Searching for predictive biomarkers of allergen-specific immunotherapy efficacy based on modern concepts of its mechanisms



Cite item

Full Text

Open Access Open Access
Restricted Access Access granted
Restricted Access Subscription or Fee Access

Abstract

Allergen-specific immunotherapy is the main pathogenetically substantiated method for the treatment of allergic diseases. It not only leads to a decrease in the clinical symptoms’ severity, but also has a disease-modifying effect, prevents the progression of the disease, prevents the development of asthma and the spreading of sensitization. Immunological tolerance driven by the allergen-specific immunotherapy is mediated by a complex interaction between various cells of innate and adaptive immunity. Despite the fact that the main mechanisms of allergen-specific immunotherapy have been described to date, the understanding of these processes becomes more detailed at the cellular, molecular and epigenetic levels every year. In turn, a deep understanding of the mechanisms underlying the developing and maintenance of tolerance to allergens during allergen-specific immunotherapy can help reveal predictive biomarkers of efficacy. These biomarkers could streamline the selection of patients by identifying the responders to allergen-specific immunotherapy. This review represents current concepts of the allergen-specific immunotherapy mechanism on various stages of the allergic process. Furthermore, supposed predictive biomarkers of the efficacy are described, taking into account promising directions of research in this area.

Full Text

Введение

Аллерген-специфическая иммунотерапия (АСИТ) представляет собой уникальный метод лечения аллергических заболеваний, основанный на формировании клинической толерантности к причинно-значимому аллергену путем введения повторных доз аллергена через регулярные промежутки времени [1]. В настоящее время АСИТ остается единственным патогенетически обоснованным методом лечения IgE-опосредованных заболеваний, не только уменьшающим выраженность клинических симптомов и снижающим потребность пациента в симптоматической терапии, но и меняющим течение заболевания, предотвращая его утяжеление, предупреждая развитие бронхиальной астмы и расширение спектра сенсибилизации к аллергенам. При этом эффект успешно проведенной АСИТ, отражающийся уменьшении выраженности или полном отсутствием симптомов заболевания, может быть долгосрочным и сохраняться в течение нескольких лет после окончания терапии, что в настоящее время не присуще ни одному другому методу лечения аллергии [2].

Успешное применение АСИТ в терапии аллергических заболеваний насчитывает более 100 лет, однако точные механизмы этого метода детализируются по сегодняшний день [3]. В течение последних десятилетий были изучены клеточные и молекулярные механизмы, лежащие в основе формирования клинической толерантности при проведении АСИТ. Эти механизмы опосредованы сложным взаимодействием между различными клетками врожденного и адаптивного иммунитета, посредством спектра продуцируемых ими цитокинов. Несмотря на то, что к настоящему времени описаны основные механизмы АСИТ, с каждым годом благодаря развитию биомедицинской науки понимание этих процессов становится все более детальным. Учитывая тот факт, что на сегодняшний день существует четкое представление о том, что среди тех пациентов, кому проводится АСИТ, есть «ответчики» и «неответчики» на данную терапию, актуальным научным трендом является поиск предиктивных биомаркеров клинического ответа. Глубокое понимание механизмов, лежащих в основе формирования и сохранения толерантности к аллергенам при проведении АСИТ, в свою очередь, может помочь в выявлении этих биомаркеров, а также в разработке новых стратегий иммунотерапии [4].

В настоящем обзоре будет изложено актуальное представление о механизмах АСИТ ингаляционными аллергенами, применяемыми для лечения респираторной аллергии, а также описаны кандидатные биомаркеры эффективности АСИТ и перспективные направления исследований в данной области.

Механизмы аллерген-специфической иммунотерапии

АСИТ оказывает комплексное действие на иммунный ответ, влияя как на раннюю, так и на позднюю фазы аллергической реакции. Эффективность АСИТ реализуется за счет достижения толерантности к аллергену, опосредованной полифункциональным действием этого лечебного метода на различные звенья аллергического процесса [3].

Тучные клетки и базофилы

Тучные клетки и базофилы играют ключевую роль в патогенезе эффекторной фазы реакций гиперчувствительности I типа. При проведении АСИТ происходит их десенситизация в течение короткого времени после начала терапии, которая проявляется снижением их чувствительности к аллергенам, несмотря на высокие уровни аллерген-специфических IgE, наблюдаемые в начале лечения. На более поздних этапах проведения АСИТ отмечается уменьшение инфильтрации тканей тучными клетками и базофилами, а также снижение интенсивности их дегрануляции и высвобождения медиаторов [5]. Десенситизация тучных клеток и базофилов достигается путем повышения продукции аллерген-специфических IgG4 и экспрессии низкоаффинных рецепторов IgG (FcγRIIa и FcγRIIb) на этих клетках. В свою очередь, такое IgG-опосредованное ингибирование снижает секрецию провоспалительных цитокинов в тучных клетках и базофилах [6], а активация гистаминовых рецепторов 2-го типа, являющаяся более быстрой, оказывает ингибирующий эффект на FcεRI-опосредованную активацию и дегрануляцию базофилов [7].

Дендритные клетки

Дендритные клетки (DC) представляют собой профессиональные антиген-презентирующие клетки, обладающие способностью индуцировать и поддерживать как аллергическое воспаление, так и толерантность к аллергенам. DC играют важную роль в механизме реализации эффекта АСИТ. При проведении АСИТ отмечается увеличение числа плазмацитоидных DC, снижение числа конвенциальных DC, участвующих в поддержании Th2-иммунного ответа у пациентов с аллергией, а также переключение фенотипа DC на толерогенный (DCreg). DCreg продуцируют IL-10 и индуцируют формирование пула Т-регуляторных клеток [5, 8]. В исследованиях было продемонстрировано, что АСИТ с применением аллергоида, конъюгированного на маннане, способствовало генерации толерогенных DC, продуцирующих IL-10, а также перепрограммировало моноциты и макрофаги в толерогенные фенотипы [9–12]. При проведении генетического исследования клеток у пациентов, также выявлялись высокие уровни экспрессии мРНК для стабилина и C1Q, что является характерным признаком DCreg, выявляемым только среди тех пациентов с аллергией, кому проводилась АСИТ [13]. Другим важным цитокином, продуцируемым DC, является IL-27, воздействие которого было ассоциировано с ингибированием пролиферации периферических мононуклеаров, индуцированных аллергенами, уменьшало продукцию IL-4 и IL-5, при этом повышая продукцию IL-10 и ИФН-γ [14].

Т-лимфоциты

Значимую роль в механизме АСИТ играют Т-лимфоциты. В результате АСИТ снижается число CD4+ Тh2-клеток и локальных Т-клеток в назальной слизистой, продуцирующих IL-4 [15]. Современные методы исследования позволили фенотипировать периферические циркулирующие аллерген-специфические Т-клетки, благодаря чему были идентифицированы ключевые поверхностные маркеры Т-клеток, такие как CD27, CRTH2, CD161, CCR4. При этом высокий уровень экспрессии CRTH2 и CCR4 и низкий уровень экспрессии CD27 был ассоциирован с наличием аллергии, в то время как у пациентов без аллергии преобладали Т-клетки с низким уровнем экспрессии CRTH2 и CCR4 и высоким уровнем CD27. Уменьшение числа CD27-Th2-клеток было показано у пациентов, получавших АСИТ аллергеном из пыльцы березы [16–19]. Это явление также было подтверждено у пациентов, получавших как подкожную, так и сублингвальную АСИТ в рамках исследования GRASS. Более того, эти изменения сопровождались снижением уровня Th2 цитокинов, включая IL-4, IL-5 и IL-13, в назальной жидкости после назальной провокации аллергеном [20, 21].

Регуляторные Т-клетки

На индукцию и поддержание периферической толерантности к аллергенам значительное влияние оказывает баланс между регуляторными и эффекторными Т-клетками. Периферическая Т-клеточная толерантность характеризуется увеличением числа регуляторных Т-клеток (Treg), индуцируемым при проведении АСИТ, а также поляризацией иммунного ответа в сторону Т1-типа [22]. Супрессия различных эффекторных клеток регуляторными Т-клетками является ключевым механизмом для установления клеточно-опосредованной толерантности. Среди аллерген-специфических Treg выделяют тимические и индуцибельные Treg (iTreg), последние включают FOXP3-экспрессирующие iTreg, IL-10-секретирующие Tr1 и трансформирующий фактор роста (TGF)-β-продуцирующие Th3 [23, 24]. При проведении АСИТ Treg подавляют функцию эффекторных клеток и способствуют выработке В-лимфоцитами блокирующих антител [25]. В исследованиях ex vivo было показано, что АСИТ аллергенами клещей домашней пыли приводит к увеличению числа аллерген-специфических Treg на фоне снижения уровня экспрессии трансмембранного иммуноглобулин-подобного белка ILT3, оказывающего супрессивный эффект на Treg [26]. Более того, было продемонстрировано, что АСИТ модифицирует эпигенетические механизмы, способствуя формированию толерантности к аллергенам. Наиболее изученным эпигенетическим фактором в контексте АСИТ является метилирование ДНК [27]. В процессе АСИТ цитозиновые основания в составе CpG-динуклеотида способны приобретать метильную группу с помощью фермента ДНК-метилтрансферазы. Метилирование промоторных областей генов препятствует связыванию факторов транскрипции с этими участками, что в свою очередь способствует торможению экспрессии генов. Гипометилирование участков генов способствует усилению транскрипции с данных участков [28]. В ряде исследований было показано, что при проведении АСИТ промоторные участки гена FOXP3 становятся гипометилированными, что усиливает экспресcию данного гена, тем самым способствуя формированию пула Treg [29, 30].  Напротив, промоторные участки гена IL4 после проведения АСИТ становились гиперметилированными, что снижало экспрессию провоспалительного цитокина IL-4 [31].

В результате АСИТ увеличивается число Treg, продуцирующих IL-10. Более того, Treg-клетки, индуцируемые IL-35, были выделены в отдельную группу iTreg со способностью уменьшать Th2-воспаление, пролиферацию Т-клеток и продукцию цитокинов клетками ILC2 [32, 33]. Также недавние исследования продемонстрировали, что успешная подкожная АСИТ способствует увеличению уровня IL-35 и IL-35-индуцированных Treg-клеток в периферической крови [5]. Все эти исследования подтверждают важную роль аллерген-специфическими Treg-клеток в развитии толерантности при успешном проведении АСИТ.

Аллерген-специфические антитела

Продукция иммунорегуляторных цитокинов, таких как IL-10 и TGF-β, ранее упомянутыми клетками приводит к подавлению Th2-иммунного ответа и сдвигу в сторону индукции IgA и IgG4 аллерген-специфических антител [22, 34, 35]. Не-IgE аллерген-специфические антитела конкурируют с IgE за связывание аллергена, что приводит к ингибированию на клеточном уровне IgE-опосредованного перекрестного связывания FcεRI на базофилах и тучных клетках, снижая активацию тучных клеток и базофилов  [36]. Множество исследований продемонстрировало тот факт, что АСИТ приводит к увеличению продукции аллерген-специфических IgG4 антител. Также в недавних исследованиях были получены данные о том, что специфические IgG4 способствуют формированию противоаллергического иммунного ответа [37]. Описано несколько механизмов, с помощью которых IgG4 может регулировать аллергическое воспаление [36]. Основой одного из них является биспецифическая природа IgG4 антитела, имеющего два сайта связывания антигена. В результате процесса, называемого обменом Fab-плеч, формируются функционально моновалентные антитела, что предотвращает образование иммунных комплексов [38]. Кроме того, IgG4 обладает низкой аффинностью к активации Fcγ-рецепторов, не связывается с комплементом и конкурирует с IgE, блокируя его связывание с аллергенами [36]. Подобно IgG4, IgE-блокирующий эффект оказывают и IgG2. Недавние исследования показали, что как IgG2, так и IgG4 индуцируются у пациентов, получающих СЛИТ аллергенами пыльцы трав [39]. Более того, было показано увеличение уровня аллерген-специфических IgD у пациентов с бронхиальной астмой, обусловленной аллергией на клещей домашней пыли, получавших АСИТ причинно-значимым аллергеном [40].

Регуляторные B-клетки

В недавних исследованиях было показано, что В-клетки, играющие важную роль в механизмах гуморального звена иммунной системы за счет продукции специфических антител, также могут регулировать иммунные реакции с помощью альтернативных механизмов [41]. Регуляторные B-клетки (Breg) играют ключевую роль в продукции таких противовоспалительных цитокинов, как IL-10, IL-35 и TGF-β, а также в экспрессии иммуносупрессивных рецепторов, в том числе В-клеточного рецептора, PDL-1, CD39, CD73, CD80/CD86, CD40, индуцируемого костимулирующего лиганда (ICOS-L) и арилуглеводородного рецептора [42]. Breg-клетки могут быть индуцированы различными факторами, включая воздействие провоспалительных цитокинов, таких как IL-6, IL-1b, интерферон (IFN)-α, а также микробными агентами [43]. Было показано, что во время АСИТ аллергеном пчелиного яда увеличивается число IL-10-секретирующих Вreg, специфичных к фосфолипазе А2 данного аллергена и способных к продукции IgG4 [44]. Повышение числа IL-10+Breg клеток наблюдается у пациентов с аллергией, получающих АСИТ или подвергшихся естественному воздействию аллергена [45]. Более того, у пациентов с аллергией на клещей домашней пыли, получавших АСИТ, наблюдалось значительное увеличение числа Der p 1-специфичных В-клеток, плазмобластов и IL-10+IL-1RA+Breg-клеток [26]. Таким образом, Breg-клетки играют одну из ключевых ролей в достижении иммунной толерантности при АСИТ.

Лимфоидные клетки врожденного иммунитета

Лимфоидные клетки врожденного иммунитета (innate lymphoid cells, ILC) представляют собой относительно недавно описанный тип клеток врожденного звена иммунной системы. Эти клетки классифицируются на 2 основные группы: цитотоксические и нецитотоксические (хелперные) ILC. К цитотоксическим ILC относят NK-клетки, нецитотоксические ILC в свою очередь были разделены на 3 фенотипа: ILC группы 1 (ILC1), ILC группы 2 (ILC2) и ILC группы 3 (ILC3). Эти 3 группы клеток функционально напоминают Th1, Th2 и Th17 соответственно. ILC2, продуцирующие IL-4, IL-5, IL-13, играют важную роль в патогенезе аллергических реакций [46, 47]. При этом после проведенной АСИТ аллергенами из пыльцы трав отмечалось выраженное ингибирование сезонного увеличения числа ILC2 [48].

 

Биомаркеры клинической эффективности АСИТ

В настоящее время золотым стандартом оценки эффективности АСИТ являются клинические показатели, отражаемые в снижении выраженности симптомов и потребности в медикаментах во время естественной экспозиции причинно-значимого аллергена [4]. Для оценки могут быть использованы валидированные шкалы и опросники, такие как ежедневная комбинированная шкала симптомов и приема медикаментов, визуальная аналоговая шкала [49], опросники по контролю над симптомами бронхиальной астмы (ACT, ACQ-6), опросники для оценки качества жизни (RQLQ, AQLQ) [50]. Однако, данные методы носят субъективный характер и могут быть использованы только для рестроспективной оценки эффективности терапии. В связи с этим продолжается поиск предиктивных биомаркеров эффективности АСИТ, использование которых могло бы оптимизировать отбор пациентов для проведения АСИТ, предсказывая ответ на терапию. Согласно своему определению, биомаркеры это количественно измеримые показатели, позволяющие практикующему врачу диагностировать и оценивать степень тяжести заболевания, предсказывать и мониторировать клинический ответ на терапию [51]. Далее нами будут охарактеризованы описанные к настоящему времени кандидатные биомаркеры клинической эффективности АСИТ.

Иммуноглобулин класса E

Определения уровня специфического IgE (sIgE) к причинному аллергену в сыворотке является одним из важных этапов аллергодиагностики при выборе препарата для АСИТ [52]. При этом в большинстве случаев для постановки диагноза и подбора аллергена достаточно определения уровня sIgE к цельным аллергенным экстрактам, однако, в сложных диагностических ситуациях могут быть использованы методы молекулярной аллергодиагностики с определением sIgE к аллергокомпонентам [53]. При проведении АСИТ как подкожным [54], так и сублингвальным методом [55] наблюдается повышение sIgE на начальных этапах лечения. В дальнейшем уровни sIgE постепенно снижаются [56], в том числе отмечается ослабление сезонного повышения sIgE, по сравнению с годами до лечения, хотя четкая корреляция между снижением sIgE и выраженностью клинического ответа не была выявлена [57, 58]. Изменение отношения sIgE к общему IgE коррелировало с клиническим эффектом АСИТ после проведенной терапии в ряде проведенных исследований [59, 60], однако данные результаты не были воспроизведены в рандомзированном исследовании [61]. Учитывая простоту определения данного биомаркера, в настоящее время он рассматривается как один из кандидатных, однако требуется проведение исследований в целях валидизации данного метода.

Иммуноглобулины классов G и A

Уровни иммуноглобулинов классов G и A также могут быть оценены в ходе АСИТ с помощью простых лабораторных методов. Во множестве исследований было продемонстрировано увеличение уровней аллерген-специфических IgG1 и IgG4 до стократных величин при проведении АСИТ по сравнению с исходными значениям, однако корреляция с клиническим ответом не была подтверждена [62–64]. Предполагается, что оценка увеличения уровней сывороточных IgG и IgG4 может быть использована для контроля приверженности пациента лечению, так как прогрессирующий рост этих показателей отражает высокую экспозицию аллергена [65]. Снижение соотношения sIgE к sIgG4 при проведении АСИТ подкожным методом было ассоциировано со снижением риска развития местных реакций, однако полученные результаты не были воспроизведены в других исследованиях [4].

Другим перспективным биомаркером может являться исследование IgG-опосредованного ингибирования IgE методом проточной цитометрии (IgE-FAB – flow cytometry-based assay) [66]. С помощью этого анализа определяется способность сыворотки пациента, получавшего АСИТ, ингибировать FcεRII-опосредованное связывания комплексов аллерген-IgE с B-лимфоцитами за счет аллерген-специфических IgG, IgA, IgD, которые блокируют B-клеточную презентацию антигена Т-хелперам. Также с этой целью возможно выполнение более простого лабораторного метода - иммуноферментного анализа связывания антигена ELIFAB (enzyme-linked immunosorbent–facilitated antigen-binding assay) [67]. Данные методы исследования характеризуют функциональную активность сыворотки, и, согласно данным ограниченных исследований, наблюдается умеренная корреляция между клиническим эффектом АСИТ и их результатами [54, 67].

Немаловажным также является определение уровней локальных sIgG и sIgA в секретах, что характеризует изменение направленности иммунного реагирования в органах-мишенях после проведения АСИТ. В ряде исследований было продемонстрировано, что АСИТ приводит к повышению уровня sIgG (в том числе субкласса sIgG4) в назальном секрете и слюне, что также было ассоциировано с выраженностью клинического эффекта [20, 68]. Более того, было показано, что проведение сублингвальной АСИТ, в отличии от подкожной, индуцирует продукцию sIgA клетками назальной слизистой [34]. Изучение этих локальных биомаркеров также представляется перспективным ввиду доступности лабораторных методов иммуноферментного анализа, а также непосредственного отражения иммунного ответа в основном органе-мишени при респираторной аллергии.

Активация базофилов

Такой важный показатель как активация базофилов может быть изучен с использованием метода проточной цитометрии с определением поверхностных маркеров CD63 и CD203c [69]. CD63 является маркером дегрануляции базофилов, CD203c – специфический маркер IL-3-опосредованной активации базофилов. Более того, в целях изучения активации базофилов может быть исследована диаминооксидаза (ДАО), которая внутриклеточно окрашивается фикоэритрином. В клетке ДАО прочно связывается со своим субстратом – гистамином, в связи с чем при дегрануляции базофила при стимуляции аллергеном внутриклеточный уровень ДАО снижается пропорционально высвобождению гистамина. В ряде исследований была продемонстрирована связь между снижением активации базофилов и развитием стойкого клинического эффекта АСИТ [70, 71].

Цитокины и хемокины

Учитывая, что АСИТ приводит к поляризации иммунного ответа, можно предположить, что изменение уровней Th2-цитокинов (IL-4, IL-13, IL-9), провоспалительных цитокинов (IL-17, эотаксина, TNF-a), Th1- (IFN-гамма, IL-12) и регуляторных цитокинов (IL-10, TGF-b) может быть изучено в ходе АСИТ с целью оценки ее эффективности [25]. Однако, проведенные к настоящему времени исследования демонстрируют неоднозначные результаты -– в то время как некоторые работы показали увеличение уровней экспресcии генов и сывороточного содержания цитокинов Th1-профиля [62, 72–76], другие не продемонстрировали каких-либо изменений [77, 78], также не была выявлена четкая связь между изменениями вышеуказанных цитокинов и клиническими результатами. В ряде исследований было выявлено повышение хемокина CCR4 [79], аполипопротеина A-IV [80], изменение уровней компонентов комплемента [81, 82], эотаксина [79, 83], лептина [84], однако изменение уровней перечисленных веществ не имело четкой корреляции с клиническим эффектом АСИТ. В то время как связи между изменениями сывороточных цитокинов и клиническими эффектами АСИТ не была выявлена, оценка цитокинового профиля в тканях может быть более перспективным направлением для изучения [83, 85]. В немногочисленных исследованиях было продемонстрировано статистически значимое снижение уровней Th2-цитокинов и хемокинов в назальном секрете после провокации аллергеном у пациентов, получавших АСИТ [83].

Метаболические биомаркеры

В проспективном исследовании изменений сывороточного метаболома в процессе проведения сублингвальной АСИТ аллергенам клещей домашней пыли было продемонстрировано, что через 3 года терапии у группы пациентов с высокой эффективностью терапии наблюдалось изменение уровней таких метаболитов как молочная кислота, орнитин, линолевая кислота, креатинин, арахидоновая кислота и сфингозин [86]. Также реакции обмена арахидоновой и линолевой кислот, и связанные с ними изменения уровней метаболитов 13-HODE, 9-HPODE, 5(S)-HETE, 8S(S)-HETE, 11(S)-HETE, 15(S)-HETE, 11-гидро TXB2, коррелировали с эффективностью подкожной АСИТ клещами домашней пыли в рамках другого исследования метаболома [87].

 

Другие клеточные и молекулярные биомаркеры

Предполагается, что в качестве клеточных биомаркеров клинической эффективности АСИТ могут быть использованы фенотипические маркеры Т-клеток (Th2, Treg, Tfh/Tfr, Th1-клеток), DC, а также Breg-клеток, определяемые с помощью проточной цитометрии. В ряде исследований было показано, что поверхностные маркеры перечисленных клеток модифицируются в процессе АСИТ, а также была отмечена корреляция между этими изменениями и выраженностью клинического эффекта. Однако, при использовании этих биомаркеров в качестве предикторов клинического ответа и выявлении ответчиков на терапию не было получено статистически значимых результатов [62, 83, 88]. Более того, при проведении проточной цитометрии с определением спектра маркеров требуется соблюдение многих условий пробоподготовки для достижения достоверности и воспроизводимости результатов.

В зависимости от спектра экспрессируемых DC молекулярных маркеров определяется их способность к дифференцировке Т-клеток. DCreg экспрессируют C1Q и FcgRIII и способствуют развитию Treg [13], в то время как DC2 экспрессируют CD141, GATA-3, лиганд OX40, RIPK4 и способствуют поляризации наивных Т-клеток в сторону Th2-лимофцитов [89]. Экспрессия этих биомаркеров в периферических мононуклеарных клетках может быть оценена при проведении АСИТ. Было показано, что при проведении сублингвальной АСИТ аллергенами из пыльцы трав, изменение молекулярных маркеров DC через 2 и 4 месяца коррелировало с клиническим эффектом АСИТ. Также было продемонстрировано, что использование в анализе пяти перечисленных биомаркеров, может помочь в идентификации клинических ответчиков от неответчиков [89, 90].

Известно, что при проведении АСИТ меняются паттерны метилирования генов, продукты которых вовлечены в патогенез аллергических реакций. Предполагается, что при установлении ассоциаций между эффективностью и изменением метилирования генов на фоне АСИТ, данный параметр также может быть использован как потенциальный биомаркер клинического эффекта [27, 31, 91]. Другим кандидатным эпигенетическим маркером является оценка регуляции генов молекулами микроРНК (миРНК). Было показано, что у пациентов с атопической бронхиальной астмой после проведенной АСИТ аллергенами трав отмечалось увеличение содержания miR-3935 в мокроте. Эта молекула связывается с участком мРНК, кодирующим рецептор простагландина EP3, тем самым ингибируя его экспрессию [92].

 

In vivo биомаркеры

В качестве биомаркеров in vivo могут быть использованы провокационные тесты, проводимые до и после АСИТ. К провокационным методам относят подкожные и внутрикожные пробы, а также назальный, конъюнктивальные и бронхиальные провокационные тесты [4]. Было показано, что в результате АСИТ как подкожным, так и сублингвальным методом снижалась интенсивность аллергической реакции при проведении внутрикожной и назальной проб аллергеном из пыльцы трав. Также отмечалось наличие корреляции между интенсивностью симптомов после провокации и в течение сезона цветения причинно-значимых растений [21, 83]. Однако следует отметить, что in vivo биомаркеры не имеют предиктивной функции и могут быть использованы только для ретроспективной оценки эффективности лечения [22].

Заключение

АСИТ представляет собой уникальный метод лечения аллергии, способный менять характер иммунного ответа и клиническое течение заболевания. Изучение клеточных и молекулярных механизмов АСИТ представляется важным не только с точки зрения фундаментальной медицинской науки, но и с позиции рутинной клинической деятельности. Глубокое понимание механизмов АСИТ, затрагивающих различные звенья патогенеза аллергической реакции, открывает возможности для изучения ассоциаций между теми или иными биомаркерами и выраженностью клинического эффекта АСИТ, обеспечивая персонализированный подход к назначению терапии, а также делая возможным мониторинг эффективности лечения с течением времени. Однако, описанные в настоящее время биомаркеры имеют лишь кандидатный статус, и ни один из них не применяется в реальной практике широко, что, безусловно, требует дальнейшего изучения с использованием воспроизводимых методов исследования, позволивших бы имплементировать полученные данные за пределы научных лабораторий в рутинную деятельность врачей-аллергологов.

×

About the authors

Daria O. Timoshenko

National Research Center ― Institute of Immunology Federal Medical-Biological Agency of Russia

Author for correspondence.
Email: d.o.timoshenko@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-7585-1390
SPIN-code: 2714-0906

Post graduate student, MD

Russian Federation, 24, Kashirskoye shosse, Moscow, 115522

Ksenia S. Pavlova

National Research Center ― Institute of Immunology Federal Medical-Biological Agency of Russia

Email: ksenimedical@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-4164-4094
SPIN-code: 7593-0838
Scopus Author ID: 7004658159
ResearcherId: P-9255-2017

MD, Cand. Sci. (Med.), PhD, Leading Researcher, Asthma Department

Russian Federation, 24, Kashirskoe shosse, Moscow, 115522

Oksana M. Kurbacheva

National Research Center ― Institute of Immunology Federal Medical-Biological Agency of Russia; Moscow State University of Medicine and Dentistry named after A.I. Evdokimov

Email: kurbacheva@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-3250-0694
SPIN-code: 5698-6436

MD, Dr. Sci. (Med.), Professor

Russian Federation, 24, Kashirskoe shosse, Moscow, 115522; Moscow

References

  1. REFERENCES
  2. Russian Association Of Allergology And Clinical Immunology. Federal clinical guidelines for allergen-specific immunotherapy. 2013. (In Russ.)
  3. EAACI. Translating knowledge into clinical practice Allergen Immunotherapy Guidelines Part 1: Systematic reviews. 2017.
  4. Gushchin IS., Kurbacheva OM. Allergy and allergen-specific immunotherapy. Moscow: Farmus Print Media; 2010. (In Russ).
  5. Shamji MH, Kappen JH, Akdis M et al. Biomarkers for monitoring clinical efficacy of allergen immunotherapy for allergic rhinoconjunctivitis and allergic asthma: an EAACI Position Paper. Allergy. 2017;72(8):1156–1173. doi: 10.1111/ALL.13138
  6. Sözener ZC, Mungan D, Cevhertas L. Tolerance mechanisms in allergen immunotherapy. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2020;20(6):591–601. doi: 10.1097/ACI.0000000000000693
  7. Kanagaratham C, Ansari Y, Lewis O et al. IgE and IgG Antibodies as Regulators of Mast Cell and Basophil Functions in Food Allergy. Front. Immunol. 2020;11:603050. doi: 10.3389/fimmu.2020.603050
  8. Schmid J, Würtzen P, Siddhuraj P et al. Basophil sensitivity reflects long-term clinical outcome of subcutaneous immunotherapy in grass pollen-allergic patients. Allergy. 2021;76(5):1528–1538. doi: 10.1111/ALL.14264
  9. Eljaszewicz A, Ruchti F, Radzikowska U et al. Trained immunity and tolerance in innate lymphoid cells, monocytes, and dendritic cells during allergen-specific immunotherapy. J Allergy Clin Immunol. 2021;147(5):1865–1877. doi: 10.1016/J.JACI.2020.08.042
  10. Wen H, Qu L, Zhang Y et al. A Dendritic Cells-Targeting Nano-Vaccine by Coupling Polylactic-Co-Glycolic Acid-Encapsulated Allergen with Mannan Induces Regulatory T Cells. Int Arch Allergy Immunol. 2021;182(9):777–787. doi: 10.1159/000512872
  11. Sirvent S, Soria I, Cirauqui C et al. Novel vaccines targeting dendritic cells by coupling allergoids to nonoxidized mannan enhance allergen uptake and induce functional regulatory T cells through programmed death ligand 1. J Allergy Clin Immunol. 2016;138(2):558-567.e11. doi: 10.1016/J.JACI.2016.02.029
  12. Soria I, López-Relaño J, Viñuela M et al. Oral myeloid cells uptake allergoids coupled to mannan driving Th1/Treg responses upon sublingual delivery in mice. Allergy. 2018;73(4):875–884. doi: 10.1111/ALL.13396
  13. Benito-Villalvilla C, Pérez-Diego M, Angelina A et al. Allergoid-mannan conjugates imprint tolerogenic features in human macrophages. Allergy. 2022;77(1):320–323. doi: 10.1016/J.JACI.2021.06.012
  14. Zimmer A, Bouley J, Le Mignon M et al. A regulatory dendritic cell signature correlates with the clinical efficacy of allergen-specific sublingual immunotherapy. J Allergy Clin Immunol. 2012;129(4):1020–1030. doi: 10.1016/J.JACI.2012.02.014
  15. Starchenka S, Heath M, Lineberry A et al. Transcriptome analysis and safety profile of the early-phase clinical response to an adjuvanted grass allergoid immunotherapy. World Allergy Organ. 2019;12(11). doi: 10.1016/J.WAOJOU.2019.100087
  16. López J, imam M, Satitsuksanoa P et al. Mechanisms and biomarkers of successful allergen-specific immunotherapy. Asia Pac Allergy. 2022;12(4). doi: 10.5415/apallergy.2022.12.e45
  17. Wambre E, Delong J, James E et al. Differentiation stage determines pathologic and protective allergen-specific CD4+ T-cell outcomes during specific immunotherapy. J Allergy Clin Immunol. 2012;129(2). doi: 10.1016/J.JACI.2011.08.034
  18. Wambre E, Delong J, James E et al. Specific immunotherapy modifies allergen-specific CD4(+) T-cell responses in an epitope-dependent manner. J Allergy Clin Immunol. 2014;133(3). doi: 10.1016/J.JACI.2013.10.054
  19. Wambre E. Effect of allergen-specific immunotherapy on CD4+ T cells. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2015;15(6):581–587. doi: 10.1097/ACI.0000000000000216
  20. Dolch A, Kunz S, Dorn B et al. IL-10 signaling in dendritic cells is required for tolerance induction in a murine model of allergic airway inflammation. Eur J Immunol. 2019;49(2):302–312. doi: 10.1002/EJI.201847883
  21. Scadding G, Calderon M, Shamji M et al. Effect of 2 Years of Treatment With Sublingual Grass Pollen Immunotherapy on Nasal Response to Allergen Challenge at 3 Years Among Patients With Moderate to Severe Seasonal Allergic Rhinitis: The GRASS Randomized Clinical Trial. JAMA. 2017;317(6):615–625. doi: 10.1001/JAMA.2016.21040
  22. Renand A, Shamji M, Harris K et al. Synchronous immune alterations mirror clinical response during allergen immunotherapy. J Allergy Clin Immunol. 2018;141(5):1750-1760.e1. doi: 10.1016/J.JACI.2017.09.041
  23. Shamji MH, Durham SR. Mechanisms of allergen immunotherapy for inhaled allergens and predictive biomarkers. J Allergy Clin Immunol. 2017;140(6):1485–1498. doi: 10.1016/j.jaci.2017.10.010
  24. Zemmour D, Zilionis R, Kiner E et al. Single-cell gene expression reveals a landscape of regulatory T cell phenotypes shaped by the TCR. Nat Immunol. 2018;19(3):291–301. doi: 10.1038/S41590-018-0051-0
  25. Scadding G, Shamji M, Jacobson M et al. Sublingual grass pollen immunotherapy is associated with increases in sublingual Foxp3-expressing cells and elevated allergen-specific immunoglobulin G4, immunoglobulin A and serum inhibitory activity for immunoglobulin E-facilitated allergen binding to B cells. Clin Exp Allergy. 2010;40(4):598–606. doi: 10.1111/J.1365-2222.2010.03462.X
  26. van de Veen W, Akdis M. Tolerance mechanisms of allergen immunotherapy. Allergy. 2020;75(5):1017–1018. doi: 10.1111/ALL.14126
  27. Boonpiyathad T, van de Veen W, Wirz O et al. Role of Der p 1-specific B cells in immune tolerance during 2 years of house dust mite-specific immunotherapy. J Allergy Clin Immunol. 2019; 143(3):1077-1086.e10. doi: 10.1016/J.JACI.2018.10.061
  28. Wang CM, Chang C Bin, Wu SF. Differential DNA methylation in allergen-specific immunotherapy of asthma. Cell Mol Immunol. 2020;17(9):1017–1018. doi: 10.1038/s41423-020-0476-x
  29. Timoshenko DO, Kofiadi IA, Gudima GO, Kurbacheva OM. Epigenetics of bronchial asthma. Immunologiya. 2021;42(2):93–101. doi: 10.33029/0206-4952-2021-42-2-93-101 (in Russian)
  30. Swamy R, Reshamwala N, Hunter T et al. Epigenetic modifications and improved regulatory T-cell function in subjects undergoing dual sublingual immunotherapy. J Allergy Clin Immunol. 2012; 130(1). doi: 10.1016/j.jaci.2012.04.021
  31. Syed A, Garcia M, Lyu S et al. Peanut oral immunotherapy results in increased antigen-induced regulatory T-cell function and hypomethylation of forkhead box protein 3 (FOXP3). J Allergy Clin Immunol. 2014;133(2). doi: 10.1016/J.JACI.2013.12.1037
  32. Wang C, Chang C, Chan M et al. Dust mite allergen-specific immunotherapy increases IL4 DNA methylation and induces Der p-specific T cell tolerance in children with allergic asthma. Cell Mol Immunol. 2018;15(11):963–972. doi: 10.1038/CMI.2017.26
  33. Shamji M, Layhadi J, Achkova D et al. Role of IL-35 in sublingual allergen immunotherapy. J Allergy Clin Immunol. 2019;143(3):1131-1142.e4. doi: 10.1016/J.JACI.2018.06.041
  34. Rigas D, Lewis G, Aron J et al. Type 2 innate lymphoid cell suppression by regulatory T cells attenuates airway hyperreactivity and requires inducible T-cell costimulator-inducible T-cell costimulator ligand interaction. J Allergy Clin Immunol. 2017;139.(5):1468-1477.e2. doi: 10.1016/J.JACI.2016.08.034
  35. Shamji M, Larson D, Eifan A et al. Differential induction of allergen-specific IgA responses following timothy grass subcutaneous and sublingual immunotherapy. J Allergy Clin Immunol. 2021;148(4):1061-1071.e11. doi: 10.1016/j.jaci.2021.03.030
  36. Shamji M, Valenta R, Jardetzky T et al. The role of allergen-specific IgE, IgG and IgA in allergic disease. Allergy. 2021;76(12):3627–3641. doi: 10.1111/ALL.14908
  37. van de Veen W, Akdis M. Role of IgG4 in IgE-mediated allergic responses. J Allergy Clin Immunol. 2016;138(5):1434–1435. doi: 10.1016/J.JACI.2016.07.022
  38. Orengo J, Radin A, Kamat V et al. Treating cat allergy with monoclonal IgG antibodies that bind allergen and prevent IgE engagement. Nat Commun. 2018;9(1). doi: 10.1038/S41467-018-03636-8
  39. Kolfschoten M, Schuurman J, Losen M et al. Anti-inflammatory activity of human IgG4 antibodies by dynamic Fab arm exchange. Science. 2007;317(5844):1554–1557. doi: 10.1126/SCIENCE.1144603
  40. Heeringa J, McKenzie C, Varese N et al. Induction of IgG2 and IgG4 B-cell memory following sublingual immunotherapy for ryegrass pollen allergy. Allergy. 2020;75(5):1121–1132. doi: 10.1111/ALL.14073
  41. Boonpiyathad T, Pradubpongsa P, Mitthamsiri W et al. Allergen-specific immunotherapy boosts allergen-specific IgD production in house dust mite-sensitized asthmatic patients. Allergy. 2020;75(6):1457–1460. doi: 10.1111/ALL.14133
  42. Satitsuksanoa P, Daanje M, Akdis M et al. Biology and dynamics of B cells in the context of IgE-mediated food allergy. Allergy. 2021;76(6):1707–1717. doi: 10.1111/ALL.14684
  43. Jansen K, Cevhertas L, Ma S et al. Regulatory B cells, A to Z. Allergy. 2021;76(9):2699–2715. doi: 10.1111/ALL.14763
  44. Ma S, Satitsuksanoa P, Jansen K et al. B regulatory cells in allergy. Immunol Rev. 2021; 299(1):10–30. doi: 10.1111/IMR.12937
  45. van de Veen W, Stanic B, Yaman G et al. IgG4 production is confined to human IL-10-producing regulatory B cells that suppress antigen-specific immune responses. J Allergy Clin Immunol. 2013;131(4):1204–1212. doi: 10.1016/J.JACI.2013.01.014
  46. Boonpiyathad T, Meyer N, Moniuszko M et al. High-dose bee venom exposure induces similar tolerogenic B-cell responses in allergic patients and healthy beekeepers. Allergy. 2017;72(3):407–415. doi: 10.1111/ALL.12966
  47. Wang S, Xia P, Chen Y et al. Regulatory Innate Lymphoid Cells Control Innate Intestinal Inflammation. Cell. 2017;171(1):201-216.e18. doi: 10.1016/J.CELL.2017.07.027
  48. Morita H, Kubo T, Rückert B et al. Induction of human regulatory innate lymphoid cells from group 2 innate lymphoid cells by retinoic acid. J Allergy Clin Immunol. 2019;143(6):2190-2201.e9. doi: 10.1016/J.JACI.2018.12.1018
  49. Golebski K, Layhadi J, Sahiner U et al. Induction of IL-10-producing type 2 innate lymphoid cells by allergen immunotherapy is associated with clinical response. Immunity. 2021;54(2):291-307.e7. doi: 10.1016/J.IMMUNI.2020.12.013
  50. Federal clinical guidelines for allergic rhinitis diagnosis and management. 2020. URL: https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/261_1 (in Russian)
  51. Federal clinical guidelines for bronchial asthma diagnosis and management. 2021. URL: https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/359_2 (in Russian)
  52. Shamji MH, Ljørring C, Würtzen PA. Predictive biomarkers of clinical efficacy of allergen-specific immunotherapy: How to proceed. Immunotherapy. 2013;5(3):203–206. doi: 10.2217/imt.13.6
  53. EAACI. Translating knowledge into clinical practice Allergen Immunotherapy Guidelines Part 2: Recommendations. 2017.
  54. Timoshenko DO, Pavlova KS, Kurbacheva OM, Ilina NI. Molecular allergology place in allergen-specific immunotherapy. Russian Journal of Allergy. 2022;19(3):336–345. doi: 10.36691/RJA1572 (in Russian)
  55. Shamji M, Ljørring C, Francis J et al. Functional rather than immunoreactive levels of IgG4 correlate closely with clinical response to grass pollen immunotherapy. Allergy. 2012;67(2):217–226. doi: 10.1111/J.1398-9995.2011.02745.X
  56. Dahl R, Kapp A, Colombo G et al. Sublingual grass allergen tablet immunotherapy provides sustained clinical benefit with progressive immunologic changes over 2 years. J Allergy Clin Immunol. 2008;121(2). doi: 10.1016/J.JACI.2007.10.039
  57. Gleich G, Zimmermann E, Henderson L et al. Effect of immunotherapy on immunoglobulin E and immunoglobulin G antibodies to ragweed antigens: A six-year prospective study. J Allergy Clin Immunol. 1982;70(4):261–271. doi: 10.1016/0091-6749(82)90062-8
  58. Pilette C, Nouri-Aria K, Jacobson M et al. Grass Pollen Immunotherapy Induces an Allergen-Specific IgA2 Antibody Response Associated with Mucosal TGF-β Expression. The Journal of Immunology. 2007;178(7):4658–4666. doi: 10.4049/JIMMUNOL.178.7.4658
  59. Nouri-Aria K, Wachholz P, Francis J et al. Grass Pollen Immunotherapy Induces Mucosal and Peripheral IL-10 Responses and Blocking IgG Activity. The Journal of Immunology. 2004;172(5):3252–3259. doi: 10.4049/JIMMUNOL.172.5.3252
  60. Di Lorenzo G, Mansueto P, Pacor M et al. Evaluation of serum s-IgE/total IgE ratio in predicting clinical response to allergen-specific immunotherapy. J Allergy Clin Immunol. 2009;123(5). doi: 10.1016/J.JACI.2009.02.012
  61. Fujimura T, Yonekura S, Horiguchi S et al. Increase of regulatory T cells and the ratio of specific IgE to total IgE are candidates for response monitoring or prognostic biomarkers in 2-year sublingual immunotherapy (SLIT) for Japanese cedar pollinosis. Clinical Immunology. 2011;139(1):65–74. doi: 10.1016/J.CLIM.2010.12.022
  62. Würtzen P, Lund G, Lund K et al. A double-blind placebo-controlled birch allergy vaccination study II: correlation between inhibition of IgE binding, histamine release and facilitated allergen presentation. Clin Exp Allergy. 2008;38(8):1290–1301. doi: 10.1111/J.1365-2222.2008.03020.X
  63. Bohle B, Kinaciyan T, Gerstmayr M et al. Sublingual immunotherapy induces IL-10–producing T regulatory cells, allergen-specific T-cell tolerance, and immune deviation. J Allergy Clin Immunol. 2007;120(3):707–713. doi: 10.1016/J.JACI.2007.06.013
  64. Ciepiela O, Zawadzka-Krajewska A, Kotuła I et al. Sublingual Immunotherapy for Asthma: Affects T-Cells but Does not Impact Basophil Activation. Pediatric Allergy, Immunology, and Pulmonology. 2014;27(1):17–23. doi: 10.1089/PED.2014.0328
  65. Schulten V, Tripple V, Seumois G et al. Allergen-specific immunotherapy modulates the balance of circulating Tfh and Tfr cells. J Allergy Clin Immunol. 2018;141(2) :775-777.e6. doi: 10.1016/j.jaci.2017.04.032
  66. Atkinson A, Colburn W, DeGruttola V et al. Biomarkers and surrogate endpoints: Preferred definitions and conceptual framework. Clin Pharmacol Ther. 2001;69(3):89–95. doi: 10.1067/MCP.2001.113989
  67. Shamji M, Wilcock L, Wachholz P et al. The IgE-facilitated allergen binding (FAB) assay: Validation of a novel flow-cytometric based method for the detection of inhibitory antibody responses. J Immunol Methods. 2006;317(1-2):71–79. doi: 10.1016/J.JIM.2006.09.004
  68. Shamji M, Francis J, Würtzen P et al. Cell-free detection of allergen-IgE cross-linking with immobilized phase CD23: inhibition by blocking antibody responses after immunotherapy. J Allergy Clin Immunol. 2013;132(4). doi: 10.1016/J.JACI.2013.05.025
  69. Liu J, Hu M, Tao X et al. Salivary IgG4 Levels Contribute to Assessing the Efficacy of Dermatophagoides pteronyssinus Subcutaneous Immunotherapy in Children with Asthma or Allergic Rhinitis. Journal of Clinical Medicine. 2023;12(4):1665. doi: 10.3390/JCM12041665
  70. Knol E, Mul F, Jansen H et al. Monitoring human basophil activation via CD63 monoclonal antibody 435. J Allergy Clin Immunol. 1991;88(3):328–338. doi: 10.1016/0091-6749(91)90094-5
  71. Ebo D, Bridts C, Mertens C et al. Analyzing histamine release by flow cytometry (HistaFlow): A novel instrument to study the degranulation patterns of basophils. J Immunol Methods. 2012;375(1–2):30–38. doi: 10.1016/j.jim.2011.09.003
  72. Nullens S, Sabato V, Faber M et al. Basophilic histamine content and release during venom immunotherapy: Insights by flow cytometry. Cytometry B Clin Cytom. 2013;84B(3):173–178. doi: 10.1002/CYTO.B.21084
  73. Jutel M, Akdis M, Budak F et al. IL-10 and TGF-beta cooperate in the regulatory T cell response to mucosal allergens in normal immunity and specific immunotherapy. Eur J Immunol. 2003;33(5):1205–1214. doi: 10.1002/EJI.200322919
  74. Faith A, Richards D, Verhoef A et al. Impaired secretion of interleukin-4 and interleukin-13 by allergen-specific T cells correlates with defective nuclear expression of NF-AT2 and jun B: relevance to immunotherapy. Clin Exp Allergy. 2003;33(9):1209–1215. doi: 10.1046/J.1365-2222.2003.01748.X
  75. Ebner C, Siemann U, Bohle B et al. Immunological changes during specific immunotherapy of grass pollen allergy: reduced lymphoproliferative responses to allergen and shift from TH2 to TH1 in T-cell clones specific for Phl p 1, a major grass pollen allergen. Clin Exp Allergy. 1997;27(9):1007–1015. doi: 10.1111/J.1365-2222.1997.TB01252.X
  76. Fanta C, Bohle B, Hirt W et al. Systemic immunological changes induced by administration of grass pollen allergens via the oral mucosa during sublingual immunotherapy. Int Arch Allergy Immunol. 1999;120(3):218–224. doi: 10.1159/000024270
  77. Cosmi L, Santarlasci V, Angeli R et al. Sublingual immunotherapy with Dermatophagoides monomeric allergoid down-regulates allergen-specific immunoglobulin E and increases both interferon-gamma- and interleukin-10-production. Clin Exp Allergy. 2006;36(3):261–272. doi: 10.1111/J.1365-2222.2006.02429.X
  78. Wachholz P, Nouri-Aria K, Wilson D et al. Grass pollen immunotherapy for hayfever is associated with increases in local nasal but not peripheral Th1:Th2 cytokine ratios. Immunology. 2002;105(1):56–62. doi: 10.1046/J.1365-2567.2002.01338.X
  79. Francis JN, Till SJ, Durham SR. Induction of IL-10+CD4+CD25+T cells by grass pollen immunotherapy. J Allergy Clin Immunol. 2003;111(6):1255–1261. doi: 10.1067/mai.2003.1570
  80. Plewako H, Holmberg K, Oancea I et al. A follow-up study of immunotherapy-treated birch-allergic patients: effect on the expression of chemokines in the nasal mucosa. Clin Exp Allergy. 2008;38(7):1124–1131. doi: 10.1111/J.1365-2222.2008.03005.X
  81. Makino Y, Noguchi E, Takahashi N et al. Apolipoprotein A-IV is a candidate target molecule for the treatment of seasonal allergic rhinitis. J Allergy Clin Immunol. 2010;126(6). doi: 10.1016/J.JACI.2010.06.031
  82. Li H, Xu E, He M. Cytokine Responses to Specific Immunotherapy in House Dust Mite-Induced Allergic Rhinitis Patients. Inflammation. 2015;38(6):2216–2223. doi: 10.1007/S10753-015-0204-3
  83. Sakashita M, Yamada T, Imoto Y et al. Long-term sublingual immunotherapy for Japanese cedar pollinosis and the levels of IL-17A and complement components 3a and 5a. Cytokine. 2015;751:181–185. doi: 10.1016/J.CYTO.2015.03.019
  84. Scadding G, Eifan A, Lao-Araya M et al. Effect of grass pollen immunotherapy on clinical and local immune response to nasal allergen challenge. Allergy. 2015;70(6): 689–696. doi: 10.1111/ALL.12608
  85. Ciprandi G, De Amici M, Murdaca G et al. Adipokines and sublingual immunotherapy: preliminary report. Hum Immunol. 2009;70(1):73–78. doi: 10.1016/J.HUMIMM.2008.10.001
  86. Kirmaz C, Kirgiz O, Bayrak P et al. Effects of allergen-specific immunotherapy on functions of helper and regulatory T cells in patients with seasonal allergic rhinitis. Eur Cytokine Netw. 2011;22(1):15–23. doi: 10.1684/ECN.2011.0277
  87. Xie S, Jiang S, Zhang H et al. Prediction of sublingual immunotherapy efficacy in allergic rhinitis by serum metabolomics analysis. Int Immunopharmacol. 2021;90. doi: 10.1016/J.INTIMP.2020.107211
  88. Zheng P, Yan G, Zhang Y et al. Metabolomics Reveals Process of Allergic Rhinitis Patients with Single- and Double-Species Mite Subcutaneous Immunotherapy. Metabolites. 2021;11(9). doi: 10.3390/METABO11090613
  89. Shamji M, Layhadi J, Perera-web A et al. IL-35+ Regulatory T Cells Suppress Grass Pollen-Driven Th2 Responses and Are Induced Following Grass Pollen-Specific Sublingual Immunotherapy. J Allergy Clin Immunol. 2013;131(2):AB146. doi: 10.1016/J.JACI.2012.12.1182
  90. Gueguen C et al. Changes in markers associated with dendritic cells driving the differentiation of either TH2 cells or regulatory T cells correlate with clinical benefit during allergen immunotherapy. J Allergy Clin Immunol. 2016;137(2):545–558. doi: 10.1016/J.JACI.2012.12.1182
  91. O’Mahony L, Akdis CA, Eiwegger T. Innate mechanisms can predict successful allergy immunotherapy. J Allergy Clin Immunol. 2016;137(2):559–561. doi: 10.1016/J.JACI.2015.10.047
  92. Wang C, Chang C, Lee S et al. Differential DNA methylation profiles of peripheral blood mononuclear cells in allergic asthmatic children following dust mite immunotherapy. Journal of Microbiology, Immunology and Infection. 2020;53(6):986–995. doi: 10.1016/j.jmii.2020.06.004
  93. Jakwerth C, Chaker A, Guerth F et al. Sputum microRNA-screening reveals Prostaglandin EP3 receptor as selective target in allergen-specific immunotherapy. Clin Exp Allergy. 2021;51(12):1577–1591. doi: 10.1111/CEA.14013

Supplementary files

There are no supplementary files to display.


Copyright © Pharmarus Print Media,



This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies