IMMUNOSUPPRESSIVE ROLE OF THE MICROFLORA OF THE UPPER RESPIRATORY TRACT IN THE FREQUENTLY AFFECTED ADULT PATIENTS

Abstract

Full Text

В настоящее время одну из важнейших проблем для клинических иммунологов составляют взрослые пациенты с частыми рецидивирующими воспалительным заболеваниями верхних дыхательных путей (ВдП), с обострениями более 4 - х раз в год, что позволяет выделить их в группу, так называемых, часто болеющих взрослых. Вместе с оценкой иммунных нарушений системного и/или местного уровня, у таких пациентов необходимо определять этиологические причины, провоцирующие частые рецидивы. Пусковым фактором в развитии хронических воспалительных заболеваний ВдП выступает возбудитель, обладающий сниженным потенциалом патогенности, характеризующийся отсутствием антигенного стимула и поэтому выпадающий из адекватного иммунологического контроля [1]. Чаще всего это персистирующие бактериальные и вирусные инфекции, которые уже выработали в процессе эволюции механизмы уклонения от иммунного надзора. В последние годы получены многочисленные данные, указывающие на определенную роль герпесвирусов - Эпштейна - Барр (ВЭБ), цито - мегаловируса (ЦМВ), вируса герпеса человека 6 типа (ВГЧ 6) - в этиопатогенезе хронических воспалительных заболеваний ВДП. Известно, что герпесвирусы обладают способностью по жизненно персистировать в клетках макроогра - низма [2]. Входным воротами инфицирования является ротоглотка (острый фарингит, тонзиллит), в дальнейшем отмечается генерализация инфекции и развивается картина инфекционного мононуклеоза. В период реконвалесцен - ции происходит уменьшение воспалительного процесса, вирусы переходят в латентную фазу, в том числе и в области входных ворот [2, 3]. Согласно многочисленным исследованиям последних лет, в лимфоидной ткани ротоглотки (биопсийный материал, соскобы, слюна) у пациентов с хроническими рецидивирующими тонзиллитами и фарингитами обнаруживается ДНК преимущественно ВЭБ и ВГЧ 6 типа, реже ДНК ЦМВ [4, 5, 6], при этом репликация герпесвирусов может отмечаться и у здоровых взрослых, не провоцируя развитие обострений [7]. В этом случае, видимо речь идет о высокой эффективности мукозального иммунитета слизистых оболочек, который контролирует и ограничивает инфекцию, предупреждая развитие воспаления. Слизистые оболочки являются первым барьером на пути подавляющего большинства инфекционных агентов, здесь реализуются защитные реакции врожденного и адаптивного иммунного ответа на патогены, толерантность к непатогенным организмам (комменсалам) и пищевым анти 40 Р оссийский.^Аллергический ^Журнал Иммуносупрессивная роль микробиологического пейзажа верхних дыхательных путей у часто болеющих возрослых генам. Все эти функции обеспечиваются организованной лимфоидной тканью, ассоциированной со слизистыми оболочками - MALT (англ. Mucosa associated lymphoid tissue) [8, 9, 10]. Иммунокомпетентными составляющими слизистых оболочек ротоглотки являются организованные тканевые структуры - язычная, небные, трубные и глоточная миндалины (кольцо Пирого - ва - Вальдейера) и диффузная лимфоидная ткань. Последняя представлена различными иммуно - компетентными клетками: Т - и В - лимфоцита - ми, дендритными клетками, макрофагами, NK и NKT - клетками, эпителиальными и тучными клетками [8, 9, 10]. Ведущий гуморальный фактор мукозальных лимфоидных тканей - секреторный IgA (sIgA), который связываясь с микроорганизмами, ослабляет их подвижность, предотвращая адгезию на эпителиальных клетках [11]. Важную роль в физико - химическом гомеостазе ротоглотки, играет слюна, защитные пептиды которой могут связывать антигены, обеспечивая их агглютинацию и изоляцию на поверхности слизистой, а также способны первично поражать патогены, обладая антибактериальными, противогрибковыми и противовирусными свойствами. К наиболее активным антимикробным пептидам слюны относятся аи ß - дефензины, кателицидин LL - 37, гистатины, а также лактоферрин, лизоцим, амилаза, перок - сидазы, и др. Эти белки обладают иммуно - ре - гуляторными свойствами, являясь активными участниками мукозального иммунитета [12]. Вероятнее всего, хронические рецидивирующие воспалительные заболевания ВДП провоцируются сочетанной вирусно - бактериальной флорой, которая снижает иммунологическую реактивность, нарушает защитные свойства слизистых оболочек ротоглотки, способствует затяжному и хроническому течению воспаления [4, 10]. Обоснованно представляется важным решение вопроса о значимости герпесви - русов в этиоиммунопатогенезе воспалительных заболеваний ротоглотки и понимании их роли в хронизации тонзиллярной патологии и развитии хронического фарингита. Целью настоящего исследования являлось определение спектра бактериального и вирусного состава микрофлоры ротоглотки у пациентов с частыми рецидивами воспалительных заболеваний ВдП и уточнение роли персисти - рующей герпесвирусной инфекции в поддержании хронического воспаления. Всего обследовано 204 пациента - 49 (24%) мужчин и 155 (76%) женщин в возрасте от 18 до 60 лет, которые обращались амбулаторно в клинику ФГБУ “ГНЦ Институт иммунологии” ФМБА России, по поводу частых обострений хронического фарингита, тонзиллита, с средней частотой обострений не менее 5 раз в год, средний показатель по группе - 7,1+ - 2,1 раз в год. Исследуемая группа была разделена на три подгруппы, в зависимости от локализации воспалительного процесса в ротоглотке: 1 - я подгруппа - пациенты с хроническим гипертрофическим фарингитом (n=77), 2 - я подгруппа - пациенты с простой формой хронического тонзиллита (n=63), 3 - я подгруппа - пациенты с хроническим тонзилло - фарингитом (n=64). Группа сравнения состояла из условно здоровых лиц, не переносивших острых заболеваний верхних дыхательных путей в течение 3 - х месяцев перед обследованием (n=62). Критериями исключения были хронический тонзиллит токсико - аллергической формы I и II стадии, атрофическая и катаральная форма хронического фарингита, хронические риноси - нуситы, в том числе аллергической этиологии. Кроме того, в исследование не включались пациенты с множественным поверхностным или глубоким кариесом, курящие, а также женщины в период беременности или лактации. Основными жалобами в 1 - й подгруппе являлись дискомфорт в горле в виде першения, саднения, неловкости и/или жжения, и общая симптоматика - слабость, недомогание, субфебрилитет. Во 2 - й подгруппе преобладали жалобы на боли при глотании («пустой глоток»), «простреливание» в ухо, ощущение крупинок на языке (пробок из миндалин), покалывание при глотании и разговоре, нерезкие болевые ощущения в области региональных лимфатических узлов, их увеличение, и также общая симптоматика. В 3 - й подгруппе, встречались жалобы, характерные для 1 - й и 2 - й подгрупп. Все указанные жалобы беспокоили пациентов вне периода обострения, однако отличались меньшей интенсивностью, чем в фазу острого воспаления. Р оссийский.^Аллергический ^Журнал 41 Зуйкова И.Н., Щубелко Р.В., Шульженко А.Е. При изучении микробного пейзажа у часто болеющих взрослых, вне периода обострения, выяснилось, что наиболее частым представителем патогенной бактериальной флоры является Staphylococcus aureus, который выявлялся в 31% случаев у всех пациентов исследуемой группы, тогда как в группе сравнения этот возбудитель выявлялся в 14% случаев (p<0.05). Встречаемость другой патогенной микрофлоры, характерной для острых воспалительных процессов ротоглотки, была незначительной: Str. pyogenes группа А - 1%, Streptococcus pneumoniae - 3%, Pseudomonas aeruginosa - 1,5%, энтеробактерии (Proteus mirabilis, Serratia marcesceus, Klebsiella pneumoniae) - 5,5%. В группе условно здоровых лиц указанная патогенная микрофлора выявлена менее, чем в 2% случаев. Основная доля (64%) микробного пейзажа часто болеющих взрослых вне периода обострения представлена резидентными условно - патогенными представителями стрептококков. При изучении образцов смешанной слюны у пациентов исследуемой группы, установлена высокая частота обнаружения ДНК ВЭБ - 65% случаев (p<0,05), обнаружение ДНК ВГЧ 6 типа наблюдалось в 30% случаев, ЦМВ в 2,5% случаев. В группе сравнения герпесвиру - сы выявлялись значительно реже - ДНК ВЭБ в 19% случаев, ДНК ЦМВ не выявлялась, ДНК ВГЧ 6 типа обнаружена в 40% случаев. Помимо качественного определения наличия герпесвирусов в ротоглотке, была проведена количественная оценка вирусной нагрузки. У пациентов исследуемой группы средняя концентрация вирусной нагрузки ДНК ВЭБ составила 4,55±0,95Lg ГЭ на 105 клеток, что достоверно выше концентрации вирусов в группе условно здоровых лиц - 4,55±0,95Lg ГЭ на 105 клеток (p<0.05). Для ВГЧ6 средняя концентрация вирусной нагрузки составила 3,37±0,35Lg ГЭ на 105 клеток, что также выше средней концентрации этого патогена в группе сравнения - 2,83±0,48Lg ГЭ на 105 клеток (p<0.05). Для ЦМВ этот показатель ниже клинически значимого уровня в обеих группах. У пациентов 1 - й подгруппы исследуемой группы, с гипертрофическим хроническим фарингитом, после тонзиллэктомии (n=17) в два раза снижается частота выявления патогенной бактериальной флоры и ДНК ВЭБ в ротоглотке, по сравнению с пациентами других подгрупп. Это подтверждает тот факт, что основной областью активности патогенов, и в частности ВЭБ, являются лимфоидные миндалины, где поддерживается активное воспаление. Небольшая доля обнаружения ДНК ВЭБ (в сочетании с ДНК ВГЧ 6 типа) в слюне пациентов после тонзиллэктомии, может свидетельствовать о персистенции вирусного очага в других сохраненных миндалинах (например, язычной). При сохраненных небных миндалинах у пациентов с хроническим гипертрофическим фарингитом (n=60), патогенная бактериальная флора выявляется у пациентов так же часто (38%), как и у пациентов с простой формой хронического тонзиллита, активность герпесвирусов также сопоставима с другими группами (52%). При этом частота выявления ДНК ВЭБ, ВГЧ 6 типа несколько выше на фоне резидентной условно - патогенной микрофлоры - 68%. У пациентов 2 - й подгруппы исследуемой группы, с простой формой хронического тонзиллита, патогенная бактериальная флора обнаружена в 35% случаев, в то время как в 65% - выявлена условно - патогенная флора. У 71% пациентов установлена активация микст - инфекции (ВЭБ+ВГЧ 6 типа) как в сочетании с патогенной, так и с условно - патогенной бактериальной флорой. У пациентов 3 - й подгруппы исследуемой группы, с хроническими тонзилло - фаринги - тами, преобладает условно - патогенная резидентная флора - в 75% случаев, по сравнению с 25% патогенной микрофлоры. Обнаружение герпес - вирусной инфекции отмечено у большинства пациентов: в 55% случаях ДНК ВЭБ, ВГЧ 6 и ЦМВ в сочетании с патогенной бактериальной флорой и в 79% случаях в сочетании с условно - патогенной резидентной флорой. Таким образом, микробиологический пейзаж ротоглотки у часто болеющих взрослых представлен как бактериальными, так и вирусными агентами, среди которых есть активные участники воспаления, а также резидентная условно - патогенная флора, которая при не 42 Р оссийский Аллергический Журнал Иммуносупрессивная роль микробиологического пейзажа верхних дыхательных путей у часто болеющих возрослых благоприятных условиях может приобретать вирулентные свойства и вовлекаться в патологический процесс. Кроме того, по данным исследования установлено, что при отсутствии патогенной бактериальной флоры увеличивается роль вирусных агентов в поддержании хронического воспаления ротоглотки. Безусловно, комбинация персистирующих бактериальных и вирусных патогенов влияет на механизмы местного иммунитета слизистых оболочек, и со временем может приводить к снижению их защитных свойств и иммунологической несостоятельности. Правильный подбор этиотропной терапии, в соответствии с выявляемой флорой поможет подавить хроническое воспаление и предотвращать истощение местных иммунологических факторов защиты. Дальнейшее изучение нарушений мукозального иммунитета оро - фарингеаль - ной области при частых воспалительных заболеваниях ротоглотки позволит разработать их медикаментозную коррекцию с использованием современных иммуномодулирующих средств.