The efficacy and safety of antihistamine therapy in school-age children

Abstract

Every year the prevalence of allergic diseases is steadily increasing. Histamine is the main mediator of allergic inflammation. Cetirizine is an effective, selective H1-receptor blocker, and drug of choice in complex treatment of various allergies among adults as well as children.

Full Text

Распространенность аллергических заболеваний (АЗ) неуклонно растет с каждым годом. Согласно данным различных эпидемиологических исследований, от 10 до 40% населения экономически развитых стран страдает различными формами АЗ. В России эти цифры колеблются в пределах 15-35% [1], что представляет собой глобальную медико-социальную проблему. Аллергический ответ характеризуется цепью сложных событий, включающих дегрануляцию тучных клеток, активацию Т-лимфоцитов, эпителиальных и эндотелиальных клеток, накопление в тканях эозинофилов, базофилов, а также синтез и высвобождение хемокинов. В развитии гиперчув-ствительной реакции значительную роль играют медиаторы различной химической структуры - биогенные амины (гистамин, серотонин), лейкотри-ены, простагландины, кинины, хемотаксические факторы, катионные белки и др. [2-4]. Накопление и секреция медиаторов клетками провоспалительного ряда способствуют появлению аллергии. Ключевую роль в развитии анафилаксии, риноконъюнктивита и крапивницы играют медиаторы тучных клеток. Их участие наряду с другими клетками определяет раннюю, а затем и позднюю фазы аллергической реакции [5]. Запуск гиперчувствительной реакции происходит в результате взаимодействия аллергенов (АГ) с антителами (АТ), относящимися к IgE, на тучных клетках соединительной ткани и базофилах с последующим высвобождением гистамина, метаболитов арахидоновой кислоты, фактора активации тромбоцитов, лейкотриенов [4, 6]. Гистамин - основной медиатор воспаления при АЗ, который обладает широким спектром биологической активности. Она реализуется путем активации клеточных поверхностных специфических рецепторов. На данном этапе развития науки открыто 4 типа гистаминовых рецепторов Н4-, Н2-, Н3- и Н4-рецепторы. Все они относятся к семейству рецепторов, связанных с G-белками, так называемых G-protein-coupled receptors - GPCRs [7]. Давно известно, что стимуляция ^-рецепторов приводит к развитию симптомов аллергии, активация Н2-рецепторов приводит к повышению секреции и кислотности желудочного сока. Н3-рецепторы представлены преимущественно в ЦНС, они выполняют функцию чувствительных к гистамину пресинаптических рецепторов в головном мозге, регулируют высвобождение гистамина из преси-наптических нервных окончаний. В последние годы активно изучаются Н4-рецепторы, которые экспрессируются преимущественно на лейкоцитах, а также установлено их существенное значение в активации лимфоцитов, эозинофилов и тучных клеток [7]. Тучные клетки высвобождают гистамин во время ранней фазы аллергической реакции, а базофилы - и во время поздней фазы, примерно через 6-8 ч [6, 8]. Проявление классических аллергических симптомов (высыпания на коже, зуд, ринорея, бронхоспазм, расширение сосудов) связано с физиологическими эффектами гистамина, опосредуемыми Н1 -рецепторами. Российский Аллергологический ^Сурнал № 1-2019 79 Новости рынка фармацевтических препаратов и медицинской техники Именно поэтому блокаторы Н^гистаминовых рецепторов - это важнейшие, эффективные и наиболее востребованные средства фармакотерапии АЗ [9]. Гистамин (бета-имидазолилэтиламин) синтезировали впервые Виндаус и Фогт в 1907 г. Название отражает преимущественно тканевую локализацию этого медиатора («гист» - относящийся к тканям) [2, 10, 11]. Участие гистамина в анафилактических реакциях впервые продемонстрировали в 1910 г. Дейл и Лейдлоу, описавшие развитие выраженного бронхоспазма и расширение сосудов при внутривенном введении препарата. В последующем гистамин был охарактеризован как преформированный медиатор, депонированный в цитоплазматических гранулах тканевых клеток и циркулирующих базо-филов [3, 4]. Первый антигистаминный препарат, обладающий одновременно и адреноблокирующими свойствами, был синтезирован в 1937 г. В 1942 г. были получены эффективные Н1-антагонисты, многие из которых активно используются и сейчас [2]. В 1970-е гг. было замечено, что реализация различных эффектов гистамина происходит через определенные типы рецепторов, которые были обозначены как Нр Н2, Н3. Позже были идентифицированы и Н4-рецепторы. Все эти поверхностные клеточные рецепторы сопряжены с G-белками (GPCR). Из всех 4 типов рецепторов гистамина особый интерес представляют ^-рецепторы - как ответственные за развитие ранней и поздней (отсроченной) фазы аллергического ответа [3, 4, 11]. В настоящее время антагонисты гистаминовых рецепторов представляют собой гетерогенную группу препаратов, различающихся по структуре, фармакокинетике и фармакодинамике. Структура Н^антагонистов существенно отличается от структуры гистамина. Если молекула гистамина представляет собой имидазольное гетероциклическое кольцо, связанное с этиламиновой группой, то Н^антагонисты построены из одного либо двух гетероциклических или ароматических колец, соединенных через атом сцепления (азот, кислород или углерод). Атом сцепления важен как компонент структурного различия между группами этих препаратов, тогда как количество алкильных замещений и колец определяет их липофиль-ность [6, 8, 12]. Антигистаминные препараты (АГП) I поколения быстро абсорбируются как при пероральном, так и при внутривенном применении, достигая пиковой концентрации через 2-3 ч. Фармакологические эффекты проявляются в течение 30 мин после приема. Для препаратов этой группы характерны большой объем распределения, низкий клиренс, метаболическая трансформация через гидроксилирование системой цитохрома Р-450 в гепатоцитах [6, 7, 9]. Экскреция осуществляется с мочой в течение 24 ч после приема. Липофильная природа Н^антаго-нистов I поколения способствует прохождению плацентарного (ПБ) и гематоэнцефалического барьеров (ГЭБ). С проникновением в ЦНС связано большинство побочных эффектов: седативное действие, нарушение координации движений, снижение концентрации внимания. Следует помнить, что препараты I поколения угнетают фазу быстрого сна, из-за чего нарушается физиологический процесс сна, не происходит полноценной обработки информации во сне. При их использовании возможно нарушение дыхания, сердечного ритма, что повышает риск развития апноэ во сне. Кроме того, в ряде случаев применение высоких доз указанных лекарственных средств (ЛС) способствует развитию парадоксального возбуждения, что также негативно влияет на качество сна. Необходимо учитывать различие в длительности сохранения противоаллергического эффекта (1,5-6 ч) и седативного эффекта (24 ч), а также тот факт, что длительная седация сопровождается нарушением когнитивных функций ребенка [8, 13]. К побочным эффектам также относится блокада М-холинорецепторов, мускариновых и ряда других рецепторов. Наряду с этим препараты I поколения оказывают местноанестезирующее, анальгезирую-щее действие, кардиотоксический эффект, удлиняя рефрактерный период деятельности миокарда. У препаратов I поколения имеется одно неоспоримое преимущество - наличие инъекционных форм, незаменимых при оказании экстренной помощи, премедикации перед проведением некоторых видов диагностического обследования, хирургических вмешательствах и т. д. Однако назначать указанные ЛС необходимо со строгим учетом показаний, противопоказаний, тяжести клинических симптомов, возраста, терапевтических дозировок, побочных эффектов. Оптимально рассматривать данную группу в качестве скорой помощи [8, 13]. Появление неседативных Н^антагонистов II поколения существенно изменило фармакотера-певтические подходы к лечению аллергических заболеваний. Активно развивающаяся в последние годы фармакоэпидемиология своим происхождением также обязана постмаркетинговому изучению новых Н1 -антагонистов. Глубокий анализ побочных эффектов ряда препаратов послужил основой для разработки стратегии и тактики последующих исследований по мониторингу профиля безопасности новых лекарственных средств в различных клинических ситуациях [6, 8, 12]. Структурные и фармакокинетические характеристики антигистаминных средств II поколения способствуют снижению вероятности побочных эффектов, а следовательно, и лучшей переносимости их больными [5, 6, 11]. Они обладают более высокой селективностью в отношении Н^гистаминовых ре 80 Российский Аллергологический ^^урнал № 1-2019 Эффективность и безопасность терапии антигистаминными препаратами у детей школьного возраста цепторов, особенно в сравнении с холинергически-ми рецепторами. Они более липофобны, поэтому в меньшей степени проникают через ГЭБ и оказывают слабый седативный эффект. В терапевтических дозах антигистаминные средства II поколения действуют более 24 ч и не влияют на память, внимание, скорость реакций, координацию движений, что, несомненно, имеет большое значение для детей старшего дошкольного и школьного возраста [6, 8]. Отличием препаратов II поколения является то, что они действуют не как простые конкурентные антагонисты гистаминовых рецепторов. Их связывание и диссоциация происходят медленно и неконкурентным способом. Высокие концентрации гистамина не вытесняют препарат из связанного с рецептором состояния. В связи с этим образовавшийся лиганд-рецепторный комплекс медленно диссоциирует, обеспечивая более продолжительное действие препарата. Н^антагонисты II поколения оказывают выраженное угнетающее действие на развитие воспалительной реакции, подавляя отек и гиперемию. Они не связываются с другими типами гистаминовых рецепторов [12, 13]. Радикальным усовершенствованием антигиста-минных средств явилось синтезирование новых препаратов на основе фармакологически активных метаболитов ранее созданных антагонистов Н^рецепторов. Так, в 1987 г. на основе метаболита Н^антагониста I поколения гидроксизина был синтезирован цетиризин [3]. В настоящее время он широко используется для лечения и профилактики аллергических заболеваний и у взрослых, и у детей как препарат с доказанной эффективностью и безопасностью [14]. Химическая структура препарата отличается наличием гидроксильной группы, благодаря которой резко снижается способность молекулы проникать через ГЭБ и оказывать воздействие на центральные гистаминовые рецепторы. Цетиризин характеризуется быстрым наступлением клинического эффекта, что связано с подавлением функции эозинофилов, отсроченным выбросом гистамина и простагландина D2. Эффект действия цетиризина складывается из влияния на обе фазы аллергического воспаления. Противоаллергический эффект включает так называемое вне-Н^рецепторное действие: торможение высвобождения лейкотриенов, простагландинов в слизистой оболочке носа, коже, бронхах, стабилизацию мембран тучных клеток, торможение миграции эозинофилов и агрегацию тромбоцитов, подавление экспрессии ICAM-1 клетками эпителия [15, 16]. Многие авторы, как зарубежные, так и отечественные, считают цетиризин эталоном современного АГП. Он является одним из наиболее изученных АГП с доказанной лечебной эффективностью и безопасностью во множестве клинических исследо ваний. Для пациентов, которые плохо отвечают на другие АГП, рекомендуется именно цетиризин [17]. Цетиризин полностью соответствует требованиям, предъявляемым к современным АГП [18]. Для цетиризина характерны время полувыве-дения 7-11 ч, длительность эффекта - 24 ч, после курсового лечения эффект сохраняется до 3 сут, при длительном применении - до 110 нед, не наблюдается привыкания. Длительность эффекта цетиризина (24 ч) объясняется тем, что эффект АГП определяется не только концентрацией в плазме, но и степенью связывания с белками плазмы крови и с рецепторами [19]. Цетиризин практически не метаболизируется в печени и выводится преимущественно почками, поэтому может применяться даже у пациентов с нарушениями функции печени. Для пациентов с почечной недостаточностью требуется коррекция дозы препарата. В сравнительном исследовании терапевтической эффективности и фармакоэкономики препаратов цетиризина разных производителей в лечении хронической крапивницы показано, что наибольшее количество пациентов, достигших ремиссии, было в группах, получавших Зиртек и Цетрин, при этом лучшие результаты с точки зрения экономической эффективности продемонстрировала терапия препаратом Цетрин [20, 21]. Также необходимо обратить внимание, что не все цетиризины одинаковые, и в отличие от многих инструкция препарата Цетрин является одной из наиболее полных. Помимо основных показаний (сезонный и круглогодичный аллергический ринит и конъюнктивит, поллиноз, крапивница, в том числе хроническая идиопатическая) в инструкцию включены такие важные показания, как зудящие аллергические дерматозы (атопический дерматит, нейродермит) и ангионевротический отек (отек Квинке). Цетиризин стал первым среди АГП - естественных метаболитов, который был допущен к применению у детей в возрасте с 6 мес для лечения круглогодичного аллергического ринита и хронической идиопатической крапивницы. В качестве примера приводим 2 клинических наблюдения детей с различными аллергическими заболеваниями, которым назначался препарат це-тиризин (Цетрин). Клинический случай № 1 Пациент К., 13 лет, обратился в клинику Института иммунологии в декабре 2018 г. с жалобами на заложенность носа, зуд век, эпизоды чихания в течение дня. Из анамнеза установлено, что в феврале 2018 г. в семье появился кот, а в апреле 2018 г. ребенок стал Российский Аллергологический ^Сурнал № 1-2019 81 Новости рынка фармацевтических препаратов и медицинской техники отмечать появление вышеуказанных симптомов, продолжающихся до настоящего времени. Сопутствующие заболевания: хронический тонзиллит, компенсированный. Пациенту проведено общеклиническое и аллергологическое обследование в амбулаторных условиях. Результаты исследования: гемограмма - эозино-филия 7%, основные биохимические показатели - без патологии. Кожные прик-тесты: тест-контрольная жидкость - отрицательный, раствор гистамина 2 мм. Прик-тесты со стандартными аллергенами клещей домашней пыли - 5 мм, шерсть кошки - 4 мм, смесь пыльцы деревьев - 6 мм, тесты с остальными атопическими ингаляционными аллергенми - отрицательные. Кожные прик-прик тесты с нативным аллергеном (шерсть кота) - 6 мм. В сыворотке крови выявлены аллерген-специ-фические IgE к смеси бытовых аллергенов, эпидермальным аллергенам, аллергенам березы и ольхи. IgE общий - 264 МЕ/мл (норма 0-100). Таким образом, у пациента установлен диагноз: персистирующий аллергический риноконъюнкти-вит, сенсибилизация к бытовым, эпидермальным аллергенам, аллергенам пыльцы деревьев. Родителям были даны рекомендации по устранению причинно-значимых аллергенов (ежедневная влажная уборка, прекращение контакта ребенка с животным), а также назначен цетиризин (Цетрин) в дозе 10 мг в сутки по потребности с хорошим эффектом. Впоследствии был проведен 1 курс лечения аллергенами клещей домашней пыли и пыльцой березы. Клинический случай № 2 Пациентка Д., 10 лет, обратилась в клинику Института иммунологии в январе 2010 г. с жалобами на зудящие высыпания по всему телу. Из анамнеза известно, что вышеуказанные жалобы беспокоят ребенка ежедневно в течение 1 нед. Со слов мамы, та назначила дочери на фоне ОРВИ шипучие витамины «для поднятия иммунитета», после чего на 3-й день приема препаратов девочка пожаловалась на зуд кожи и последующее появление высыпаний. На фоне отмены витаминов зуд и высыпания продолжали беспокоить в течение 2-3 сут, что и явилось поводом для обращения к врачу. Пациенту проведено общеклиническое и аллергологическое обследование в амбулаторных условиях. Результаты исследования: гемограмма - незначительный моноцитоз (11%), основные биохимические показатели - в пределах нормальных значений. Фадиатоп с ингаляционными аллергенами - отрицательный. IgE общий - 14 МЕ/мл (норма 0-100). Диагноз: острая крапивница, возможно, связанная с приемом препаратов, обладающих свойствами неспецифической гистаминолиберации и местнораздражающим действием на слизистую желудочно-кишечного тракта. Родителям пациентки были даны рекомендации с указанием на необходимость соблюдения диеты с исключением продуктов, богатых гистамином, тира-мином, гистаминолибераторами, а самой пациентке назначен прием цетиризина (Цетрин) в дозе 5 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней. Хороший клинический эффект отмечен уже в первые сутки приема препарата. Через 1,5 нед на повторном визите: жалоб не предъявляет (со слов родителей), после отмены препарата зуд и высыпания не беспокоили. Таким образом, АГП цетиризин (Цетрин) в таблетированной форме обладает выраженной клинической эффективностью, высоким профилем безопасности для лечения не только взрослых, но и детей в возрасте с 6 лет, при этом оставаясь экономически доступным для пациентов. Отечественный и зарубежный опыт использования препарата Цетрин свидетельствует о его высокой терапевтической эффективности в клинических ситуациях, когда показано применение Н3-АГП последнего поколения. Информация об источниках финансирования Финансовой поддержки в настоящей статье не было. Конфликт интересов Автор заявляет, что он не имеет конфликта интересов.