THE FEATURES OF THE INNATE AND ADAPTIVE IMMUNE RESPONSE IN PATIENTS WITH DIFFERENT VARIANTS OF THE COURSE OF HEREDITARY ANGIOEDEMA

Abstract

Full Text

Наследственный ангионевротический отек (НАО) - заболевание, связанное с формированием рецидивирующих отеков любой области тела (лицо, конечности, слизистые оболочки дыхательных путей, гортани, желудочно - кишечного и урогенитального трактов) [1]. Развитие заболевания обусловлено генетическим дефектом, приводящим к нарушению синтеза ингибитора эстеразы C1 компонента комплемента и формированием НАО 1 - го типа, либо снижению только функциональной активности С - 1 ингибитора (НАО 2 - го типа) [2]. 92 Р оссийский Аллергический Журнал Особенности врожденного и адаптивного иммунного ответа при различных вариантах течения наследственного ангионевротического отека. Результатом дефекта С1 - ингибитора является увеличение концентрации брадикинина, что вызывает расширение сосудов, выход жидкости из кровеносного русла и формирование отека [3, 4, 5]. С другой стороны - система комплемента - один из факторов цельной системы иммунного реагирования, а С - 1 ингибитор как компонент классического пути активации комплемента, является непосредственным участником иммунных реакций, основанных на взаимодействии приобретенных и адаптивных механизмов иммунного ответа. Что происходит с ними в отсутствии или снижении функции С - 1 ингибитора, сколь существенны процессы иммунной дисрегуляции, есть ли зависимость выраженности клинических проявлений от характера дисрегуляторных изменений [7]. Это вопросы, требующие дальнейшей расшифровки. Целью настоящей работы является анализ количественных и функциональных параметров факторов врожденного и приобретенного иммунитета у пациентов с НАО в зависимости от вариантов клинической манифестации. Материалы и методы. Проведено клинико - иммунологическое обследование и лечение 12 больных (средний возраст 38,8 ±18,6 лет, мужчин - 6, женщин - 6), страдающих НАО 1 - го типа. Диагноз верифицирован с учетом Федеральных клинических рекомендаций по диагностике и лечению больных с НАО [6] на основании анамнестических данных (средний период манифестации заболевания составил 26,8±16,7 лет, наличие семейного анамнеза), жалоб на возникающие спонтанно, либо индуцированные травмой, плотные отеки различной локализации, результатов лабораторной диагностики, выявившей снижение содержания С - 1 ингибитора < 30 % от нормативных значений. Клиническая манифестация заболевания у всех больных проявлялась периферическими отеками (верхние и нижние конечности), у 4 - х человек регистрировались отеки гортани, у двух пациентов отмечен абдоминальный синдром. По частоте приступов в течение одного года все пациенты были разделены на 2 группы: в первую вошли больные с отеками до 6 раз (6 чел., средний возраст 40,8 ±12,1 лет, длительность заболевания 25,8±13,2 лет), вторую груп пу составили больные, у которых частота формирования отеков от 10 до 12 раз в год (6 чел, средний возраст 34,1 ±10,3 лет, 19,7±16,2). Иммунологическая диагностика осуществлялась в момент верификации диагноза, до назначения терапии НАО. При оценке показателей иммунного статуса использовали проточную цито - флюориметрию с соответствующим набором моноклональных антител (anti - CD3, CD4, CD8, CD16, CD25, CD 14, CD282, CD284, HLA DR, Foxp3, GransimB). Фенотипирование монону - клеаров периферической крови осуществляли на проточном цитофлюориметре Cytomics FC 500 (Beckman Coulter). В связи с одновременным определением количества клеток и их активационного потенциала, использованы антитела с двух - и трехцветной меткой в соответствии с методиками производителя. Количественное определение иммуноглобулинов А,М^ в сыворотке крови проводили методом радиальной иммунодиффузии, оценку образования активных форм кислорода нейтрофилами осуществляли с помощью НСТ - теста. В качестве группы сравнения были обследованы 10 практически здоровых доноров крови в возрасте 22 - 35 лет. Статистическая обработка данных проводилась с применением пакета прикладных программ Statistica 7.0 и электронных таблиц Excel 2007. Значимость различий оценивалась с помощью критерия Манна - Уитни. Сравнение связанных групп осуществлялось с использованием критерия Вилкоксона. Результаты и обсуждение. Полученные данные иммунологического тестирования пациентов первой группы, у которых клиническая манифестация НАО характеризовалась отеками периферической либо смешанной локализации при частоте приступов от 3 до 6 раз в год, а содержание в плазме С - 1 ингибитора было снижено до 0,065 ± 0,014 г/л (норма 0,210 - 0,390 г/л), выявлены изменения в адаптивном иммунитете, связанные с активационными потенциями Т - лимфоцитов. Так, определяется снижение количества Т - лимфоцитов, экспрессирующих маркер поздней активации HLA DR+ (CD3+HLA DR+ 2,12±1,28%, в контроле 8,04±0,14%), а также выявлены изменения других параметров, свидетельствующих об усилении функциональных свойств Т - эффекторной Р оссийский.^Аллергический ^Журнал 93 Сизякина Л.П, Андреева И.И, Кролевец Д.И. субпопуляции. Так, отмечается повышение как количества CD3+ CD8+ цитотоксических лимфоцитов (33,6 ± 6,3%, в контроле 21,88 ± 0,3 %), так и их литического потенциала (CD8+Gr+ 29,2±4,9%, в контроле 9,38±2,21%).). В показателях, отражающих функциональные свойства клеточных факторов врожденного иммунитета, отмечено снижение адаптационных ресурсов кислородзависимого метаболизма ней - трофилов (Кст НСТ 1,62±0,13 у.е., в контроле 2,15 ±0,02 у.е.) У больных НАО с более выраженной клинической манифестацией (частота формирования отеков 10 - 12 раз в год при среднем содержании в плазме С - 1 ингибитора 0,064 ± 0,012 г/л) ряд изменений в параметрах иммунного статуса соответствовали критериям, которые отмечены при характеристике пациентов первой группы. Так, выявляется снижение Т - лимфоцитов с маркерами поздней активации (CD3+HLA DR+2,78±1,4%) при увеличении количества (CD3+CD8+ 28,6 ± 2,97%) и литических потенций (CD8+Gr+% - 25,8±8,6%) цитотоксических лимфоцитов, также выявлено угнетение адаптационных резервов нейтрофилов (Кст НСТ 1,60±0,16 у.е.). В то же время, при более частой манифестации НАО изменения затрагивают и В - звено адаптивного иммунитета, у больных данной группы выявлено увеличение числа циркулирующих В - клеток (CD20+ 15,05±5,09%), регистрируется статистически значимое повышение, по отношению к контрольным цифрам (1,4±0,3 г/л), содержания в сыворотке крови IgA (2,34±0,4 г/л). Также прогрессируют изменения в системе врожденных иммунных процессов. У пациентов с более частыми отеками регистрируется увеличение как количества клеток лимфоцитарной популяции врожденного иммунитета (CD16+ 19,2±4,5%, в контроле 12,12 ± 0,25%), так и активациях их Гранзим - о - посредованных литических свойств (CD16+Gr+ 18,5±3,4%, в контроле10,21 ±1,10%). Сопоставление полученных данных, характеризующих параметры функционирования иммунной системы в зависимости от частоты клинической манифестации НАО, показывает, что критериями, ассоциированными с выраженностью клинки НАО, являются показатели эффектор - ных лимфоцитов адаптивного и врожденного иммунного ответа. При этом первично изменения затрагивают цитотоксическую субпопуляцию Т - клеток. Усиление литических свойств CD8+Т - эффекторов проявляются при частоте до 6 раз в год и остаются высокими в условиях прогрессии клинической манифестации (до 12 отеков в год), тогда как увеличение количества В - лимфоцитов, а также числа CD16+ - натураль - ных киллеров ассоциировано только с высокой частотой формирования отеков. Таким образом, анализ параметров иммунного реагирования у больных с первичным дефектом системы комплемента выявил нарушение активационных потенций как клеточного, так и гуморального компонентов адаптивного иммунитета, а также ассоциацию изменений с частотой формирования отеков - чем выражен - нее клиническая манифестация первичного дефекта системы комплемента, тем более значимо меняются показатели системного адаптивного и врожденного иммунного ответа.