Features of genes PNPLA 3 (rs738409), TM6SF 2 (rs58542926), MBOA T7 (rs641738), as a way to diagnose immunopathology in fatt y hepatosis

Abstract

Full Text

Неалкогольная жировая болезнь печени (НЖБП) является одним из самых распространенных заболеваний в гепатологии, предраковым заболеванием печени, приводящим к ухудшению качества жизни, инвали - дизации и смерти. НЖБП часто встречается у пациентов с метаболическим синдромом, не употребляющих алкоголь, характеризуется воспалительными изменениями и фиброзом структуры печени, имеет высокий риск прогрессиро вания с развитием стеатогепатита, печеночной недостаточности и гепатоцеллюлярной карциномы. Прогрессирование заболевания и развитие онкопроцесса зависит от функционирования иммунной системы и генотипа человека. Роль полиморфизма генов в развитии иммунитета при жировом гепатозе до конца не изучена. В связи с этим целью нашего исследования явилось изучение особенностей полиморфизма генов PNPLA3 (rs738409), TM6SF2 (rs58542926), 64 Р оссийский Аллергический Журнал Особенности полиморфизма генов PNPLA3 (rs738409), TM6SF2 (rs58542926), MBOAT7 (rs641738), как способ диагностики иммунопатологии при жировом гепатозе MBOAT7 (rs641738) при жировом гепатозе, по данным литературы. По данным ВОЗ, за последние 20 лет во всем мире наблюдается отчетливая тенденция к увеличению числа заболеваний печени. Среди них НЖБП - хроническое заболевание печени, характеризующееся патологическим накоплением жира и включающее в себя спектр клинико - морфологических понятий: стеатоз печени, неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) и цирроз печени [7]. НЖБП характеризуется высокой распространенностью среди населения РФ. НЖБП - фактор риска ССЗ, у большинства больных протекает бессимптомно или малосимптомно. Выявление заболевания происходит случайно при УЗИ и повышении активности трансаминаз во время обследования пациентов, которые в момент обращения не предъявляют никаких жалоб, связанных с патологией печени. Не вызывает также сомнения, что НЖБП - общетерапевтическая проблема, к исследованию и лечению которой должны быть подключены не только гепатологи и гастроэнтерологи, но и кардиологи и терапевты, врачи общей практики [6]. Общая распространенность НЖБП в популяции колеблется от 10 до 40%, частота неалкогольного стеатогепатита (НАСГ) составляет 2 - 4% [1], при этом высокая встречаемость была зарегистрирована у первичных или повторно обратившихся в амбулаторные ЛПУ пациентов вне зависимости от причины обращения [5]. Следует отметить, что главная особенность НЖБП - это отсутствие симптомов, болезнь часто выявляется случайно, на основании лабораторных или инструментальных тестов. У пациентов с сахарным диабетом 2 - го типа и ожирением НЖБП встречается от 70 до 100%, у данной группы больных стеатогепатит встречается в 50% случаев, а у каждого шестого в сочетании с СД 2 - го типа - цирроз печени [8]. Клиника стертая и диагностируется на поздних стадиях болезни - фиброза и цирроза печени. В связи с этим, важна ранняя диагностика жирового гепатоза, при этом важная роль отводится генетическим факторам в прогрессировании данного заболевания. «Золотым» стандартом является биопсия печени, однако учитывая инвазивность процедуры и возможность разви тия ранних и поздних осложнений, требуется поиск других методов исследования для диагностики. Таким образом, возрастает роль эласто - метрии и МРТ в определении количества жира в гепатоцитах. Известно влияние следующих генов PNPLA3, TM6SF2, MBOAT7 на развитие стеатоза, фиброза и канцерогенеза при НЖБП. Следовательно, ранняя диагностика жирового гепатоза у больных с использованием эластоме - трии и МРТ и учетом генетических предикторов позволит осуществить персонифицированный подход в лечении пациентов. Предикторами высокого риска прогрессирования НЖБП с развитием гепатита и фиброза являются: возраст старше 45 лет, женский пол, ИМТ более 28 кг/м2, постоянное увеличение уровня АЛТ более 2 норм, уровень ТГ более 1,7 ммоль/л, артериальная гипертензия, сахарный диабет 2 типа, индекс ИР (НОМА - IR) более 5. Наличие 2 и более критериев свидетельствует о высоком риске фиброза печени [4]. Объективного метода дифференциальной диагностики НЖБП с алкогольной болезнью печени не существует. Требуют уточнения группы риска НЖБП и разработка диагностического алгоритма. Актуален вопрос выбора оптимального метода неинвазивной оценки стеатоза, неалкогольного стеатогепатита и фиброза. Решение всех перечисленных проблем может быть достигнуто в ходе масштабных многоцентровых РКИ, включающих обязательную биопсию печени, а также последующего их мета - анализа [3]. Следует учитывать, что при отсутствии своевременной адекватной коррекции обменных и воспалительных нарушений в печени, прогрессирует процесс активного фиброгенеза, вплоть до цирроза печени и гепатоцеллюляр - ной карциномы [1]. При НЖБП выделяют следующие основные патофизиологические механизмы: развитие ин - сулинорезистентности, дислипидемии с нарушением профиля гормонов, регулирующих жировой и углеводный обмены [12]. Значительную роль в патогенезе НЖБП отводят полиморфизму генов, участвующих в регуляции метаболизма липидов и углеводов [11]: 1. mi RNA - 10b регулирует накопление липидов и уровень триглицеридов в культуре кле - Р оссийский Аллергический Журнал 65 Москаленко О.Л., Смирнова О.В., Каспаров Э.В., Иванова Е.Б. ток L02, подавляя синтез альфа - рецепторов; PPPAR - альфа активирует гены ферментов окисления свободных жирных кислот и подавляет их транспорт в гепатоциты. Блокада этих рецепторов скорее всего и служит причиной развития стеатоза [Zheng Lin, 2010]; 2. Полиморфизм генов EN PP1\PC - 1Lys 121 GLN et IRS - 1Gly 972 Arg\ - маркер повышенного риска фиброза и более злокачественного течения болезни [Dongiovanni P., 2010]; 3. Полиморфизм гена PN PLA 3, кодирующего синтез белка адипонутрина, приводящий к снижению активности триацилглицеролгидро - лаз и увеличению концентрации триглицеридов за счет снижения диглицеридов; 4. Полиморфизм гена МТР - 493 G\T., кодирующего белок переносчик триглицеридов в аполи - попротеины очень низкой плотности, ведущий к нарушению утилизации липидов из клеток печени [10, 13]. Найдены генетические факторы риска развития и прогрессирования НЖБП. Доказано участие гена PNPLA3/148M в формировании цирроза и первичного рака печени. Полиморфизм этого гена является предиктором прогрессирующего течения НЖБП и основным фактором риска трансформации НАЖБП в цирроз. Молекулярно - генетические исследова ния показали наличие полиморфизма гена PNPLA3/148M при агрессивном течении заболевания. Наличие стеатогепатита ассоциируется с появлением полиморфизма IRSI, ответственного за повышенный риск развития фиброза, а также PPAR - альфа, блокада которого вызывает стеатоз. Показано влияние генетической изменчивости PNPLA3/148M на развитие первичного рака печени у пациентов с НЖБП без цирроза. Большой практический интерес представляют полученные недавно данные о значении в оценке воспалительного процесса печени интерлейкина 28В (IL28B) и PNPLA3/148M. При выявлении IL28B rs12979860 генотипа CC и PNPLA3 выраженность некротических и воспалительных процессов превышает в 4 раза контроль независимо от других факторов. Выявлена прямая значимая связь с выраженностью фиброза на поздних стадиях. Совместное определение IL28B и PNPLA3 позволяет прогнозировать развитие некротических и воспалительных про цессов (с исходом в цирроз и первичный рак печени) [9, 7]. При НЖБП жировая ткань находится в условиях персистирующего воспаления, которое сопровождается повышенным синтезом провос - палительных цитокинов, находящимися в ней макрофагами. Среди этих цитокинов следует отметить роль фактора некроза опухолей - альфа (ФНО - альфа), который снижает секрецию ади - понектина, адипокина, обладающего противоа - терогенными свойствами [9]. Проведенные многочисленные исследования доказали, роль гена PNPLA3 - в развитии стеатоза печени, TM6SF2 - фиброза печени, MBOAT7 - рака печени [7]. Заключение: Повышение числа больных с НЖБП является растущей проблемой общемирового масштаба, тесно связанной с эпидемией ожирения, несмотря на успехи последних лет в исследовании патогенеза, диагностики и лечения. В связи с отсутствием надежных неинвазивных методов диагностики и отсутствием настороженности у врачей, у большинства пациентов заболевание не диагностируется своевременно. В связи с этим существует острая необходимость в разработке эффективных методов профилактики, диагностики и лечения НЖБП [2]. Учитывая тяжесть последствий данного заболевания в настоящее время большая роль отводится генотипированию, для того чтобы персонифицированно спрогнозировать будущее клиническое течение. Роль всех генов в прогнозе НЖБП до конца не определена, однако по данным многочисленных исследований известно влияние следующих полиморфизмов генов PNPLA3, TM6SF2, MBOAT7 на развитие стеатоза, фиброза и канцерогенеза при НЖБП и может использоваться в качестве дополнительного способа диагностики иммунопатологии при данной болезни.