PATHOGENETIC ASPECTS OF THE FORMATION OF DIFFERENT VARIANTS OF BRONCHIAL ASTHMA

Abstract

Full Text

Бронхиальная астма (БА) - чрезвычайно гетерогенное заболевание, что проявляется в многообразии этиологических, триггерных факторов, различных клинико-патогенетических вариантах течения заболевания, вариабельности ответа на проводимую терапию, разных исходах и прогнозах. Такое понимание астмы диктует необходимость персонифицированного подхода к лечению; привело к кластеризации симптомов заболевания и характера воспаления с выделением фенотипов БА. В настоящее время продолжается поиск генетических, биологических, иммунологических маркеров разных фенотипов заболевания, которые могут стать основой для разработки индивидуальной терапии БА. Особый интерес представляет фенотип БА с ожирением, ввиду растущей распространенности [1], доказанного влияния ожирения на гиперреактивность бронхов, функцию внешнего дыхания (ФВД), частоту обострений БА [2], общность некоторых патогенетических провоспалительных механизмов [3]. Цель исследования - выявить механизмы формирования различных вариантов течения БА. Материалы и методы. В исследовании на условии письменного информированного согласия приняли участие 86 пациентов с БА разной степени тяжести и контроля. Из них 24 мужчин и 62 женщины в возрасте от 26 до 68 лет (52,2±1,8 года). Диагноз БА верифицировали согласно критериям международного консенсуса по вопросам диагностики и лечения БА (GINA, 2015). Ожирение диагностировали с использованием индекса Кетле (ИК=масса тела, кг/рост, м2), коэффициента централизации жироотложения (КЦЖ), равному отношению окружности талии (ОТ) к обхвату бедер (ОБ). Согласно рекомендациям ВОЗ, абдоминальное ожирение диагностируется у мужчин при ОТ/ОБ > 0,9, у женщин - более 0,8. Первую группу составили больные БА с нормальной массой тела (ИМТ=20,0 - 25,9; КЦЖ=0,81±0,1; n=40), вторую группу - больные БА с ожирением I-III степени (ИМТ=28,0 - 40,9; КЦЖ=0,92±0,1; n=46). У больных с ожирением показатель КЦЖ свидетельствовал об абдоминальном типе ожирения. Группа контроля - 22 здоровых добровольца без патологии органов дыхания, с нормальной массой тела (иМт=20,0-25,9; КЦЖ=0,82±0,1). Группы были сопоставимы по половым и возрастным признакам. Исследование ФВД проводилось с определением объема форсированного выдоха в 1 сек. (ОФВ1), жизненной емкости легких (ЖЕЛ), форсированных экспираторных потоков (мОС25 -75) на аппарате «SPIR0SFT-3000» (Funuda Densh Co., Ltd. Japan). Фенотипирование лимфоцитов - с использованием моноклональных антител к поверхностным антигенам CD3+, CD4+, CD8+, CD16+, CD19+ на цитометре «Coulter XL»; содержание иммуноглобулинов классов A, M, G в сыворотке крови определяли по Манчини, интенсивность кислородзависимого метаболизма в - НСТ-тесте. Содержание цитокинов в сыворотке периферической крови (FNO^ IL-6, IL-8), общего IgE, С-реактивного белка (СРБ) - методом иммуноферментного анализа (ИФА). Статистическую обработку данных проводили при помощи пакета программ Statistica 7.0. Корреляционные связи определяли с помощью метода 194 Р оссийский .^Аллергический ^Журнал Патогенетические аспекты формирования различных вариантов бронхиальной астмы Пирсона. Результаты. В группе больных с ожирением выявлено увеличение доли с тяжелым течением (12 чел, 26,1%) и недостаточным контролем заболевания (частичный - 28 чел. (60,8%), неконтролируемые - 7 чел (15,3%) в сравнении с группой БА с нормальной массой тела (3 чел, 7,5% - с частичным контролем 18 чел. (45,0%), с неконтролируемым течением - 1 чел. (2,5%). При этом, у пациентов с ожирением изменение ФВД было более выражено по сравнению с больными 1 группы: снижение ОФВ1 (66,4±8,8%) у больных 2 группы по сравнению с контролем (84,2±4,0%) составило 28% (р<0,05), у больных 1 группы - на 15% (73,6±8,4%, р<0,05). Значение показателя МОС75, отражающего проходимость мелких бронхов [4], было снижено во 2 группе на 37% (р<0,05), в 1 группе на 9% (р<0,05) относительно контроля: 56,2±5,8%; 69,4±5,3%; 81,6±2,1% - соответственно. Анализ лабораторных показателей установил повышение концентрации билирубина (24,3±5,3мкмоль/л), АлТ (47,2±6,4U/l), амилазы (121,4±7,5Ед/л) в сыворотке крови у 19 больных (41,3%) БА с ожирением. Обращало внимание наличие сопутствующей патологии (артериальная гипертензия, сахарный диабет, стеатоз печени, панкреатит), ассоциированной с метаболическим синдромом в группе больных с ожирением (44 чел, 95,6%) в сравнении с 1 группой (9 чел, 22,5% ). Содержание СРБ - острофазного белка, синтезируемого печенью в ответ на повреждение тканей или воспаление, было повышено у больных БА с ожирением (7,54±1,26мг/л) против 2,28±0,84мг/л у здоровых и 4,40±1,08мг/л больных 1 группы. СРБ положительно коррелировал (r=0,662 и 0,668) с уровнем ФНОа (1 группа 5,02±1,64пг/мл; 2 группа 10,88±1,26пг/мл, контроль 3,57±0,43пг/мл) и ИЛ-6, являющегося главным стимулятором синтеза СРБ (1 группа 2,98±1,12пг/мл; 2 группа 7,56±1,64пг/мл, контроль 0,89±0,21пг/мл), которые были повышены в 3,1 и 8,4 раза. Содержание ИЛ-8 во 2 группе имело тенденцию к повышению (9,23±1,52пг/мл), у больных 1 группы (6,98±1,67пг/мл) - изменения были статистически незначимы относительно контроля (7,05±1,56 пг/мл). Оценка иммунного статуса пациентов с БА выявила изменения показателей клеточного, гуморального и фагоцитарного звеньев иммунной системы. У больных 1 группы отмечалось снижение популяции зрелых Т-лимфоцитов (CD3+ 62,2±3,2%), Т-хелперов (CD4+ 31,2±3,2%) и повышение популяции В-лимфоцитов (CD 19+ 14,3±1,3%) по сравнению с контролем (CD3+ 69,2±2,9%; CD4+ 41,2±1,4%; CD19+ 9,2±1,6%), с наи меньшим значением среди обследованных пациентов иммунорегуляторного индекса (CD4/CD8). Во 2 группе установлено увеличение уровня популяции зрелых лимфоцитов, (CD3+ 83,3±2,0%); достоверное повышение содержания лимфоцитов, обладающих хелперно-индукторной активностью (CD4+ 43,6±2,7%); прослеживалась тенденция увеличения лимфоцитов, экспрессирующих на мембране CD8+-антиген (22,6±1,8%) в сравнении с 1 группой (CD8+ 21,8±1,2%, контроль CD8+ 20,7±1,3%). Увеличение Т-хелперов может способствовать синтезу провоспалительных ци-токинов [2, 3]. Корреляционный анализ выявил прямую зависимость уровня CD3+ (r=0,56; р<0,01) и CD4+ (r=0,46; р<0,01) от ОТ, ОБ и КЦЖ. Выявленное увеличение популяции Т-лимфоцитов у больных БА с ожирением совпадает с данными полученными другими исследователями [5, 6], показавшими увеличение и регуляцию Т-лимфоци-тами эффекторными клетками, их количеством и степенью участия в аллергическом воспалительном процессе, с данными о том, что избыточная абдоминальная жировая ткань способствует антигенной стимуляции Т-клеточных рецепторов и приводит к увеличению продукции провоспа-лительных медиаторов, принимающих участие, в том числе, и в аллергическом воспалении [5, 6]. Уровень лимфоцитов, экспрессирующих на мембране CD19+антиген в обеих группах больных БА существенно превышал контрольный, при этом у больных 2 группы его значения были выше, чем в первой, что наряду с повышением уровней сывороточного IgA (2,14±0,35г/л), общего IgE (196,80±111,47МЕ/мл) по сравнению с больными 1 группы (IgA 1,88±0,12г/л; IgE 211,79±197,63МЕ/ мл), говорит о степени активности аллергического воспаления дыхательных путей у больных БА, усугубляющееся на фоне ожирения. Выявлена корреляционная сильная прямая связь между CD19+ и КЦЖ (r=0,84; р<0,01), свидетельствующая о способности централизации жироотложения активировать гуморальное звено иммунной системы. Таким образом, фенотип БА с ожирением характеризуется повышением клеточного звена иммунной системы, как Т-лимфоцитов, супрессированных у больных БА с нормальной массой тела, так и В-клеток, также активированных у пациентов с БА без ожирения. Анализ параметров фагоцитарного звена у больных показал значительное увеличение метаболической активности нейтрофилов в обеих группах БА (107,3±0,51у.е. - в первой и 115,2±1,42у.е. во второй) по сравнению с контролем (99,4±1,60у.е.), при этом уровень резерва НСТ снижался (176,6±1,44у.е. - 1 группа; 154,6±1,52у.е. Р оссийский .^Аллергический ^Журнал 195 Чурюкина Э.В., Сизякина Л.П. - 2 группа), что дает возможность констатировать увеличение параметров окислительного метаболизма нейтрофилов и снижение резервных возможностей фагоцитирующих клеток при БА с ожирением. Заключение. Полученные результаты показали, что у больных БА с ожирением, имеет место специфические изменения иммунного статуса, характеризующиеся стимуляцией Т- и В-клеточ-ного звена и значительным увеличением параметров окислительного метаболизма нейтрофилов, снижением резервных возможностей кислород-зависимого фагоцитоза, что в сочетании с выявленными повышениями концентрации провос-палительных цитокинов (ИЛ-6, ФНОа) и СРБ у данных пациентов - ассоциируется с системным воспалением. Наличие ожирения у больных БА, нарушая физиологию и функцию внешнего дыхания, усугубляет обструкцию легких. Ожирение и коморбидность, его сопровождающая - утяжеля ет течение астмы, является фактором, ухудшающим ее контроль.