Clinical predictors of antihistamine resistance in patients with chronic spontaneous urticaria

Full Text

ОБОСНОВАНИЕ

Хроническая спонтанная крапивница (ХСК) ― заболевание, характеризующееся спонтанным возникновением на коже зудящих волдырей и/или ангиоотёков на протяжении более 6 недель [1, 2].

Распространённость заболевания составляет 0,5–1% населения во всём мире, при этом ХСК является одной из наиболее частых форм среди хронических крапивниц (66–93%) [3, 4]. ХСК встречается преимущественно у лиц трудоспособного возраста (от 20 до 40 лет) и характеризуется значительным снижением качества жизни [3, 4]. Тяжёлые симптомы ХСК могут сопровождаться нарушениями сна, развитием сопутствующих психических заболеваний, таких как тревога и депрессия, и приводить к проблемам в межличностных отношениях, социальной и профессиональной сфере [5–7].

Целью лечения ХСК являются главным образом достижение полного контроля симптомов заболевания и повышение качества жизни пациентов [1, 8]. Современные международные согласительные документы (EAACI/GA²LEN/EDF/WAO) предлагают в качестве терапии первой линии стандартные дозы Н₁-антигистаминных препаратов второго поколения [8]. Согласно данным J. Grob и соавт. [9], неэффективность стандартных доз антигистаминных препаратов второго поколения наблюдается более чем у 50% пациентов с ХСК. В российском фрагменте исследования AWARE, проведённого M. Maurer и соавт. [10], продемонстрирован недостаточный контроль симптомов заболевания у 39/134 (29,1%) пациентов с ХСК, получающих лицензированные дозы антигистаминных препаратов. В рефрактерных случаях суточные дозы антигистаминных препаратов второго поколения могут быть увеличены до 4-кратной дозы, однако симптомы сохраняются у каждого третьего пациента, получающего высокие дозы антигистаминных препаратов [4, 9, 11].

При тяжёлом течении ХСК, резистентном к антигистаминным препаратам, рекомендовано применение генно-инженерной биологической терапии омализумабом. Систематический обзор эффективности омализумаба в реальной клинической практике показал, что из 88 пациентов с ХСК 75,4% получали терапию омализумабом в дозе 300 мг в течение 12 месяцев и более, при этом частота ответа на лечение составила 83,7% и менее, 10% пациентов сообщили об отсутствии ответа на терапию [12]. По данным метаанализа рандомизированного контролируемого исследования Z.T. Zhao и соавт. [13], полный ответ (0 баллов по шкале оценки тяжести крапивницы за 7 дней, UAS7=0) на терапию омализумабом наблюдался у 245 из 1223 пациентов с ХСК (RR=4,55; 95% ДИ 3,33–6,23; p <0,00001, где RR ― относительный риск, ДИ ― доверительный интервал). Показатели полного ответа составили 12,6% для пациентов, получавших омализумаб в дозе 75 мг (RR=2,04; 95% ДИ 1,04–4,01; p=0,04), 18,3% для дозы 150 мг (RR=2,70; 95% ДИ 1,42–5,12; p=0,002), 36% для дозы 300 мг (RR=6,55; 95% ДИ 4,17–10,28; p <0,00001). Согласно данным метаанализа 67 опубликованных исследований по эффективности омализумаба в реальной клинической практике, данные о частоте полного ответа были доступны в 45 исследованиях и составили в совокупности 72,2% (n=1158), в то время как данные по частичному ответу были доступны в 37 исследованиях и составили 17,8% (n=908) [14].

Считается, что предикторами резистентности и более стойкого течения ХСК могут являться некоторые клинические и лабораторные параметры. Систематический обзор 73 исследований, проведённый J.S. Fok и соавт. [15], показал, что высокая активность заболевания (UAS7; p <0,001), высокие уровни С-реактивного белка (p <0,001) и D-димера (p <0,001) являются надёжными маркерами недостаточного ответа на терапию антигистаминными препаратами.

В исследовании L. Curto-Barredo и соавт. [16] показано, что исходный уровень баллов по опроснику UAS7 являлся единственным предиктором резистентности к H₁-антигистаминным препаратам. По результатам данного исследования, 90% (n=47) больных ХСК с исходным баллом UAS7 >16 (средняя активность заболевания) требовалась терапия омализумабом или циклоспорином А для достижения контроля симптомов заболевания. В исследовании M. Maurer и соавт. [17] показано, что пациенты, страдающие ангиоотёками, имеют более низкую эффективность Н₁-антигистаминных препаратов, однако эти данные имеют слабый уровень доказательности и требуют дальнейшего изучения.

Другим возможным клиническим маркером развития резистентности к антигистаминным препаратам являются низкие показатели качества жизни по данным специфического опросника для пациентов с хроническими крапивницами CU-Q2oL (Chronic Urticaria Quality of Life Questionnaire). Ретроспективное исследование группы корейских учёных H.K. Trinh и соавт. [18], а также данные проспективного анализа российских исследователей P. Kolkhir и соавт. [19] продемонстрировали более высокую эффективность антигистаминных препаратов среди пациентов с высокими показателями CU-Q2oL по сравнению с резистентной группой пациентов (р <0,001).

Сочетание ХСК с хроническими индуцированными крапивницами изучается как возможный клинический предиктор неэффективности антигистаминных препаратов. Согласно данным мультицентрового исследования AWARE, наличие сопутствующих хронических индуцированных крапивниц отмечалось у 28% (n=369) пациентов, резистентных к терапии антигистаминными препаратами [17]. В исследовании L. Curto-Barredo и соавт. [16] отмечено более длительное и тяжёлое течение заболевания у 20,2% (n=111) пациентов с ХСК в сочетании с хроническими индуцированными крапивницами по сравнению c пациентами с изолированной ХСК (n=438).

Коморбидные заболевания изучаются как предикторы неэффективности первой и второй линии терапии ХСК. Согласно данным ретроспективного исследования M. Sánchez Borges и соавт. [20], среди сопутствующих заболеваний наиболее часто встречались риносинусит (121/441; 27%), бронхиальная астма (47/441; 11%), гипертоническая болезнь (41/441; 9%), патологии щитовидной железы (32/441; 7%). Согласно данным исследования AWARE, среди российской когорты пациентов с ХСК наиболее часто встречались гипертоническая болезнь (28; 22,6%), аллергический ринит (20; 16,1%), ожирение (20; 16,1%) и хронический аутоиммунный тиреоидит (10; 8,1%) [21].

В исследовании Y.M. Ye и соавт. [22] частота абдоминального ожирения, гипергликемии и гипертриглицеридемии была значительно выше у пациентов, страдающих ХСК, по сравнению с контрольной группой исследования, в то время как наличие метаболического синдрома (сочетание центрального ожирения, дислипидемии, непереносимости глюкозы и повышенного артериального давления) у пациентов с ХСК являлось ещё одним возможным предиктором неконтролируемого течения ХСК. Баллы UAS7 ≥13 чаще наблюдались у больных с ХСК с метаболическим синдромом (50%) по сравнению с лицами без метаболического синдрома (20%) (p=0,005).

Получены доказательства роли индекса массы тела (ИМТ) в качестве предиктора тяжести и продолжительности заболевания в масштабном исследовании M. Zbiciak-Nylec и соавт. [23]. Обнаружена статистически значимая связь между более высоким ИМТ и большей площадью поражённой поверхности тела у пациентов с ХКС (p=0,05). Помимо этого отмечалось, что у пациентов с более высокими значениями ИМТ увеличивалась продолжительность заболевания (тест корреляции Спирмана, r=0,21; p=0,06). Согласно данным общенационального популяционного исследования, проведённого в Италии, у лиц с ожирением наблюдался более высокий риск развития ХСК (aHR=140; 95% ДИ 117–167) [24]. Напротив, исследование французской когорты пациентов показало отсутствие связи между ожирением и тяжёлым течением ХСК [25], в связи с чем вопрос влияния ИМТ на тяжесть и степень контроля симптомов у пациентов с ХСК требует дальнейшего изучения.

Цель исследования ― изучить степень контроля симптомов заболевания в зависимости от ИМТ и уровня физической нагрузки у пациентов с ХСК, получающих терапию антигистаминными препаратами второго поколения в стандартных и высоких дозах.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Дизайн исследования

Проведено обсервационное многоцентровое проспективное выборочное неконтролируемое исследование.

Критерии соответствия

Критерии включения: мужчины и женщины в возрасте от 18 лет и старше с подтверждённым диагнозом ХСК, получающие терапию антигистаминными препаратами второго поколения в стандартных и высоких дозах.

Критерии исключения: возраст менее 18 лет; наличие тяжёлых сопутствующих патологий, других кожных заболеваний (кроме хронических крапивниц); анамнез онкологических заболеваний в течение 5 лет; соматические или неврологические заболевания, которые могут оказывать влияние на когнитивные функции; курение.

Условия проведения

Исследование выполнено на базах Клиники кожных и венерических болезней имени В.А. Рахманова ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет) и Московского городского научно-практического центра аллергологии и иммунологии Департамента здравоохранения при ГБУЗ «Городская клиническая больница № 52» Департамента здравоохранения города Москвы.

Продолжительность исследования

С января 2020 по март 2023 года.

Описание медицинского вмешательства

Обследование пациентов включало сбор анамнеза, осмотр кожных покровов, анкетирование и оценку антропометрических данных.

Основной исход исследования

К основным исходам исследования относили число пациентов (в %) с ХСК с неполным контролем при терапии антигистаминными препаратами второго поколения на основании опросника по определению контроля над симптомами крапивницы (UCT); пациентов с избыточной массой тела и ожирением на основании расчёта ИМТ; пациентов со сниженным качеством жизни по опроснику DLQI; пациентов с малоподвижным образом жизни на основании всемирного опросника по физической активности (GPAQ) в подгруппах с контролируемым и неконтролируемым течением заболевания (UCT) и в трёх подгруппах в зависимости от ИМТ, а также наличие корреляционных связей между ИМТ и уровнем контроля симптомов заболевания.

Дополнительные исходы исследования

К дополнительным исходам исследования относили число пациентов (в %) с семейным и личным анамнезом атопии; пациентов с сопутствующими аутоиммунными заболеваниями и сопутствующей хронической индуцированной крапивницей в подгруппах с контролируемой и неконтролируемой ХСК по данным UCT и в подгруппах с нормальной массой тела, избыточной массой тела и ожирением (ИМТ).

Анализ в подгруппах

Проведён анализ тяжести крапивницы (UAS7), используемой дозы антигистаминных препаратов второго поколения, ИМТ и уровня физической активности (GPAQ), качества жизни (DLQI), коморбидных заболеваний и сопутствующих хронических индуцированных крапивниц в двух подгруппах с контролируемым и неконтролируемым течением ХСК при приёме антигистаминных препаратов второго поколения на основании результата опросника UCT.

Проведён анализ контроля симптомов заболевания (UCT), тяжести крапивницы (UAS7), уровня физической активности (GPAQ) и качества жизни (DLQI), коморбидных заболеваний и сопутствующих хронических индуцированных крапивниц в трёх подгруппах на основании данных ИМТ (нормальная масса тела, избыточная масса тела и ожирение).

Методы регистрации исходов

В ходе исследования проводилось анкетирование пациентов с помощью международных опросников: UCT (Urticaria Control Test ― тест контроля над симптомами крапивницы); UAS7 (Urticaria Activity Score 7 ― шкала оценки тяжести крапивницы за 7 дней, или индекс активности крапивницы 7); GPAQ (GPAQ-Global Questionnaire on Physical Activity ― всемирный опросник по физической активности Всемирной организации здравоохранения); DLQI (Dermatology Life Quality Index ― опросник по качеству жизни пациентов с дерматологическими заболеваниями, или дерматологический индекс качества жизни).

Опросник UCT является важным инструментом контроля эффективности лечения заболевания за последние 4 недели. Требуется ответить на 4 вопроса, касающиеся контроля симптомов болезни, влияния на качество жизни, эффективности лечения, общего контроля заболевания. Каждый ответ на вопрос оценивается в баллах от 0 до 4. Сумма баллов от 0 до 11 свидетельствует о неконтролируемом течении крапивницы, результаты от 12 баллов и выше ― о контролируемом течении.

Опросник UAS7 предназначен для оценки тяжести заболевания и эффективности проводимой терапии с помощью анализа основных симптомов крапивницы (количество высыпаний и интенсивность зуда). Оценка симптомов осуществляется пациентом самостоятельно каждые 24 часа в течение 1 недели, опираясь на шкалу степени проявления симптомов от 0 до 3. При подсчёте баллы от 1 до 15 свидетельствуют о лёгкой степени тяжести, от 16 до 27 ― средней степени тяжести, от 28 до 42 ― тяжёлой степени крапивницы.

Глобальный опросник по физической активности GPAQ был разработан Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) для эпидемиологического надзора за физической активностью. Опросник состоит из 16 вопросов (P1–P16), с помощью которых осуществляется сбор данных о физической активности в различных областях (активность на работе, перемещение, рекреационные мероприятия) и малоподвижном поведении (время, проведённое в положении сидя/лёжа, не считая сна). Для оценки интенсивности физической нагрузки и анализа данных GPAQ используются метаболические эквиваленты (metabolic equivalent of task, MET, где MET — это отношение скорости метаболизма в рабочем состоянии и в состоянии покоя). При расчёте общих энергетических затрат с использованием данных GPAQ 4 MET присваивается времени, затраченному на умеренную активность, а 8 MET ― на высокую активность. Минимальным допустимым уровнем физической активности для взрослого считается не менее 600 MET-минут в неделю. Рекомендованным считается менее 4 часов, проведённых в сидячем положении.

ИМТ. Для оценки антропометрических данных используется индекс массы тела. Согласно стандартам ВОЗ, нормальной массой тела считаются индексы от 18,50 до 24,99, избыточной массой тела ― ИМТ ≥25, ожирением ― ИМТ ≥30.

Опросник DLQI используется для оценки степени негативного воздействия дерматологического заболевания на разные аспекты жизни пациента (отношения в семье с родственниками, друзьями, коллегами; занятия спортом, сексом; социальная активность). Опросник DLQI состоит из 10 вопросов с индексацией ответов от 0 до 3. Интерпретация результатов следующая: 0–1 балл ― заболевание не оказывает влияния на качество жизни пациента, 2–5 ― оказывает незначительное, 6–10 ― умеренное, 11–20 ― сильное, 21–30 ― очень сильное влияние.

Этическая экспертиза

Исследование в рамках диссертационной работы «Клинико-иммунологические особенности хронических крапивниц у бегунов на длинные и ультрадлинные дистанции» проведено в соответствии с положениями Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации и одобрено этическими комитетами ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова» Минздрава России (протокол № 12-21 от 07.07.2021) и ГБУЗ «Городская клиническая больница № 52» г. Москвы (протокол № 09/0921 от 29.09.2021).

Каждый пациент подписал добровольное информированное согласие на участие в исследовании.

Статистический анализ

Данные представлены с помощью медианы и меж-квартильного интервала (медиана [IQR: Ql–Q3]). Для сравнения полученных данных в двух различных подгруппах по данным UCT использовался непараметрический критерий Манна–Уитни, в трёх различных подгруппах по данным ИМТ ― критерий Краскела–Уоллиса. Критерий χ²-квадрат использован для оценки достоверности отличий между группами. Индексы корреляции оценивались с помощью теста ранговой корреляции Спирмана. Значения p <0,05 считались статистически значимыми. Статистический анализ полученных данных проводили с использованием пакета программ GraphPad Prism 9.0 (Программное обеспечение GraphPad, Сан-Диего, Калифорния).

РЕЗУЛЬТАТЫ

Объекты (участники) исследования

В исследовании приняли участие 34 пациента с ХСК, из них 23 (67,6%) женщины. Медиана возраста пациентов составила 39,5 [26, 5–52] лет, в то время как медиана возраста дебюта ХСК ― 37,5 [23, 5–48, 5] лет. У пациентов с ХСК уртикарные высыпания сопровождались ангиоотёками в 70,6% (n=24) случаев. Согласно результатам опросника UAS7, лёгкая степень тяжести ХСК наблюдалась у 58,8% (n=20) пациентов, средняя степень тяжести ― у 26,5% (n=9), тяжёлая ― у 14,7% (n=5). Наличие сочетания ХСК с хронической индуцированной крапивницей отмечалось в 11 (32,4%) случаях из 34; в 3 случаях анамнестические данные свидетельствовали о сочетании ХСК с двумя видами хронической индуцированной крапивницы. Диагностика сопутствующих хронических индуцированных крапивниц осуществлялась путём тщательного сбора анамнеза, а также с помощью провокационных тестов (прик-тест ― для дермографической крапивницы, Temptest ― для холодовой крапивницы, тест с физической нагрузкой ― для пациентов с холинергической крапивницей).

ИМТ пациентов составил 25,4 [22, 3–28]. Согласно данным опросника GPAQ, средний уровень физической активности наблюдался у 50% (n=17) пациентов, высокий уровень ― у 29,4% (n=10), в то время как уровень ниже рекомендуемого ВОЗ ― у 20,6% (n=7). Время, проведённое в сидячем положении, превышало рекомендации ВОЗ в 79,4% (n=27) случаев.

Отягощённый семейный анамнез аллергических заболеваний наблюдался в 26,5% (n=9) случаев, в то время как личный анамнез ― в 23,5% (n=8). Наиболее часто встречались аллергический ринит (n=4) и аллергический конъюнктивит (n=4).

Среди пациентов с ХСК у 29,4% (n=10) отмечалось наличие сопутствующей аутоиммунной патологии. Сопутствующие аутоиммунные заболевания представлены хроническим аутоиммунным тиреоидитом (n=9), алопецией (n=1) и витилиго (n=1). У одного из пациентов отмечалось сочетание хронического аутоиммунного тиреоидита и алопеции. Основные характеристики пациентов с ХСК представлены в табл. 1.

 

Таблица 1. Основные характеристики пациентов с хронической спонтанной крапивницей

Table 1. The main characteristics of patients with сhronic spontaneous urticaria

Характеристика	Показатель
Пациенты, n	34
Мужчины, n (%)	11 (32,4)
Женщины, n (%)	23 (67,6)
Возраст, лет	39,5 [26, 5–52]
Возраст дебюта ХСК, лет	37,5 [23, 5–48, 5]
Индекс массы тела	25,4 [22, 3–28]
UCT, Ме [Q1–Q3]	8,5 [6–12]
UAS7, Ме [Q1–Q3]	12,5 [6, 25–21, 75]
DLQI, Ме [Q1–Q3]	6 [3–11]
GPAQ: MET-мин/нед, Ме [Q1–Q3] Время в сидячем положении, Ме [Q1–Q3]	1800 [865–3080] 420 [300–480]
Ангиоотёки, n (%)	24 (70,6)
Аутоиммунная коморбидность, n (%)	10 (29,4)
Сочетание с ХИК, n (%)	11 (32,4)
Семейный анамнез атопии, n (%)	9 (26,5)
Личный анамнез атопии, n (%)	8 (23,5)

Примечание. ХСК ― хроническая спонтанная крапивница; ХИК ― хроническая индуцированная крапивница. UCT ― тест по определению контроля над симптомами крапивницы; UAS7 ― шкала тяжести крапивницы за 7 дней; DLQI ― дерматологический индекс качества жизни; GPAQ ― всемирный опросник по физической активности.

Note. ХСК ― chronic spontaneous urticaria; ХИК ― хроническая индуцированная крапивница. UCT― Urticaria Control Test; UAS7 ― Urticaria Activity Score 7; DLQI ― Dermatology Life Quality Index; GPAQ ― Global Physical Activity Questionnaire.

 

Основные результаты исследования

Результаты опросника UCT продемонстрировали неконтролируемое течение заболевания у 70,6% (n=24) пациентов с ХСК (UCT <12 баллов), получающих различные дозы антигистаминных препаратов второго поколения. Медиана баллов UCT в подгруппах с контролируемым и неконтролируемым течением составила 13,5 [13–14] и 7,5 [3, 75–9] соответственно (p <0,0001). Дозы антигистаминных препаратов в подгруппах с контролируемой и неконтролируемой крапивницей представлены на рис. 1. Семь из 13 пациентов с контролируемым течением ХСК (UCT ≥12 баллов) получали стандартные, а 3 пациента ― высокие дозы антигистаминных препаратов в виде двукратного повышения суточной дозы (см. рис. 1). В подгруппе пациентов с неконтролируемым течением (UCT <12 баллов) в 83,3% (n=20) случаев проводилась терапия высокими дозами антигистаминных препаратов, из них четырёхкратными ― у 11 пациентов (см. рис. 1).

 

Рис. 1. Дозы антигистаминных препаратов в подгруппах пациентов с контролируемыми и неконтролируемыми симптомами хронической спонтанной крапивницы. ХСК― хроническая спонтанная крапивница; UCT ― тест по контролю над крапивницей.

Fig. 1. Dosing of antihistamines in subgroups with controlled and uncontrolled symptoms in patients with chronic spontaneous urticaria. ХСК ― chronic spontaneous urticaria; UCT ― Urticaria Control Test.

 

Анализ степени тяжести ХСК, согласно данным опросника UAS7, показал статистически значимые различия в двух группах в зависимости от степени контроля симптомов ХСК (5 [2, 25–7] и 17,5 [10–23, 25], p=0,0007). Медианы DLQI в двух подгруппах составили 3 [2, 25–6] и 8,5 [4, 75–12, 25], при этом также получены статистически значимые различия в двух подгруппах (p=0,0085).

При анализе ИМТ в подгруппах с контролируемой и неконтролируемой крапивницей медианы составили 22,3 [21–23, 6] и 26,5 [24, 4–30, 1] (p=0,0006). Важно отметить, что в исследовании получена статистически значимая умеренная отрицательная корреляционная связь между баллами UCT и ИМТ (тест корреляции Спирмана, r=-0,4977; p=0,0027) (рис. 2). Таким образом, у пациентов с более высокими значениями ИМТ отмечались более низкие баллы UCT, что может свидетельствовать о возможной роли избыточной массы тела в степени контроля симптомов ХСК.

При анализе GPAQ в данных подгруппах медианы физической активности (МЕТ-минут/неделя) составили 1600 [1035–2600] и 2410 [855–3830] (p=0,7029), а медианы времени, проведённого в положении сидя (минуты), ― 420 [285–480] и 360 [300–465] соответственно (p <0,99). В подгруппе с контролируемыми симптомами крапивницы уровень физической активности, не соответствующий рекомендациям ВОЗ, наблюдался в 2 (20%) случаях, в то время как в подгруппе с неконтролируемыми симптомами ― в 4 (16,7%). Медианы времени, проведённого в положении сидя, превышали показатели, рекомендованные ВОЗ, в обеих подгруппах пациентов. Результаты опросников в подгруппах пациентов с контролируемыми и неконтролируемыми симптомами заболевания представлены на рис. 3.

 

Рис. 2. Корреляция между индексом массы тела и тестом по контролю над крапивницей (UCT) у пациентов с хронической спонтанной крапивницей. ИМТ ― индекс массы тела.

Fig. 2. Correlation between body mass index and urticaria control test (UCT) in patients with chronic spontaneous urticaria. ИМТ― Body Mass Index.

 

Рис. 3. Результаты опросников у пациентов с хронической спонтанной крапивницей в зависимости от уровня контроля симптомов заболевания (тест UCT). UCT ― тест по контролю над крапивницей; UAS7 ― шкала тяжести крапивницы за 7 дней; DLQI ― дерматологический индекс качества жизни.

Fig. 3. The results of questionnaires in patients with сhronic spontaneous urticaria depending on the degree of symptoms control. UCT ― Urticaria Control Test; UAS7 ― Urticaria Activity Score 7; DLQI ― Dermatology Life Quality Index.

 

При оценке ИМТ нормальная масса тела наблюдалась у 16 (47,1%) пациентов, избыточная ― у 10 (29,4%), ожирение ― у 8 (23,5%) пациентов с ХСК (рис. 4). Медианы UAS7 в трёх подгруппах составили 7,5 [3–10, 5], 22 [17, 25–31, 25] и 13 [12–20, 25] соответственно. Получены статистически значимые различия между степенью тяжести крапивницы (UAS7) и ИМТ (тест Краскела–Уоллиса, p=0,0066).

 

Рис. 4. Индекс массы тела у пациентов с хронической спонтанной крапивницей.

Fig. 4. Body mass index in patients with chronic spontaneous urticaria.

 

При анализе баллов UCT в трёх подгруппах в зависимости от ИМТ выявлены статистически значимые различия между тремя подгруппами (медианы: 12 [8–14], 5 [2, 25–8, 74] и 8 [5, 75–9, 5] соответственно; тест Краскела–Уоллиса, p=0,0086). Достоверных различий между результатами DLQI в трёх подгруппах не выявлено.

Медианы уровня физической активности составили 1800 [1290–2930] (нормальная масса тела), 1760 [630–4410] (избыточная масса тела) и 1980 [1020–4650] (ожирение) соответственно. Анализ данных опросника GPAQ в подгруппах с нормальной массой тела, избыточной массой тела и ожирением продемонстрировал отсутствие статистически значимых отличий, однако стоит отметить, что уровень физической нагрузки ниже рекомендуемого ВОЗ наблюдался у 2 пациентов с нормальной массой тела, у 3 с избыточной и у 2 пациентов с ожирением.

Приём высоких доз антигистаминных препаратов второго поколения был отмечен у 43,8% пациентов с нормальной массой тела, 80% пациентов с избыточной массой тела и 100% с ожирением (рис. 5). Результаты опросников в подгруппах пациентов с различным ИМТ представлены на рис. 6.

 

Рис. 5. Дозы антигистаминных препаратов в подгруппах пациентов с хронической спонтанной крапивницей с нормальной, избыточной массой тела и ожирением.

Fig. 5. Dosing of antihistamines in normal, overweight, and obese subgroups in patients with chronic spontaneous urticaria.

 

Рис. 6. Результаты опросников у пациентов с хронической спонтанной крапивницей в зависимости от индекса массы тела. UCT ― тест по контролю над крапивницей; UAS7 ― шкала тяжести крапивницы за 7 дней; DLQI ― дерматологический индекс качества жизни.

Fig. 6. The results of questionnaires and doses of antihistamines in patients with сhronic spontaneous urticaria depending on the body mass index. UCT ― Urticaria Control Test; UAS7 ― Urticaria Activity Score 7; DLQI ― Dermatology Life Quality Index.

 

Дополнительные результаты исследования

В подгруппах пациентов с контролируемыми и неконтролируемыми симптомами заболевания сопутствующие аллергические заболевания встречались в 2 и 6 случаях соответственно (критерий χ² c коррекцией Йейтса, p=0,8962). Анализ подгрупп пациентов с контролируемым и неконтролируемым течением заболевания продемонстрировал наличие аутоиммунных заболеваний в 2 и 8 случаях, а наличие хронической индуцированной крапивницы ― в 6 и 5, при этом достоверных различий между подгруппами пациентов не обнаружено (критерий χ² c коррекцией Йейтса, p >0,05).

В подгруппах пациентов с нормальной массой тела, избыточной массой тела и ожирением (ИМТ) аллергические заболевания наблюдались в 4, 1 и 3 случаях соответственно. Наибольшее число аутоиммунных заболеваний выявлено в подгруппе с ожирением (n=4). Наибольшая частота сочетания ХСК и хронических индуцированных крапивниц в подгруппах, распределённых согласно ИМТ, отмечалась среди лиц с нормальной массой тела (n=6) (с избыточной массой тела ― у 3, с ожирением ― у 2).

Нежелательные явления

Нежелательные реакции отсутствовали.

ОБСУЖДЕНИЕ

Резюме основного результата исследования

Неконтролируемое течение заболевания наблюдалось у 70,6% (n=24) пациентов с ХСК, из них 45,8% (n=11) отмечали резистентность к четырёхкратной дозе Н₁-антигистаминных препаратов. Выявлены статистические значимые различия степени тяжести заболевания (UAS7) и качества жизни (DLQI) пациентов с ХСК в подгруппах с контролируемыми и неконтролируемыми симп-томами заболевания. Более чем у половины пациентов с ХСК (52,9%) ИМТ превышал нормальные значения, отмечены статистически значимые различия между степенью тяжести крапивницы и уровнем контроля симптомов ХСК в подгруппах с нормальной массой тела, избыточным весом и ожирением. Все пациенты с ожирением (ИМТ ≥30) принимали высокие дозы антигистаминных препаратов второго поколения.

В нашем исследовании установлена обратная взаимосвязь ИМТ и уровня контроля симптомов ХСК, в связи с чем представляет интерес дальнейшее изучение ИМТ в качестве предиктора ХСК, резистентной к антигистаминным препаратам.

Обсуждение основного результата исследования

Преимуществом данного исследования является изу-чение контроля симптомов заболевания, степени тяжести крапивницы, качества жизни пациентов с использованием стандартизированных международных опросников. В данном исследовании процент пациентов, резистентных к терапии высокими дозами антигистаминных препаратов второго поколения, превышает показатели ранее проведённых исследований [9–11]. В данном исследовании впервые получена статистически значимая корреляция между ИМТ и уровнем контроля симптомов заболевания. Впервые использован опросник для изучения уровня физической активности (GPAQ), что выявило новые сведения о малоподвижном образе жизни у 20,6% (n=7) пациентов с ХСК. Согласно A. Soria и соавт. [25], среди пациентов с ожирением регулярная физическая активность была зарегистрирована в 37% случаев, что было значительно ниже, чем физическая активность в группе без ожирения (46%). Таким образом, в данном исследовании впервые получены отечественные данные о потенциальной взаимосвязи ИМТ пациентов с ХСК, уровня их физической активности и степени контроля симптомов заболевания при терапии неседативными антигистаминными препаратами. В перспективе вопрос влияния массы тела и ожирения на эффективность терапии антигистаминными препаратами в стандартных и высоких дозах у пациентов с ХСК требует дальнейшего изучения в исследованиях.

Представляют особый интерес новые данные о взаимосвязи повышенной массы тела и уровня контроля симптомов заболевания у пациентов с ХСК. Возможными причинами данной взаимосвязи могут являться иммунологические аспекты ожирения, сопровождающиеся повышением концентраций провоспалительных цитокинов в периферической крови, таких как интерлейкины 1, 6 (IL-1, IL-6), фактор некроза опухоли альфа (TNF-α) и С-реактивный белок, что может играть роль в поддержании хронического воспаления у пациентов с ХСК [26]. Считается, что ожирение способствует нарушению иммунологической толерантности к аутоантигенам [27] и может способствовать развитию аутоиммунных заболеваний, в частности аутоиммунного тиреоидита и сахарного диабета 1-го типа, которые, как известно, могут способствовать резистентности к антигистаминным препаратам у пациентов с ХСК [28].

В дальнейших исследованиях изучение различных биомаркеров, в том числе цитокинов, у пациентов с ХСК с учётом их ИМТ позволит понять механизмы, лежащие в основе резистентности к антигистаминным препаратам, и, возможно, выявить новые терапевтические мишени при данном заболевании. Перспективными биомаркерами для дальнейших исследований у пациентов с резистентностью к неседативным антигистаминным препаратам являются С-реактивный белок, D-димер, IL-6, IL-18 и фактор роста эндотелия сосудов (vascular endothelial growth factor, VEGF) [29]. Кроме того, представляет особый интерес качественный и количественный состав экзосом у пациентов с ХСК в зависимости от степени контроля симптомов при терапии антигистаминными препаратами. В исследовании X. Fang и соавт. [30] установлено, что экзосомы, полученные от пациентов с ХСК, повышали экспрессию триптазы, высвобождение гистамина и медиаторов воспаления тучными клетками, уровни экспрессии toll-подобных рецепторов 2 (toll-like receptors 2, TLR2) и 4 (TLR4), а также фосфорилированной митогенактивируемой протеинкиназы (mitogen-activated protein kinase, MAPK) в незрелых тучных клетках (human mast cell, HMC-1). Важно отметить, что данные эффекты были более значимыми в экзосомальных фракциях, полученных у пациентов с ХСК, резистентной к антигистаминным препаратам.

Как известно, причинами избыточной массы тела могут являться сопутствующие заболевания и малоподвижный образ жизни [31], в связи с чем перспективным направлением для дальнейших исследований является разработка рекомендаций по снижению массы тела и модификации уровня физической активности у пациентов с ХСК, что позволит оптимизировать рекомендации с учётом степени контроля симптомов заболевания. В перспективе персонализированная терапия ХСК возможна при сочетании клинических предикторов и лабораторных биомаркеров. К основным направлениям научного поиска при ХСК, резистентной к терапии антигистаминными препаратами, относят клиническое профилирование, поиск новых биомаркеров и терапевтических мишеней, а также разработку инновационных методов терапии.

Ограничения исследования

Ограничением исследования является небольшой объём выборки, однако данное количество пациентов оказалось достаточным для получения статистически значимых взаимосвязей между клиническими параметрами.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В связи с полученной умеренной отрицательной корреляцией между ИМТ и степенью контроля ХСК роль ИМТ как клинического предиктора резистентности к антигистаминным препаратам у пациентов с ХСК требует дальнейшего изучения. ИМТ является модифицируемым параметром, в связи с чем важна оптимизация рекомендаций по снижению массы тела, в том числе по повышению уровня физической активности. В перспективе использование клинических предикторов резистентности к антигистаминным препаратам может оптимизировать выбор тактики лечения пациентов с ХСК, реализуя принципы персонифицированной терапии данного заболевания.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источник финансирования. Авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования при проведении исследования и подготовке публикации.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с проведённым исследованием и публикацией настоящей статьи.

Вклад авторов. Все авторы подтверждают соответствие своего авторства международным критериям ICMJE (все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией). Наибольший вклад распределён следующим образом: Е.Ю. Борзова, В.А. Заборова ― разработка протокола исследования; Е.Ю. Борзова, К.Ю. Попова ― написание текста статьи; К.Ю. Попова, Е.В. Ковалькова, С.А. Сердотецкова ― отбор пациентов для исследования; Д.С. Фомина ― анализ данных, доработка рукописи; В.В. Куршев ― анализ и интерпретация опросника GPAQ; Е.Ю. Борзова, К.Ю. Попова, В.А. Заборова ― анализ данных.

ADDITIONAL INFORMATION

Funding source. This study was not supported by any external sources of funding.

Competing interests. The authors declare that they have no competing interests.

Authors’ contribution. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work. E.Yu. Borzova, V.A. Zaborova ― development of the study protocol; E.Yu. Borzova, C.Yu. Popova ― writing a manuscript; C.Yu. Popova, E.V. Kovalkova, S.A. Serdotetskova ― recruitment of patients; D.S. Fomina ― data analysis, revision of the manuscript; V.V. Kurshev ― analysis and interpretation of GPAQ; E.Yu. Borzova, C.Yu. Popova, V.A. Zaborova ― data analysis.

About the authors

Christina Yu. Popova

The First Sechenov Moscow State Medical University (Sechenov University)

Email: popova.derm@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-7855-6207
SPIN-code: 5794-9317

MD

Russian Federation, Moscow

Victoria A. Zaborova

The First Sechenov Moscow State Medical University (Sechenov University)

Email: vaz111v@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-5044-1152
SPIN-code: 5969-8486

MD, Dr. Sci. (Med.), Professor

Russian Federation, Moscow

Vladislav V. Kurshev

The First Sechenov Moscow State Medical University (Sechenov University)

Email: kurshevvlad@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-1729-0513
SPIN-code: 2766-3925

MD, Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow

Elena V. Kovalkova

Moscow City Hospital 52, Moscow City Scientific and Practical Centre of Allergology and Immunology

Email: kovalkova@ya.ru
ORCID iD: 0000-0002-1212-3767
SPIN-code: 3078-0976
Russian Federation, Moscow

Sofia A. Serdotetskova

Moscow City Hospital 52, Moscow City Scientific and Practical Centre of Allergology and Immunology

Email: darklynx813@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-8472-1152
SPIN-code: 6644-6715
Russian Federation, Moscow

Daria S. Fomina

The First Sechenov Moscow State Medical University (Sechenov University); Moscow City Hospital 52, Moscow City Scientific and Practical Centre of Allergology and Immunology

Email: daria_fomina@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-5083-6637
SPIN-code: 3023-4538
Russian Federation, Moscow; Moscow

Elena Yu. Borzova

The First Sechenov Moscow State Medical University (Sechenov University)

Author for correspondence.
Email: eborzova@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-1587-9137
SPIN-code: 4779-7664

MD, Dr. Sci. (Med.), Professor

Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files