (в особенности детям) пациента с НАО I и II типов (даже при отсутствии клинических проявлений заболевания) рекомендовано скрининговое обследование: исследование уровня С1-ингибитора в крови и функциональной активности С1-ингибитора в крови и/или поиск ранее выявленной причинно-значимой мутации в гене SERPING1 у пробанда молекулярно-генетическими методами (для НАО I и II типов) с целью своевременной диагностики НАО (см. табл. 2; Приложение Б2) [1, 19].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарий. Ранняя постановка диагноза, в том числе на доклиническом этапе, снижает риск фатального исхода при развитии первого приступа НАО с отёком верхних дыхательных путей [1, 28].

У всех детей при наличии семейного анамнеза до исключения диагноза следует предполагать НАО [19, 42].

Выявленная ранее мутация должна быть причинно-значимой (относиться к патогенным или вероятно-патогенным, согласно принятым критериям), в противном случае целесообразно только исследования уровня С1-ИНГ в крови и функциональной активности С1-ИНГ в крови. В случае получения сомнительных результатов исследования уровня С1-ИНГ в крови и функциональной активности С1-ИНГ в крови необходимо повторить исследование [36].

Детям до 1 года (у которых есть клинические признаки НАО и/или есть семейный анамнез НАО) рекомендуется проводить молекулярно-генетическое исследование мутаций в гене SERPING1 в крови методами секвенирования и количественной MLPA для ранней постановки диагноза (см. Приложение Б2) [42–44].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 4).

Комментарий. В норме у детей до 1 года уровни С1-ИНГ и его функциональной активности значительно ниже, чем у взрослых, поэтому использование этих показателей у детей до года с целью диагностики НАО неинформативно. Также неинформативным считается исследование концентрации комплемента в пуповинной крови доношенных новорождённых, так как её уровень ниже, чем у взрослых. Уровень антигена и функциональная активность С1-ИНГ соответствуют соответственно 70 и 62% от показателей у взрослых [1].

Цельная кровь является предпочтительным биоматериалом для молекулярно-генетического исследования. Однако при трудностях предоставления крови данное исследование можно проводить на любых тканях человека (буккальный эпителий слюны, клетки в моче, биопсийный и секционный материал и т.п.).

Всем пациентам с подозрением на НАО при расхождении данных клинической картины и результатов лабораторных исследований или при сомнительных результатах лабораторных тестов рекомендуется проведение молекулярно-генетического исследования мутаций в гене SERPING1 в крови методами секвенирования и количественной MLPA с целью поиска причинно-значимых мутаций для подтверждения диагноза [1, 2].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарий. Проведение молекулярно-генетического обследования не является обязательным для верификации диагноза НАО I и II типа при наличии типичной клинической картины и диагностически значимого снижения уровня и/ или функциональной активности ингибитора С1-эстеразы. Кроме того, отсутствие описанных мутаций при молекулярно-генетическом обследовании не исключает диагноза НАО [1, 2].

Определение уровня С4 фракции комплемента (С4) пациентам с подозрением на НАО рекомендуется с целью скрининга (см. табл. 3) [1, 45–47].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств 2).

Комментарий. У пациентов с НАО I и II типов отмечается снижение С4 компонента комплемента (см. табл. 3), однако данный показатель не может быть использован для постановки диагноза, так как он может быть снижен при многих других заболеваниях [1, 3].

Пациентам с подозрением на НАО не рекомендуется определение уровня С2 и С3 фракций комплемента ни с целью скрининга, ни с целью постановки диагноза [1, 2, 48].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Всем взрослым пациентам с дефицитом С1-ИНГ и рецидивирующими ангиоотёками без крапивницы, но без семейного анамнеза или выявленной мутации в гене SERPING1 рекомендуется исследование уровней С1q фракции компонента комплемента (C1q) в крови и определение наличия антител к С1q в крови для исключения приобретённого ангиоотёка (см. Приложение Б1) [1–3, 49].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 4).

Комментарий. Приобретённый ангиоотёк имеет схожую клиническую картину и является фенокопией НАО (не наследуется). Патология в системе комплемента обусловлена выработкой антител к С1-ИНГ или повышенным его потреблением. При лабораторных исследованиях отмечается снижение количества или функциональной активности С1-ингибитора, как правило, менее выраженное, чем при НАО [1–3, 49].

Пациентам с НАО, получавшим свежезамороженную плазму, с целью своевременной диагностики инфекционных заболеваний рекомендуется проведение ежегодного обследования:

• определение антител к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ) [определение антител классов M, G (IgM, IgG) к ВИЧ-1 (human immunodeficiency virus, HIV 1) в крови;
• определение антител классов M, G (IgM, IgG) к вирусу иммунодефицита человека ВИЧ-2 (human immunodeficiency virus, HIV 2) в крови];
• определение антигена (HbsAg) вируса гепатита B (hepatitis B virus) в крови;
• определение антител к вирусу гепатита C (hepatitis C virus) в крови [1].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарий. Все пациенты с НАО потенциально могут получать препараты крови человека, сопряжённые с риском передачи трансмиссивных инфекций: свежезамороженную плазму и ингибитор С1-эстеразы человека. На сегодняшний день не зарегистрировано ни одного случая передачи с препаратом ВИЧ, гепатитов В и С и парвовируса В19 при введении концентрата ингибитора С1-эстеразы человека [50].

Всем пациентам с НАО рекомендуется определение основных групп по системе AB0 и определение антигена D системы резус (резус-фактор) для обеспечения возможности быстрого введения свежезамороженной плазмы при возникновении такой необходимости [51].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Пациентам с нормальными показателями С1-ИНГ и его функциональной активности при двукратном исследовании, но имеющим характерную для НАО клиническую картину и/или семейный анамнез, с целью поиска причинно-значимых мутаций для подтверждения диагноза НАО без дефицита С1-ИНГ рекомендуется проведение молекулярно-генетического исследования:

• экзона 9 гена F12 методом секвенирования;
• гена ANGPT1 методом секвенирования;
• гена KNG1 методом секвенирования;
• на наличие мутации c.988A>G (p.Lys330Glu) в гене PLG методами прицельного поиска мутации (см. табл. 2, Приложение Б1) [16, 17, 21, 52, 53].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 4).

Комментарий. В случае НАО без дефицита С1-ИНГ данный вид обследования является единственным методом верификации диагноза [16, 17, 21, 52, 53].

Всем родственникам (в особенности детям) пациента с НАО без дефицита С1-ИНГ (даже при отсутствии клинических проявлений заболевания) с целью своевременной диагностики НАО без дефицита С1-ИНГ рекомендуется поиск ранее выявленной у пробанда причинно-значимой мутации молекулярно-генетическими методами прицельного поиска мутации (см. табл. 2) [10, 36, 54–56].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 4).

2.4. Инструментальные диагностические исследования

УЗИ и/или КТ органов брюшной полости рекомендуется пациентам при выраженных болях в животе с целью проведения дифференциальной диагностики с заболеваниями с клинической картиной острого живота [57–60].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4).

2.5. Иные диагностические исследования

Консультация врача-хирурга рекомендована пациентам с выраженной абдоминальной атакой для дифференциальной диагностики с заболеваниями, приводящими к клинике острого живота [61].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5).

Рекомендуется консультация врача-оториноларинголога (ЛОР) и/или врача-анестезиолога-реаниматолога пациентам с признаками отёка верхних дыхательных путей с целью объективизации жалоб и оценки проходимости дыхательных путей [1, 35].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Пациентам с НАО рекомендуется проведение коррекции сопутствующей патологии врачами других специальностей, так как это может приводить к утяжелению течения НАО [1, 31].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств 3).

3. Лечение, включая медикаментозную и немедикаментозную терапию, диетотерапию, обезболивание; медицинские показания и противопоказания к применению методов лечения

Терапия НАО состоит из трёх основных компонентов (табл. 4):

• купирования отёков;
• краткосрочной профилактики (перед оперативным вмешательством и стоматологическими манипуляциями);
• долгосрочной профилактики при тяжёлом течении или частых приступах заболевания (профилактика рецидивов).

 

Таблица 4. Терапия наследственного ангиоотёка

Table 4. Hereditary angioedema therapy

Направление терапии	Препараты для взрослых	Препараты для детей
Купирование отёков	• Икатибант • Ингибитор С1-эстеразы человека1 • Свежезамороженная плазма2	• Икатибант (у детей старше 2 лет) • Ингибитор С1-эстеразы человека (у детей старше 2 лет) • Свежезамороженная плазма
Краткосрочная профилактика	• Ингибитор С1-эстеразы человека (у взрослых и детей старше 2 лет) • Даназол • Свежезамороженная плазма	• Ингибитор С1-эстеразы человека (у детей старше 2 лет) • Свежезамороженная плазма • #Даназол (только при отсутствии ингибитора С1-эстеразы)
Долгосрочная профилактика	• Даназол • #Транексамовая кислота** • #Прогестагены (#дезогестрел, #линэстренол)3 • #Ингибитор С1-эстеразы человека	• #Ингибитор С1-эстеразы человека (у детей старше 2 лет) • #Транексамовая кислота** • #Даназол (только детям, достигшим V стадии полового созревания по Таннеру)

¹ На территории РФ зарегистрирован только ингибитор С1-эстеразы человека для внутривенного введения, поэтому здесь и далее будет указываться препарат именно для внутривенного введения.

² Свежезамороженная плазма должна использоваться только при отсутствии быстрого доступа к терапии с доказанной эффективностью (икатибант, концентрат ингибитора С1-эстеразы человека) и не может рассматриваться как эквивалент патогенетической терапии (как в контексте купирования отёков, так и в контексте краткосрочной профилактики), так как не стандартизирована по количеству ингибитора С1-эстеразы и компонентов, потенциально способных вызвать ангиоотёк у пациента с НАО.

³ Только для женщин детородного возраста.

 

3.1. Купирование отёков

Все отёки дыхательных путей, отёки в области лица и шеи, тяжёлые абдоминальные атаки, а в ряде случаев и тяжёлые периферические отёки (например, отёк половых органов у мужчин) требуют активной терапии в связи с риском развития смертельного исхода вследствие асфиксии или инвалидизации (осложнения длительной гипоксии головного мозга, наложение цистостомы при длительной обструкции мочевыводящих путей, наложение трахеостомы и др.) [1, 19, 27, 28].

Пациентам с НАО I и II типов c отёками, способными привести к асфиксии, абдоминальными атаками и периферическими отёками, сопряжёнными с риском развития осложнений, рекомендуется назначение препаратов для купирования отёков с целью купирования отёка (табл. 5; Приложение Б3) [1, 28, 62–71].

Для взрослых и детей от 8 лет: уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств 2);

для детей младше 8 лет: уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4).

Комментарий. Икатибант ― высокоселективный антагонист брадикининовых рецепторов 2-го типа [62, 64, 65, 72]. Ингибитор С1-эстеразы человека ― концентрат, получаемый из донорской крови [1, 42, 73].

Пациентам с НАО I и II типов c отёками, способными привести к асфиксии, абдоминальными атаками и периферическими отёками, сопряжёнными с риском развития осложнений, рекомендуется назначение препаратов для купирования отёков не позднее 30 мин после попадания пациента в лечебно-профилактическое учреждение: икатибант или ингибитор С1-эстеразы человека с целью купирования отёка (см. табл. 5; Приложение Б3) [1, 28, 62–71].

 

Таблица 5. Препараты, назначаемые пациентам с наследственным ангиоотёком, для купирования отёков

Table 5. Hereditary angioedema on-demand therapy

Препарат	Взрослые	Дети
Икатибант	По 30 мг п/к	С 2 лет, в зависимости от массы тела: 12–25 кг ― по 10 мг 26–40 кг ― по 15 мг 41–50 кг ― по 20 мг 51–65 кг ― по 25 мг >65 кг ― по 30 мг4
Ингибитор С1-эстеразы человека	По 20 МЕ/кг в/в	20 МЕ/кг в/в
Свежезамороженная плазма (только при отсутствии других опций)	По 400 мл в/в	По 10 мл/кг массы тела в/в

 

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Пациентов с НАО I и II типов рекомендуется обеспечить препаратами для купирования отёков на дому и обучить технике самостоятельного введения для раннего купирования отёка и предотвращения фатального исхода [74–76].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 4).

Комментарий. Икатибант и ингибитор С1-эстеразы человека могут быть использованы самостоятельно пациентами в домашних условиях [19, 70, 74–76]. Самостоятельное введение препаратов имеет решающее значение для эффективной терапии острых приступов, поскольку раннее лечение при развитии приступа более эффективно и предотвращает развитие осложнений [1, 66, 68–71]. Позднее назначение препаратов может привести к фатальному исходу при отёке верхних дыхательных путей [69, 77].

Пациентам с НАО без дефицита С1-ИНГ c отёками, способными привести к асфиксии, абдоминальными атаками и тяжёлыми периферическими отёками, сопряжёнными с развитием осложений (например, отёк половых органов с острой задержкой мочи у мужчин), рекомендуется ввести #икатибант и/или #ингибитор С1-эстеразы человека с целью купирования отёка (дозировки см. в табл. 5, Приложении Б3) [78–85].

Для взрослых: уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 4);

для детей: уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарий. Для НАО без дефицита С1-ИНГ данных рандомизированных исследований по оценке эффективности икатибанта, концентрата ингибитора С1-эстеразы человека, свежезамороженной плазмы нет. Данные об эффективности применения икатибанта и ингибитора С1-эстеразы человека противоречивы. При неэффективности указанных препаратов следует проводить симптоматическую терапию [78–81, 86].

Рекомендуется обеспечить доступность для самостоятельного введения препаратов с целью купирования не менее чем двух атак для достижения разрешения отёка при неэффективности первого введения препаратов и/или для купирования рецидивов [1].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарий. В большинстве случаев однократного введения патогенетических препаратов (икатибант, препарат ингибитора С1-эстеразы человека) достаточно для купирования симптомов НАО. Однако в некоторых случаях однократного введения препарата (особенно при позднем введении) бывает недостаточно для купирования отёка, не исключено также развитие повторных, в том числе жизнеугрожающих, приступов [64–67, 87].

Пациентам с НАО рекомендуется использовать свежезамороженную плазму крови для купирования отёка в случае отсутствия быстрого доступа к концентрату ингибитора С1-эстеразы и икатибанту (дозировки см. в табл. 5, Приложении Б3) [19, 42, 88–91].

Для пациентов с НАО I и II типов: уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 4);

для пациентов с НАО без дефицита уровня С1-ингибитора: уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарий. Свежезамороженная плазма не может рассматриваться как эквивалент патогенетической терапии, так как не стандартизирована по количеству ингибитора С1-эстеразы и компонентов, потенциально способных вызвать АО у пациента с НАО. Введение плазмы сопряжено с риском передачи трансмиссивных инфекций, а также развития большого числа нежелательных реакций (в том числе анафилатического шока) [2, 77].

Пациентам с АО верхних дыхательных путей в случае неэффективности терапии антигистаминными препаратами для системного применения и cГКС и наличии характерных признаков НАО в клинической картине рекомендуется ввести свежезамороженную плазму крови для купирования отёка [88, 92, 93].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 4).

Пациентам с НАО I и II типов не рекомендуется назначение #транексамовой кислоты^** и даназола для купирования острых отёков [1, 77, 94].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Пациентам с НАО I и II типов настоятельно не рекомендуется назначение сГКС, эпинефрина**, антигистаминных препаратов для системного применения с целью купирования любых видов отёков [93].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Пациентам с НАО с АО в области гортани при нарастании отёка или неэффективности проводимой терапии настоятельно рекомендуется госпитализация в отделение оториноларингологии или реанимационное отделение с целью создания условий для проведения реанимационных мероприятий [1, 34, 35].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Пациентам с НАО с АО в области гортани при неэффективности проводимой терапии и признаках нарастающей обструкции дыхательных путей рекомендуется раннее проведение коникотомии/ наложение трахеостомы или проведение интубации трахеи для обеспечения проходимости дыхательных путей (см. Приложение Б3) [28, 29, 34, 35].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 4).

3.2. Краткосрочная профилактика

Заболевание НАО не может рассматриваться как противопоказание к стоматологическому/диагностическому/оперативному вмешательству.

Пациентам с НАО I и II типов рекомендуется проводить краткосрочную профилактику (табл. 6, Приложение Б3) перед любыми оперативными вмешательствами (в том числе малыми, такими как стоматологические манипуляции), инвазивными медицинскими исследованиями, особенно в области дыхательных путей, верхних отделах пищеварительного тракта, для предотвращения развития отёка [95–98].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 4).

Комментарий. Отёки, связанные с данными процедурами, обычно возникают в течение 48 ч от манипуляции [1].

Пациентам с НАО I и II типов перед проведением срочных и плановых оперативных вмешательств (в том числе малых и стоматологических манипуляций), инвазивных медицинских исследований в качестве премедикации рекомендуется внутривенное введение препарата ингибитора С1-эстеразы человека для снижения риска развития отёков после данных интервенций (дозировки см. в табл. 6, Приложении Б3) [42, 95–99].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4).

Комментарий. Препарат ингибитора С1-эстеразы человека является препаратом выбора для краткосрочной профилактики. Его применение наиболее эффективно снижает риск развития отёков после медицинских процедур в сравнении с другими препаратами [96]. Ингибитор С1-эстеразы человека должен применяться для профилактической премедикации как можно ближе к началу процедуры, оптимальный период ― за 1–6 ч до манипуляции (дозировки см. в табл. 6, Приложении Б3) [1].

Пациентам с НАО I и II типов для подготовки к плановым оперативным вмешательствам (в том числе малым, таким как стоматологические манипуляции), инвазивным медицинским исследованиям в случае отсутствия ингибитора С1-эстеразы человека рекомендуется начать приём даназола (дозировки см. в табл. 6, Приложении Б3) или увеличить дозу даназола в 2 раза от исходной (если пациент получает базисную терапию этим препаратом) за 5–7 дней до планируемой манипуляции. Через 3–4 дня после оперативного вмешательства/инвазивного исследования рекомендуется отменить даназол или вернуться к исходной дозе базисной терапии [42, 96, 98, 100].

 

Таблица 6. Препараты, назначаемые пациентам с наследственным ангиоотёком I и II типов для краткосрочной профилактики

Table 6. Hereditary angioedema of types I and II short-term prophylaxis

Препарат	Взрослые	Дети
Ингибитор С1-эстеразы человека	По 1000 МЕ в/в	По 15–30 МЕ/кг массы тела в/в
Свежезамороженная плазма (только при отсутствии ингибитора С1-эстеразы человека)	По 400 мл в/в	По 10 мл/кг массы тела
Даназол	По 2,5–10 мг/кг массы тела за 5 дней до и 2–3 дня после (максимальная доза 600 мг)	#Даназол только при отсутствии других препаратов: по 2,5–10 мг/кг массы тела за 5 дней до и 2–3 дня после (максимальная доза 600 мг)

 

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 4).

Комментарий. У детей #даназол может быть использован в качестве метода краткосрочной профилактики, только если отсутствует ингибитор С1-эстеразы человека [101].

Пациентам с НАО I и II типов для подготовки к срочным и плановым оперативным вмешательствам (в том числе малым, таким как стоматологические манипуляции), инвазивным медицинским исследованиям в случае отсутствия ингибитора С1-эстеразы и даназола рекомендуется вводить свежезамороженную плазму (дозировки см. в табл. 6, Приложении Б3) [1, 2, 42, 89, 102, 103].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4).

Пациентам с НАО I и II типов с целью подготовки к любым инвазивным медицинским вмешательствам не рекомендуется вводить сГКС и антигистаминные препараты для системного применения с целью профилактики развития отёков [2, 19].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Всех пациентам с НАО I и II типов, проходящих любые инвазивные медицинские вмешательства, рекомендуется обеспечить препаратами для купирования не менее 2 жизнеугрожающих атак ― икатибантом или ингибитором С1-эстеразы человека (Приложение Б3) [1, 2, 77].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарий. Любая профилактическая премедикация не исключает развития «прорывных» приступов, поэтому пациенты должны оставаться под наблюдением, при этом должны быть созданы условия для купирования приступа [95, 96, 99].

Доказательной базы о необходимости и эффективности краткосрочной профилактики у пациентов с НАО без дефицита С1-ИНГ нет [86].

3.3. Долгосрочная профилактика

Основная задача долгосрочной профилактики ― уменьшение частоты и интенсивности атак НАО и минимизация влияния заболевания на повседневную активность пациента. Терапию рекомендуется индивидуализировать в зависимости от особенностей течения, наличия противопоказаний, технических возможностей для получения той или иной терапии. Четыре группы препаратов рекомендовано использовать для долгосрочной профилактики НАО I, II типа (табл. 7): даназол, #препарат ингибитора С1-эстеразы человека, #транексамовая кислота**, #прогестагены.

Всем пациентам с НАО I и II типов рекомендуется оценивать необходимость назначения препаратов для долгосрочной профилактики на каждом визите [1, 77].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Взрослым пациентам с НАО I и II типов при необходимости проведения долгосрочной профилактики рекомендуется назначение даназола (дозировки см. в табл. 7, Приложениях А3.2, А3.3) для профилактики развития отёков [104–106].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 2).

Комментарий. Даназол назначают в стартовой дозе 200–600 мг/сут, а затем постепенно снижают дозу до минимальной необходимой до отсутствия клинических проявлений заболевания. Возможна альтернативная схема: начало терапии с небольшой дозы препарата с постепенным увеличением. В любом случае необходимо выявить и применять наименьшую эффективную дозу, что позволяет снизить риск развития побочных эффектов [1, 2, 19, 77].

Пациентам, получающим даназол в качестве долгосрочной профилактики, перед началом терапии и на протяжении всего периода приёма препарата рекомендуется проведение регулярных обследований для оценки наличия противопоказаний и контроля побочных эффектов (Приложения А3.2, А3.3) [1, 2, 19, 77, 107].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4).

Детям с НАО I и II типов при необходимости проведения долгосрочной профилактики рекомендуется назначение #ингибитора С1-эстеразы человека для профилактики отеков [2, 19, 42].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Детям, достигшим V стадии половой зрелости по Таннеру, с НАО I/II типов при необходимости проведения долгосрочной профилактики рекомендуется назначение #даназола для профилактики отёков строго по жизненным показаниям (частые редицидивирующие отёки, в том числе жизнеугрожающе локализации) с подбором минимально необходимой дозы по решению врачебной комиссии [1, 42].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарий. Даназол можно назначать off label детям, достигшим V стадии половой зрелости по Таннеру, только в случае когда польза от приёма препарата превышает риск (частые, тяжёлые отёки, в том числе жизнеугрожающей локализации). Рекомендуемая доза ― 2,5 мг/ кг с последующей коррекцией терапии до минимальной эффективной дозы (максимальная однократная доза составляет 200 мг/сут). Применение даназола у детей требует тщательного контроля безопасности [1, 42].

Взрослым пациентам и детям с I и II типа при необходимости проведения долгосрочной профилактики рекомендуется назначение транексамовой кислоты** для профилактики развития отёков (дозировки см. в табл. 7, Приложениях А3.2, А3.3) [108, 109].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4).

Комментарий. Транексамовая кислота имеет более высокий профиль безопасности по сравнению с даназолом, однако в качестве долгосрочной профилактики НАО эффективна только у небольшого числа пациентов. Учитывая возможное влияние антифибринолитических средств (#транексамовая кислота^**) на свёртывающую систему крови, всем пациентам, получающим антифибринолитические средства в качестве долгосрочной профилактики, рекомендуется пройти обследование на наличие противопоказаний к приёму данной группы препаратов [1, 2, 37, 110].

 

Таблица 7. Препараты, назначаемые пациентам с наследственным ангиоотёком I и II типов для долгосрочной профилактики

Table 7. Hereditary angioedema of types I and II long-term prophylaxis

Препараты	Взрослые	Дети
Даназол	По 100 мг через 1 день ― 600 мг/сут	Только детям, достигшим V стадии полового созревания по Таннеру. По #2,5 мг/кг массы тела (максимальная однократная доза 200 мг)
#Транексамовая кислота**	По 30–50 мг/кг массы тела, разделённых на 4 приема (до 6 г)	Старше 3 лет: по 20–40 мг/кг массы тела, разделённых на 4 приёма
#Ингибитор С1-эстеразы	По 500–3000 МЕ в/в 2 раза/нед	По 20 МЕ/кг массы тела 2 раза/нед
#Прогестагены	Только для женщин детородного возраста, согласно инструкции к конкретному препарату	Не применяются

 

Пациентам старше 18 лет с тяжёлым течением заболевания при необходимости проведения долгосрочной профилактики рекомендуется назначение ингибитора С1-эстеразы для долгосрочной профилактики отёков (см. табл. 7) [2, 19, 42, 111, 112].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 4).

Комментарий. Препарат ингибитора С1-эстеразы человека обладает наилучшим профилем безопасности из всех препаратов для долгосрочной профилактики, он продемонстрировал свою высокую безопасность как в общей популяции пациентов [50], так и в отдельных группах (дети, подростки, беременные женщины, пожилые люди старше 65 лет) [73, 113, 114]. Для достижения желаемого эффекта дозу рекомендуется адаптировать к индивидуальным потребностям пациента [2, 19, 42, 111, 112].

Пациенткам в возрасте от 18 до 45 лет с НАО I и II типов при необходимости проведения долгосрочной профилактики отёков рекомендуется назначение прогестагенов (дозировки см. в табл. 7, Приложениях А3.2, А3.3, А3.4) [115–117].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4).

Комментарий. Назначение #прогестагенов возможно только после консультации врача-гинеколога, с которым в дальнейшем планируется совместное ведение пациентки. Прогестагены оказывают положительный эффект на течение заболевания вплоть до полного отсутствия отёков без необходимости приёма других препаратов более чем в 60% случаев (а при приёме прогестагенов с выраженным антигонадотропным эффектом ― более чем в 80% случаев) [115, 116]. Препаратами выбора являются прогестагены в виде монопрепаратов (так как приём эстрогенов пациентам с НАО запрещён) [115, 118–120].

Всем пациентам с НАО I и II типа рекомендуется оценивать эффективность подобранной терапии на каждом визите не реже 1 раза в 3 мес для оптимизации терапии для коррекции дозы и/или интервала введения препарата [1, 121].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Всем пациентам с НАО I и II типа не рекомендуется прерывать приём препаратов для долгосрочной профилактики на время приёма препаратов для купирования отёков и краткосрочной профилактики с целью достижения лучшего контроля над активностью заболевания [122].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Пациентам с НАО без дефицита С1-ИНГ рекомендуется использование #транексамовой кислоты** для профилактики развития отёков [21, 82, 91, 123].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4).

Комментарий. У пациентов с НАО без дефицита С1-ИНГ #транексамовая кислота** более эффективна, чем у пациентов с НАО I и II типа. Рекомендуемая дозировка ― от 1,5 до 4 г/сут [21, 91, 123].

Пациенткам в возрасте от 18 до 45 лет с НАО без дефицита С1-ИНГ рекомендуется использование #прогестагенов для профилактики развития отёков (дозировки см. в табл. 7, Приложениях А3.2, А3.3, А3.4) [91, 115, 123].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4).

Пациентам с НАО I и II типа и пациентам с НАО без дефицита С1-ИНГ не рекомендуется использование антигистаминных препаратов для системного применения и сГКС для долгосрочной профилактики [91, 124].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4).

4. Медицинская реабилитация; медицинские показания и противопоказания к применению методов реабилитации

Не разработаны.

5. Профилактика и диспансерное наблюдение; медицинские показания и противопоказания к применению методов профилактики

Семьям с НАО I и II типа и НАО без дефицита С1-ИНГ рекомендуется проведение консультации врача-генетика с целью получения информации о планировании семьи [54, 125].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарий. У пациентов с НАО I и II типа вероятность рождения ребёнка с подобным заболеванием составляет 50% [125]. Возможно проведение пренатальной диагностики с целью решения вопроса о продолжении беременности. Молекулярно-генетическое тестирование на специфическую мутацию проводится с клетками из образца ворсин хориона, взятого после 10-й недели беременности, или из образца околоплодных вод после 15-й недели беременности [19, 42, 54, 125].

Рекомендуется информировать пациентов с НАО о всех возможных триггерах заболевания с целью максимального ограничения их воздействия [31, 79].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4).

Всем пациентам с НАО не рекомендуется использование препаратов из группы ингибиторов АПФ и антагонистов рецепторов ангиотензина II с целью предотвращения провокации отёков [1, 79, 121].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарий. Препараты из данных групп приводят к накоплению брадикинина, поэтому могут служить факторами, утяжеляющими течение заболевания и явиться триггерами развития фатальных атак [1, 79, 121].

Всем пациентам с НАО I и II типа и с НАО без дефицита С1-ИНГ не рекомендуется использование эстрогенов в связи с риском возникновения жизнеугрожающих отёков [79, 116, 126].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4).

Комментарий. У 80% пациенток с НАО наблюдается ухудшение течения заболевания на фоне приёма эстрогенов (включая комбинированные препараты) [118]. Необходимо заменить эстроген на прогестаген [79, 116, 125, 127].

Всем пациентам с НАО рекомендуется проведение вакцинации в соответствии с Национальным календарем профилактических прививок для профилактики вакциноуправляемых инфекций [1].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Всем пациентам с НАО рекомендуется проведение вакцинации от гепатита В для снижения риска заражения этими заболеваниями в результате трансмиссии этих инфекций с препаратами крови (в особенности свежезамороженной плазмы) [1].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

6. Организация оказания медицинской помощи

1. Все пациенты с рецидивирующими ангиоотёками должны быть проконсультированы врачом аллергологом-иммунологом.
2. После постановки диагноза пациент:

• должен получить паспорт больного наследственным ангиоотёком (Приложение В2);
• должен быть внесён в регистр редких (орфанных) заболеваний Минздрава РФ.

3. Пациент с установленным диагнозом НАО должен находиться под диспансерным наблюдением врача по месту жительства и являться для контроля терапии 1 раз в 3 месяца. При контрольном посещении врача должны быть зарегистрированы локализация, частота и тяжесть симптомов, частота использования и эффективность терапии для купирования острых приступов. Необходимо провести общий осмотр и соответствующее лабораторное обследование.
4. В соответствии с Постановлением Правительства РФ от 26.04.2012 № 403 «О порядке ведения Федерального регистра лиц, страдающих жизнеугрожающими и хроническими прогрессирующими редкими (орфанными) заболеваниями, приводящими к сокращению продолжительности жизни граждан или их инвалидности, и его регионального сегмента» (вместе с «Правилами ведения Федерального регистра лиц, страдающих жизнеугрожающими и хроническими прогрессирующими редкими (орфанными) заболеваниями, приводящими к сокращению продолжительности жизни граждан или их инвалидности, и его регионального сегмента») пациент должен быть обеспечен препаратами для профилактики и препаратами для купирования острых состояний. У пациента на руках всегда должны быть препараты для купирования не менее чем двух атак: икатибант или ингибитор С1-эстеразы человека из расчёта 20 МЕ/ кг массы тела. При использовании препаратов пациент должен быть им вновь обеспечен. Пациенты должны быть обучены технике введения препаратов.

Пациентам с установленным диагнозом должны быть введены препараты для купирования жизнеугрожающих отёков (икатибант или ингибитор С1-эстеразы человека), которые предоставил сам пациент в случае отсутствия этих препаратов в медицинском учреждении.

6.1. Показания к плановой госпитализации

При неэффективности проводимой терапии, пациентам с тяжёлым течением НАО показана госпитализация в стационар для коррекции тактики лечения и определения индивидуальной дозы.

6.2. Показания к экстренной госпитализации

6.3. Показания к выписке пациента из стационара

7. Дополнительная информация (в том числе факторы, влияющие на исход заболевания или состояния)

7.1. Прогноз

• Отёк гортани при неоказании своевременной и адекватной терапии фатален.
• Прогноз благоприятный при адекватной пожизненной терапии.

7.2. Беременность и роды

Беременность непредсказуемо влияет на течение заболевания и может смягчать, утяжелять или не оказывать никого воздействия. Кроме того, течение предыдущей беременности не позволяет прогнозировать течение следующей [1, 116, 125].

Беременным женщинам с НАО I и II типа рекомендуется совместное ведение беременности под наблюдением аллерголога-иммунолога и акушера-гинеколога с целью снижения риска осложнений [1].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Беременным и кормящим женщинам с НАО I и II типа рекомендуется использование ингибитора С1-эстеразы человека для купирования отёков [1, 125].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Беременных женщин с НАО I и II типа рекомендуется обеспечить ингибитором С1-эстеразы для раннего купирования отёка и предотвращения фатального исхода [1, 125].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5).

Беременным женщинам с НАО I и II типа рекомендуется использование свежезамороженной плазмы для купирования отёков и для краткосрочной профилактики в случае отсутствия ингибитора С1-эстеразы [1, 125].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Беременным и кормящим женщинам с НАО I и II типа рекомендуется использование ингибитора С1-эстеразы человека для краткосрочной профилактики отёков [125].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Беременным и кормящим женщинам с НАО I и II типа при необходимости долгосрочной профилактики рекомендуется использование ^#ингибитора С1-эстеразы человека [1, 125, 128, 129].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4).

Комментарий. Ингибитор С1-эстеразы человека ― наиболее безопасный препарат, который может быть использован у беременных и кормящих женщин [113].

Беременным и кормящим женщинам с НАО I и II типа при нетяжёлом течении и хорошей переносимости рекомендуется использование транексамовой кислоты^** для долгосрочной профилактики [1, 125].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Беременным женщинам с НАО I и II типа настоятельно не рекомендуется использование ^#даназола для долгосрочной и краткосрочной профилактики [1, 125].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарий. ^#Даназол категорически запрещён для использования у беременных и кормящих женщин на весь период беременности и лактации, так как проникает и через плаценту, и в грудное молоко. К побочным эффектам препарата относятся маскулинизация плода женского пола, плацентарная недостаточность и задержка роста плода. Если пациентка с НАО, получающая в качестве базисной терапии ^#даназол, планирует беременность, необходимо заранее подобрать другую стратегию долгосрочной профилактики [1, 125].

Беременным пациенткам с НАО I и II типа рекомендуется проводить родоразрешение в стационаре для обеспечения полноценного контроля за состоянием матери и плода [1, 125].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарий. Метод родоразрешения определяется по акушерским показаниям [125].

Беременным с НАО I и II типа рекомендуется обеспечить доступность ингибитора С1-эстеразы в количестве для купирования не менее чем двух атак на весь период родов с целью его немедленного введения при развитии острого приступа [1, 125].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Перед неосложнёнными естественными родами пациенткам с НАО I и II типа не рекомендуется использование препаратов для краткосрочной профилактики [1].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарий. Хотя известно, что механическая травма и стресс провоцируют острые приступы, лишь у немногих женщин АО развивается во время родов [116].

Пациенткам с НАО I и II типа рекомендуется введение ингибитора С1-эстеразы человека перед родами в том случае, когда симптомы часто возникали в третьем триместре беременности, и если в анамнезе пациентки есть указания на отёк половых органов вследствие механической травмы, а также перед родоразрешением путём кесарева сечения [1, 125].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

 

Критерии оценки качества медицинской помощи

Критерии оценки качества медицинской помощи для амбулаторного звена

№	Критерии качества	Оценка выполнения
1	Пациенту (пробанду) выполнено двукратное исследование уровня С1-ингибитора и его функциональной активности в крови или пациенту выполнено исследование уровня С1- ингибитора и его функциональной активности в крови в сочетании с молекулярно-генетическим исследованием в гене SERPING1	Да/Нет
2	Пациенту (родственнику пациента с НАО) выполнено исследование уровня С1-ингибитора и его функциональной активности в крови или проведено молекулярно-генетическим исследование в гене SERPING1	Да/Нет
3	Пациент с НАО был обеспечен препаратами для купирования не менее чем двух атак: икатибант и/или ингибитор С1-эстеразы человека	Да/Нет
4	Пациент с НАО, проходящий любое инвазивное медицинское вмешательство, был обеспечен препаратами для купирования не менее двух жизнеугрожающих атак: икатибант или ингибитор С1-эстеразы человека	Да/Нет
5	Пациенту с НАО I и II типов проведена краткосрочная профилактика перед любыми оперативными вмешательствами (в том числе малыми, такими как стоматологические манипуляции), инвазивными медицинскими исследованиями	Да/Нет
6	Проведена консультация врачом-хирургом пациенту с выраженной абдоминальной атакой	Да/Нет
7	Пациентка с НАО на период беременности была обеспечена ингибитором С1-эстеразы человека	Да/Нет
8	Пациентка с НАО на период родов была обеспечена ингибитором С1-эстеразы человека для купирования двух атак	Да/Нет
9	Пациенту с НАО, получающему терапию ингибиторами АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II, выполнена отмена этих препаратов	Да/Нет
10	Пациент с АО в области гортани при нарастании отёка или неэффективности проводимой терапии госпитализирован в отделение оториноларингологии или реанимационное отделение	Да/Нет
11	Пациенту выполнено определение основных групп крови по системе AB0 и определение антигена D системы Резус (резус-фактор)	Да/Нет

 

Критерии оценки качества медицинской помощи для стационарного звена

№	Критерии качества	Оценка выполнения
1	Пациенту c отёками, способными привести к асфиксии, абдоминальными атаками и периферическими отёками, сопряжёнными с риском развития осложнений, были введены препараты для купирования отёков не позднее 30 минут после попадания пациента в лечебно-профилактическое учреждение	Да/Нет
2	Пациенту с отёком верхних дыхательных путей выполнена консультация врачом-оториноларингологом и/или врачом анестезиологом-реаниматологом	Да/Нет
3	Пациенту с выраженной компрессией дыхательных путей при неэффективности проводимой терапии была выполнена коникотомия / наложение трахеостомы / интубация трахеи	Да/Нет
4	Проведена консультация врачом-хирургом пациенту с выраженной абдоминальной атакой	Да/Нет
5	Пациенту с НАО I и II типов проведена краткосрочная профилактика перед любыми оперативными вмешательствами (в том числе малыми, такими как стоматологические манипуляции), инвазивными медицинскими исследованиями	Да/Нет
6	Пациенту выполнено (если не было выполнено на амбулаторном этапе) определение основных групп крови по системе AB0 и определение антигена D системы Резус (резус-фактор)	Да/Нет
7	Пациенту с НАО, получающему терапию эстрогенами, ингибиторами АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II, выполнена отмена этих препаратов	Да/Нет

 

Дополнительная информация

Источник финансирования. Авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования.

Funding source. This study was not supported by any external sources of funding.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Competing interests. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Систематический поиск и отбор публикаций: И.А. Манто, Е.А. Латышева; составление тезис-рекомендаций: И.А. Манто, Е.А. Латышева; написание текста: И.А. Манто, Е.А. Латышева; обсуждение тезис-рекомендаций: Е.А. Близнец, Е.А. Викторова, Е.А. Вишнева, Э.М. Джобава, Н.И. Ильина, Н.Б. Кузьменко, Е.А. Латышева, Т.В. Латышева, И.А. Манто, Л.С. Намазова-Баранова, Н.М. Ненашева, А.Н. Пампура, А.В. Поляков, Л.Р. Селимзянова, А.Ю. Щербина; редактирование статьи: Е.А. Близнец, Е.А. Викторова, Е.А. Вишнева, Э.М. Джобава, Н.И. Ильина, Н.Б. Кузьменко, Т.В. Латышева, Л.С. Намазова-Баранова, Н.М. Ненашева, А.Н. Пампура, Л.Р. Селимзянова, А.Ю. Щербина. Все авторы подтверждают соответствие своего авторства международным критериям ICMJE (все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией).

Authors contribution. Systematic search and selection of publications: I.A. Manto, E.A. Latysheva; drawing up the thesis of recommendations: I.A. Manto, E.A. Latysheva; text writing: I.A. Manto, E.A. Latysheva; discussion of thesis recommendations: E.A. Bliznetz, E.A. Viktorova, E.A. Vishneva, E.M. Dzhobava, N.I. Ilyina, N.B. Kuzmenko, T.V. Latysheva, L.S. Namazova-Baranova, N.M. Nenasheva, A.N. Pampura, A.V. Polyakov, L.R. Selimzianova, A.Yu. Shcherbina; editing an article: E.A. Bliznetz, E.A. Viktorova, E.A. Vishneva, E.M. Dzhobava, N.I. Ilyina, N.B. Kuzmenko, T.V. Latysheva, L.S. Namazova-Baranova, N.M. Nenasheva, A.N. Pampura, A.V. Polyakov, L.R. Selimzianova, A.Yu. Shcherbina. Аll authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, fi nal approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

 

Приложение А1.

СОСТАВ РАБОЧЕЙ ГРУППЫ ПО РАЗРАБОТКЕ И ПЕРЕСМОТРУ

КЛИНИЧЕСКИХ РЕКОМЕНДАЦИЙ

Члены рабочей группы:

Близнец Елена Александровна, к.м.н., старший научный сотрудник лаборатории ДНК-диагностики ФГБНУ «Медико-генетический научный центр имени академика Н.П. Бочкова»

Викторова Екатерина Андреевна, к.м.н., зав. приёмным отделением НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачёва, врач иммунолог-аллерголог, педиатр

Вишнева Елена Александровна, д.м.н., зам. руководителя по науке НИИ педиатрии и охраны здоровья детей ЦКБ РАН, доцент кафедры факультетской педиатрии педиатрического факультета ФГБОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России

Джобава Элисо Мурмановна, д.м.н., профессор, член Ассоциации гинекологов-эндокринологов России, Ассоциации «Квантовая медицина», Российской ассоциации акушеров-гинекологов, врач акушер-гинеколог

Ильина Наталья Ивановна, д.м.н., профессор, вице-президент Российской ассоциации аллергологов и клинических иммунологов (РААКИ), зам. директора ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России по клинической работе, главный врач

Кузьменко Наталья Борисовна, к.м.н., зав. отделением эпидемиологии и мониторинга иммунодефицитов НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачёва, врач аллерголог-иммунолог, педиатр

Латышева Елена Александровна, д.м.н., ведущий научный сотрудник отделения иммунопатологии взрослых ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России, доцент кафедры клинической иммунологии факультета МБФ ГОУ ВПО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова»

Латышева Татьяна Васильевна, д.м.н., профессор кафедры клинической аллергологии и иммунологии ФПДО МГМСУ, зав. отделением иммунопатологии взрослых ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России

Манто Ирина Александровна, научный сотрудник отделения иммунопатологии взрослых ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России

Намазова-Баранова Лейла Сеймуровна, д.м.н., профессор, академик РАН, президент Исполкома Союза педиатров России, паст-президент EPA/UNEPSA; руководитель НИИ педиатрии и охраны здоровья детей ЦКБ РАН, зав. кафедрой факультетской педиатрии педиатрического факультета ФГБОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, главный внештатный детский специалист по профилактической медицине Минздрава России

Ненашева Наталья Михайловна, д.м.н., профессор кафедры клинической аллергологии и иммунологии РМАНПО

Пампура Александр Николаевич, д.м.н., профессор, руководитель отдела аллергологии и клинической иммунологии ОСП «НИКИ педиатрии имени академика Ю.Е. Вельтищева» ФГБОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России

Поляков Александр Владимирович, д.б.н., профессор, чл.-корр. РАН, зав. лабораторией ДНК-диагностики ФГБНУ «Медико-генетический научный центр имени академика Н.П. Бочкова»

Селимзянова Лилия Робертовна, к.м.н., ведущий научный сотрудник НИИ педиатрии и охраны здоровья детей ЦКБ РАН Министерства науки и высшего образования Российской Федерации, доцент кафедры педиатрии и детской ревматологии ФГАОУ «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет)

Щербина Анна Юрьевна, д.м.н., профессор, зам. директора Института гематологии, иммунологии и клеточных технологий ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России, зав. отделением клинической иммунологии ФГБУ «ФНКЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России

Приложение А2.

МЕТОДОЛОГИЯ РАЗРАБОТКИ КЛИНИЧЕСКИХ РЕКОМЕНДАЦИЙ

Целевая аудитория данных клинических рекомендаций

1. врач-акушер-гинеколог;
2. врач-аллерголог-иммунолог;
3. врач-анестезиолог-реаниматолог;
4. врач-гастроэнтеролог;
5. врач-генетик;
6. врач-дерматовенеролог;
7. врач-детский хирург;
8. врач-лабораторный генетик;
9. врач-неонатолог;
10. врач общей практики (семейный врач);
11. врач-ортодонт;
12. врач-оториноларинголог;
13. врач-педиатр;
14. врач-педиатр городской (районный);
15. врач-педиатр участковый;
16. врач-пластический хирург;
17. врач по гигиене детей и подростков;
18. врач по гигиене труда;
19. врач по общей гигиене;
20. врач приемного отделения;
21. врач скорой медицинской помощи;
22. врач-стоматолог;
23. врач-стоматолог детский;
24. врач-стоматолог-ортопед;
25. врач-стоматолог-терапевт;
26. врач-стоматолог-хирург;
27. врач-терапевт;
28. врач-терапевт подростковый;
29. врач-терапевт участковый;
30. врач-терапевт участковый цехового врачебного участка;
31. врач-трансфузиолог;
32. врач функциональной диагностики;
33. врач-хирург;
34. врач-челюстно-лицевой хирург;
35. врач-эндоскопист;
36. старший врач станции (отделения) скорой медицинской помощи.

Методология разработки клинических рекомендаций

Члены рабочей группы (Латышева Елена Александровна и Манто Ирина Александровна) независимо друг от друга выполняли систематический поиск и отбор публикаций независимо друг от друга с 01.08.2019 по 23.09.2019. Поиск проводился в поисковой системе PubMed (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/), Кокрановской библиотеке (http://www.cochranelibrary.com/), научной электронной библиотеке eLIBRARY.ru (http://elibrary.ru/defaultx.asp), базе данных EMBASE (https://www.elsevier.com/solutions/embase biomedical research), а также по регистрам клинических испытаний (https://clinicaltrials.gov/ и https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr search/search). Было найдено 250 публикаций, из них отобрано 110. В случае возникновения разногласий при отборе публикаций привлекались остальные члены рабочей группы. На основании отобранных публикаций оба эксперта независимо друг от друга сформулировали тезис-рекомендации, которые были оценены с помощью шкал оценки уровней достоверности доказательств и методов диагностики, оценки уровней достоверности доказательств (УДД) для методов профилактики, лечения и реабилитации (профилактических, лечебных, реабилитационных вмешательств), оценки уровней убедительности рекомендаций (УУР) для методов профилактики, диагностики, лечения и реабилитации (профилактических, диагностических, лечебных, реабилитационных вмешательств) (Приложение 1, Приложение 2, Приложение 3). В дальнейшем каждая тезис-рекомендация была тщательно обсуждена на общем собрании рабочей группы, во всех случаях разногласия был достигнут консенсус.

 

Приложение 1. Шкала оценки уровней достоверности доказательств (УДД) для методов диагностики (диагностических вмешательств)

УДД	Расшифровка
1	Систематические обзоры исследований с контролем референсным методом или систематический обзор рандомизированных клинических исследований с применением метаанализа
2	Отдельные исследования с контролем референсным методом или отдельные рандомизированные клинические исследования и систематические обзоры исследований любого дизайна, за исключением рандомизированных клинических исследований, с применением метаанализа
3	Исследования без последовательного контроля референсным методом или исследования с референсным методом, не являющимся независимым от исследуемого метода или нерандомизированные сравнительные исследования, в том числе когортные исследования
4	Несравнительные исследования, описание клинического случая
5	Имеется лишь обоснование механизма действия или мнение экспертов

Приложение 2. Шкала оценки уровней достоверности доказательств (УДД) для методов профилактики, лечения и реабилитации (профилактических, лечебных, реабилитационных вмешательств)

УДД	Расшифровка
1	Систематический обзор РКИ с применением метаанализа
2	Отдельные РКИ и систематические обзоры исследований любого дизайна, за исключением РКИ, с применением метаанализа
3	Нерандомизированные сравнительные исследования, в т.ч. когортные исследования
4	Несравнительные исследования, описание клинического случая или серии случаев, исследования «случай-контроль»
5	Имеется лишь обоснование механизма действия вмешательства (доклинические исследования) или мнение экспертов

Приложение 3. Шкала оценки уровней убедительности рекомендаций (УУР) для методов профилактики, диагностики, лечения и реабилитации (профилактических, диагностических, лечебных, реабилитационных вмешательств)

УУР	Расшифровка
A	Сильная рекомендация (все рассматриваемые критерии эффективности (исходы) являются важными, все исследования имеют высокое или удовлетворительное методологическое качество, их выводы по интересующим исходам являются согласованными)
B	Условная рекомендация (не все рассматриваемые критерии эффективности (исходы) являются важными, не все исследования имеют высокое или удовлетворительное методологическое качество и/или их выводы по интересующим исходам не являются согласованными)
C	Слабая рекомендация (отсутствие доказательств надлежащего качества (все рассматриваемые критерии эффективности (исходы) являются неважными, все исследования имеют низкое методологическое качество и их выводы по интересующим исходам не являются согласованными)

Порядок обновления клинических рекомендаций

Механизм обновления клинических рекомендаций предусматривает их систематическую актуализацию не реже чем 1 раз в 3 года, а также при появлении новых данных с позиции доказательной медицины по вопросам диагностики, лечения, профилактики и реабилитации конкретных заболеваний, наличии обоснованных дополнений/замечаний к ранее утверждённым КР, но не чаще 1 раза в 6 месяцев.

Приложение А3.

СПРАВОЧНЫЕ МАТЕРИАЛЫ, ВКЛЮЧАЯ СООТВЕТСТВИЕ ПОКАЗАНИЙ К ПРИМЕНЕНИЮ И ПРОТИВОПОКАЗАНИЙ,

СПОСОБОВ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ;

ИНСТРУКЦИИ ПО ПРИМЕНЕНИЮ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА

Приложение А3.1. Связанные документы

1. Федеральный закон от 25.12.2018 № 489 489-ФЗ «О внесении изменений в статью 40 Федерального закона «Об обязательном медицинском страховании в Российской Федерации» и Федеральный закон «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации» по вопросам клинических рекомендаций».
2. Приказ Минздрава России № 103н от 28.02.2019 «Об утверждении порядка и сроков разработки клинических рекомендаций, их пересмотра, типовой формы клинических рекомендаций и требований к их структуре, составу и научной обоснованности включаемой в клинические рекомендации информации».
3. Приказ Минздрава России от 13.10.2017 № 804н «Об утверждении номенклатуры медицинских услуг».
4. Приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации (Минздрав России) от 20.12.2012 № 1183н «Об утверждении Номенклатуры должностей медицинских работников и фармацевтических работников».
5. Постановление Правительства РФ от 26.04.2012 № 403 «О порядке ведения Федерального регистра лиц, страдающих жизнеугрожающими и хроническими прогрессирующими редкими (орфанными) заболеваниями, приводящими к сокращению продолжительности жизни граждан или их инвалидности, и его регионального сегмента».
6. Приказ Министерства труда и социального развития РФ от 27.08.2019 № 585н «О классификациях и критериях, используемых при осуществлении медико-социальной экспертизы граждан федеральными государственными учреждениями медико-социальной экспертизы».
7. Приказ Министерства здравоохранения и социального развития РФ от 16.04.2012 № 366н «Об утверждении Порядка оказания педиатрической помощи».
8. Приказ Министерства здравоохранения РФ от 15.11.2012 № 917н «Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи больным с врожденными и (или) наследственными заболеваниями».
9. Государственный реестр лекарственных средств (https://grls.rosminzdrav.ru).

 

Приложение А3.2. Противопоказания и побочные эффекты от препаратов для долгосрочной профилактики

Препараты	Противопоказания	Побочные эффекты
Даназол	·  Дети (до достижения V стадии половой зрелости по Таннеру) ·  Беременные и кормящие женщины ·  Рак молочных желез ·  Карцинома простаты ·  Нефротический синдром ·  Тяжелые печеночная и/или сердечная и/или почечная недостаточности ·  Порфирия ·  Тромбоэмболия и тромбозы в анамнезе	·  Себорея ·    Акне ·    Гирсутизм ·    Нарушение менструации ·    Вирилизация ·    Атрофия/гипотрофия молочных желёз ·    Гепатотоксичность ·    Рабдомиолиз ·    Полицитемия ·    Нарушение липидного обмена (ожирение, атеросклероз) ·    Артериальная гипертензия
#Транексамовая кислота**	·  Тромбозы или риск их развития ·  Нарушения зрения и цветовосприятия	·  Слабость и постуральная гипотензия ·  Диарея ·  Боли в животе ·  Дисменорея ·  Тромбозы ·  Мышечные судороги ·  Некролиз мышц
#Ингибитор С1-эстеразы человека	·  Детский возраст до 2 лет	·  Тромбоз ·  Местные реакции в месте инъекции
#Прогестагены	·  Кровотечения из половых путей неясной этиологии ·  Рак молочных желез (в том числе в анамнезе) ·  Тяжелые заболевания печени ·  Мигрень с очаговой симптоматикой ·  Тромбозы и тромбоэмболия (в том числе в анамнезе) ·  Ишемическая болезнь сердца (в том числе в анамнезе) ·  СКВ с антифосфолипидными антителами ·  Гепатоцеллюлярная карцинома ·  Злокачественная гепатома	·  Кровянистые выделения ·  Акне ·  Смена настроения ·  Тошнота ·  Рвота ·  Головная боль ·  Набор веса ·  Онкологические заболевания

 

Приложение А3.3. Обследование перед началом и во время приёма препаратов для долгосрочной профилактики

Препараты	Обследование перед назначением	Обследование 1 раз в 6 месяцев	Ежегодное обследование
Даназол	·  Общий анализ крови ·  УЗИ органов брюшной полости ·  Печеночные ферменты ·  Липидный профиль ·  Общий анализ мочи	·  При осмотре: стигмы вирилизации, масса тела, АД ·  Общий анализ крови ·  УЗИ органов брюшной полости ·  Печеночные ферменты ·  Липидный профиль ·  Общий анализ мочи	·  УЗИ органов брюшной полости ·  α-Фетопротеин
#Транексамовая кислота**	·  Коагулограмма	·  Биохимический анализ крови: печеночные ферменты, показатели работы почек, КФК ·  Общий анализ мочи	·  Осмотр врачом-офтальмологом
#Ингибитор С1-эстеразы человека	·  Серологическое исследование на ВИЧ, вирус гепатита В, вирус гепатита С, парвовирус В19	·  -	·  Серологическое исследование на ВИЧ, вирус гепатита В, вирус гепатита С, парвовирус В19
#Прогестагены	Консультация акушера-гинеколога	Не проводится	Консультация акушера-гинеколога

 

Приложение А3.4. #Прогестагены в качестве долгосрочной профилактики

Препарат [115, 125]	Дозировка
#Дезогестрел	0,075 мг/сут
#Линэстренол (в высоких дозах)	5–10 мг/сут

Приложение Б.

АЛГОРИТМЫ ДЕЙСТВИЙ ВРАЧА

Приложение Б1. Алгоритм диагностики наследственного ангиоотёка I и II типов у родственников пациента

При получении сомнительных результатов обследования при наличии расхождения между данными клинической картины и данными обследования необходимо проведение обследовании по алгоритму как у первого выявленного пациента в семье.

 

Приложение Б.

 

Приложение Б2. Купирование атаки у пациента с установленным диагнозом наследственного ангиоотёка

 

Приложение Б2.

 

Приложение Б3. Краткосрочная профилактика у пациентов с установленным диагнозом наследственного ангиоотёка I или II типов

 

Приложение Б3.

 

Приложение В.

ИНФОРМАЦИЯ ДЛЯ ПАЦИЕНТА

Приложение В1. Информация для пациента

Наследственный ангиооотёк (НАО) ― редкое заболевание, связанное со снижением или недостаточной функциональной активностью С1 ингибитора системы комплемента человека, что приводит к развитию частых отёков различных частей тела ― рук, ног, лица, брюшной полости, гортани.

Отёки органов брюшной полости выражаются сильными болями в животе, тошнотой, рвотой, жидким стулом и нередко ошибочно трактуются как отравление или острая хирургическая патология, что приводит к необоснованным хирургическим вмешательствам. Отёки гортани могут привести к удушью, поэтому они потенциально опасны для жизни: при их развитии обязательна госпитализация в многопрофильный стационар.

НАО ― это наследственное заболевание. При обнаружении заболевания у одного из членов семьи все остальные должны быть обследованы. У 1/4 пациентов нет предшествующего семейного анамнеза болезни. Риск наследования НАО ребёнком составляет около 50%.

Пациенты должны быть обеспечены препаратами для купирования отёков и обучены технике их введения. Препараты для купирования отёков должны всегда находиться при пациенте.

Пациентам запрещено применение, ингибиторов АПФ/блокаторов АТ-рецепторов, эстрогенов (контрацептивов, заместительной гормональной терапии), так как данные препараты могут привести к появлению отёков (в том числе жизнеугрожающей локализации).

Рекомендуется избегать механического воздействия (давление, ушиб и т.д.) на мягкие ткани и слизистые оболочки. Категорически запрещены занятия, связанные с физическим, механическим, психоэмоциональным напряжением, переохлаждением. Противопоказана работа, сопряжённая с высокой физической нагрузкой, опасностью травматизации. Все указанные факторы могут приводить к обострению заболевания, появлению отёков (в том числе жизнеугрожающей локализации).

Показаны своевременная и адекватная коррекция любой сопутствующей патологии, в том числе эндокринных, неврологических нарушений; регулярная санация очагов хронической инфекции, т.к. обострение любой сопутствующей патологии может привести к утяжелению течения основного заболевания.

Приложение В2. Паспорт больного наследственным ангиоотёком

Паспорт больного наследственным ангиоотёком для пациентов старше 18 лет

(Дефект в системе комплемента – D84.1)

Владелец данного документа страдает редким жизнеугрожающим заболеванием: Дефект в системе комплемента (D84.1) ― Наследственный ангиоотёк (НАО). Клиническим проявлением является развитие отёков различной локализации, в том числе жизнеугрожающих (абдоминальных, отёков гортани).

Рекомендации по оказанию неотложной медицинской помощи

1. При возникновении ЖИЗНЕУГРОЖАЮЩИХ отёков в области головы, шеи и выраженного абдоминального синдрома ввести икатибант 30 мг п/к (максимальная суточная доза 90 мг) или ингибитор С1-эстеразы человека 20 МЕ/кг в/в медленно. При отсутствии указанных препаратов необходимо ввести свежезамороженную плазму 10 мл/кг массы тела. Препараты вводить как можно раньше от начала отёка.
2. Использование антигистаминных препаратов для системного применения, кортикостероидов для системного применения, эпинефрина для купирования отёка нецелесообразно ввиду отсутствия эффективности.
3. При отсутствии/недостаточном эффекте от терапии пациент должен быть срочно госпитализирован. При отёке гортани обоснована ранняя трахеостомия/коникотомия.
4. По жизненным показаниям запрещено использование ингибиторов АПФ/антагонистов рецепторов ангиотензина II, эстрогенов.
5. Премедикация до оперативного вмешательства ― за 1–6 часов: ингибитор С1-эстеразы человека 1000 МЕ в/в, при отсутствии ― свежезамороженная плазма 400 мл. Необходимо обеспечить наличие препаратов для купирования жизнеугрожающих отёков во время проведения оперативного вмешательства (см. п. 1).

Паспорт больного наследственным ангиоотёком для пациентов младше 18 лет

(Дефект в системе комплемента – D84.1)

Владелец данного документа страдает редким жизнеугрожающим заболеванием: Дефект в системе комплемента (D84.1) ― Наследственный ангиоотёк (НАО). Клиническим проявлением является развитие отёков различной локализации, в том числе жизнеугрожающих (абдоминальных, отёков гортани).

Рекомендации по оказанию неотложной медицинской помощи

1. При возникновении ЖИЗНЕУГРОЖАЮЩИХ отёков в области головы, шеи и выраженного абдоминального синдрома ввести икатибант п/к из расчёта на массу тела: 12–25 кг ― 10 мг; 26–40 кг ― 15 мг; 41–50 кг ― 20 мг; 51–65 кг ― 25 мг; >65 кг ― 30 мг или ингибитор С1-эстеразы человека 20 МЕ/кг в/в. При отсутствии указанных препаратов необходимо ввести свежезамороженную плазму 10 мл/кг массы тела. Препараты вводить как можно раньше от начала отёка.
2. Использование антигистаминных препаратов для системного применения, кортикостероидов для системного применения, эпинефрина для купирования отёка нецелесообразно ввиду отсутствия эффективности.
3. При отсутствии/недостаточном эффекте от терапии пациент должен быть срочно госпитализирован. При отёке гортани обоснована ранняя трахеостомия/коникотомия.
4. По жизненным показаниям запрещено использование ингибиторов АПФ/антагонистов рецепторов ангиотензина II, эстрогенов.
5. Премедикация ― за 1–6 часов до оперативного вмешательства: ингибитор С1-эстеразы человека 15–30 МЕ/кг массы тела в/в, при отсутствии ― свежезамороженная плазма 10 мл/кг массы тела. Необходимо обеспечить наличие препаратов для купирования жизнеугрожающих отёков во время проведения оперативного вмешательства (см. п. 1).

Приложение Г1.

ШКАЛЫ ОЦЕНКИ, ВОПРОСНИКИ

И другие оценочные инструменты состояния пациента, приведённые в клинических рекомендациях

Шкалы оценки, вопросники и другие оценочные инструменты состояния пациента, приведённые в клинических рекомендациях для НАО, не разработаны.

About the authors

Elena A. Bliznetz

Federal State Budgetary Institution Research Centre for Medical Genetics

Email: bliznetzelena@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-5339-5566
SPIN-code: 8451-3075

Cand. Sci. (Med.), Senior Research Associate

Россия, Moscow

Ekaterina A. Viktorova

Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology

Email: vikat.10@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-2427-1417

MD, Cand. Sci.(Med.)

Россия, Moscow

Elena A. Vishneva

Research Institute of Pediatrics and Children’s Health in «Central Clinical Hospital of the Russian Academy of Sciences»; Pirogov Russian National Research Medical University

Email: vishneva.e@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-7398-0562
SPIN-code: 1109-2810

Dr. Sci. (Med.)

Россия, Moscow; Moscow

Eliso M. Dzhobava

LLC group of clinics Crede Expert

Email: super.lis9@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-3841-4762
SPIN-code: 8866-4534

Dr. Sci. (Med.), Professor

Россия, Moscow

Natalya I. Il'ina

Russian Assotiation of Allergology and Clinical Immunology; National Research Center – Institute of Immunology Federal Medical-Biological Agency of Russia

Email: instimmun@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-3556-969X
SPIN-code: 6715-5650

MD, Dr. Sci. (Med.), Professor

Россия, 24 Kashirskoe shosse, 115522, Moscow; Moscow

Natalia B. Kuzmenko

Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology

Email: plunge@list.ru
ORCID iD: 0000-0002-1669-8621

Cand. Sci.(Med.)

Россия, Moscow

Elena A. Latysheva

National Research Center – Institute of Immunology Federal Medical-Biological Agency of Russia; National Research Center – Institute of Immunology Federal Medical-Biological Agency of Russia

Email: ealat@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-1606-205X
SPIN-code: 2063-7973

MD, Dr. Sci. (Med.), Senior Research Associate

Россия, Moscow; 24, Kashirskoye shosse, Moscow, 115522

Tatiana V. Latysheva

National Research Center – Institute of Immunology Federal Medical-Biological Agency of Russia; Moscow State University of Medicine and Dentistry named after A.I. Evdokimov

Email: tvlat@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-1508-0640
SPIN-code: 8929-7644

MD, Dr. Sci. (Med.), Professor

Россия, 24 Kashirskoe shosse, Moscow,115522; Moscow

Irina A. Manto

National Research Center – Institute of Immunology Federal Medical-Biological Agency of Russia

Author for correspondence.
Email: irina.manto@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-6432-394X
SPIN-code: 7944-5159

MD, Research Associate

Россия, 24, Kashirskoye shosse, Moscow, 115522

Leyla S. Namazova-Baranova

Research Institute of Pediatrics and Children’s Health in «Central Clinical Hospital of the Russian Academy of Sciences»; Pirogov Russian National Research Medical University

Email: leyla.s.namazova@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-2209-7531
SPIN-code: 1312-2147

Dr. Sci. (Med.), Professor

Россия, Moscow; Moscow

Natalia M. Nenasheva

Russian Medical Academy of Continuous Professional Education of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: 1444031@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-3162-2510
SPIN-code: 3363-6170

 Professor, Doctor of Medical Sciences

Россия, 2/1 bld 1, Barrikadnaya ul., Moscow, 125993

Alexander N. Pampura

Pirogov Russian National Research Medical

Email: apampura1@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-5039-8473
SPIN-code: 9722-7961

MD, Dr. Sci. (Med.), Professor. Veltischev Research and Clinical Institute for Pediatrics

Россия, Moscow

Aleksander V. Polyakov

Federal State Budgetary Institution Research Centre for Medical Genetics

Email: apol@dnalab.ru
ORCID iD: 0000-0002-0105-1833
SPIN-code: 6453-3097

Dr. Sci. (Bio), Professor

Россия, Moscow

Lilia R. Selimzianova

Central Clinical Hospital of the Russian Academy of Sciences; Pirogov Russian National Research Medical University; The First Sechenov Moscow State Medical University (Sechenov University)

Email: lilysir@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-3678-7939
SPIN-code: 5508-1689

Cand. Sci.(Med.), Senior Research Associate

Россия, Moscow; Moscow; Moscow

Anna Yu. Shcherbina

Dmitry Rogachev National Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology

Email: shcher26@hotmail.com
ORCID iD: 0000-0002-3113-4939
SPIN-code: 6759-0031

professor, head of Immunology Department Dmitry Rogachev National Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology, Ministry of Health of the Russian Federation, member of the National Association of Experts of Primary Immunodeficiency (NAEPID), member of the National Society of Pediatric Hematologists and Oncologists (NSPHO), member of the European Society of Primary Immunodeficiency (ESID), PhD

Россия, Moscow

References

Supplementary files