SOME ASPECTS OF CHANGES OF IMMUNITY AT GENITAL ENDOMETRIOSIS

Abstract

Full Text

Генитальный (внутренний) эндометриоз -аденомиоз тела матки существенно отличается от наружнего эндометриоза. Можно сказать, что это два различных заболевания по патогенезу, эпидемиологии и клинической картине. Аде-номиоз встречается у 25% женщин репродуктивного возраста [1]. В структуре причин женского бесплодия аденомиоз занимает второе место после трубного фактора. Аденомиоз характеризуется срывом физиологического взаимодействия между эндометрием и соединительнотканными структурами миометрия, что, в конце концов, приводит к деструкции стромы [2]. В последние годы появилось много сообщений о роли неинфекционных патогенов в развитии деструктивных процессов, в том числе при аденомиозе [1, 2]. Поскольку тенденция к прогрессированию при аденомиозе черезвычайно выражена, о чем сообщают и другие авторы [3], мы ставили целью изучение иммунных механизмов, способствующих прогрессированию данного заболевания. Одним из секретируемых нейтрофилами в ходе иммунного ответа протеолитических ферментов является лейкоцитарная эластаза [4]. Лейкоцитарная эластаза (ЛЭ), попадая во внеклеточное пространство (полость матки) расщепляет эла-стиновые и коллагеновые волокна, выступает в качестве мощного деструктивного фактора. Также нас интересовала роль провоспалительных цитокинов: IL-6, IL-8, TNF-а, INF-y, поддерживающих уровень воспаления. Известно, что IL-6 регулирует процесс созревания В-клеток и продукцию иммуноглобулинов, участвует в активации Т-лимфоцитов. Также IL-6 регулирует иммунный ответ, являясь регулятором синтеза острофазных белков. Обычно уровень IL-6 коррелирует с показателями С-реактивного белка (СРБ), поскольку IL-6 и СРБ являются производными печени. Индуктором синтеза IL-6 является TNF-а [5]. IL-8 индуцируется макрофагами, его уровень коррелирует с их количеством. Выброс IL-8 растет при воспалении, в том числе неинфекционного характера [5, 6]. INF-y увеличивает сосудистую проницаемость, экспрессию HLA-антигенов, продукцию простациклинов. Вследствие этого резко увеличивается биологическая активность Р оссийский .^Аллергический ^Журнал 189 Цигулева О.А., Барсукова Н.И., Обухова Л.Е. веществ, участвующих в развитии и нарастании патологических процессов. ФНО-а оказывает мощное цитотоксическое действие, стимулируя системную реакцию и тканевое повреждение [5, 6]. INF-y - интерферон, запускающий цепь событий, в ответ на внедрение вирусов. Но не только вирусы гибнут. В ряде случаев запускается гибель собственных клеток организма. Под воздействием большого количества протеинкиназы, вырабатывающейся под влиянием INF-y, активируется синтез рибонуклеаз, расщепляющих РНК-кле-ток, ведущих к апоптозу. INF-y, возможно, способствует при аденомиозе разрушению здоровых клеток. При изменении иммунного ответа идет увеличение активности а1-протеиназного ингибитора и СРБ, синтезирующихся в печени. Протеиназ-ный ингибитор (а1 - ПИ) выбран для изучения, как антипротеолитический барьер на пути воспаления, падение уровня которого является неблагоприятным фактором, указывающим на прогрессирование аденомиоза [7]. СРБ в норме в сыворотке крови отсутствует. Главной причиной появления в крови СРБ являются воспалительные реакции. СРБ вступает в преципитацию с антигенами тканей при их некрозе или распаде. Современный метод турбидиметрии гарантирует обнаружение СРБ даже при минимальной степени воспаления. В наше исследование включено 49 пациенток с аденомиозом, в возрасте от 30 до 45 лет. Всем проведено клинико-лабораторное обследование, а также УЗИ органов малого таза, гистероскопия, а при необходимости - гистеро-эктомия. После гистероэктомии проводилось гистологическое изучение тканей. Контрольную группу составили 30 пациенток той же возрастной группы, которым проведено такое же клинико-лабораторное обследование и гистероскопия, но в связи с другими диагнозами. Клинически оценивали в основной группе болевой синдром и дисменорею по шкале [2] в баллах: 1-3 балла - слабая боль и легкая анемия (Hb-90-110 г/л) - 1 подгруппа (15 пациенток). Выраженная боль и анемия средней степени (Hb - 70-90 г/л) - 4-6 баллов - 2 подгруппа (18 пациенток). Очень сильная боль и тяжелая анемия (< 70 г/л) - 7-9 баллов - 3 подгруппа (16 пациенток). Эндометриоидные кисты также играют роль в прогрессировании аденомиоза [8]. Гиперпластические процессы в эндометрии выявлены в 1 подгруппе у 3 пациенток, во 2 подгруппе - у 7, в 3 подгруппе - у 13. Такая статистика соответствует более высокому уровню провоспалительных цитокинов у женщин, с наличием эндометриальных узлов. ЛЭ и а1 - ПИ определяли спектрофотометрическим энзиматическим методом в сыворотке крови (ООО «Биофарм-тест»). Уровень цитокинов определяли методом твердофазного иммунофер-ментного анализа (ЗАО «Вектор-Бест»). ЛЭ в 1 подгруппе составило 258,2±5,7 нмоль/(мин • мл). Во 2 подгруппе - 300,7±1,7 нмоль/(мин • мл). В 3 подгруппе - 339,5±9,5 нмоль/(мин • мл). Контроль - 170,5±2,7 нмоль/(мин • мл); р<0,001. а1 -ПИ в 1 подгруппе - 46,2±0,2 ИЕ/мл, во 2 подгруппе - 48,2±1,8 ИЕ/мл, в 3 подгруппе - 26,0±0,5 ИЕ/ мл. Контроль а1 - ПИ - 30,5±0,2 ИЕ/мл; р<0,05. Увеличение уровня а1 - ПИ направлено на ограничение деструктивных процессов и свидетельствует о сохранности антипротеолитического потенциала. При исследовании очагов аденоми-оза выявлены следующие 4 типа изменений эпителия: пролиферация, гиперплазия без атипии, гиперплазия с начинающейся атипией и атрофия. Доказано, что аденомиоз матки морфологически отличается от наружного эндометриоза по экспрессии молекулярных маркеров, высокой активности Е-кадхерина, выраженной экспрессии металлопротеиназ, определяемых иммуно-гистохимическим методом. Выявлено 2 типа гистологических очагов аденомиоза: активные, с преобладанием стромы и изменением железистого эпителия и неактивные, характеризующиеся атрофией и склерозированной стромой. По видимому, автономный рост очагов аденомиоза, осуществляется через механизм усиленного выброса эстрогенов, по типу аутокринной регуляции [9]. При исследовании иммунных сдвигов методом имуннотурбидиметрии СРБ - маркер воспалительного процесса составил в 1 подгруппе пациенток с аденомиозом 3,0±0,7 мг/л, во 2 подгруппе - 4,5±0,5 мг/л, в 3 подгруппе - 7,1±1,2 мг/л. В контроле СРБ составил 1,2±0,8 мг/л; p<0,001. СРБ - самый быстрый индикатор повреждения тканей при воспалении. СРБ, как известно, стимулирует иммунные реакции: фагоцитоз, взаимодействие Т- и В-клеток, активирует систему комплемен 190 Р оссийский .^Аллергический ^Журнал Некоторые аспекты изменений иммунитета при генитальном эндометриозе та. Увеличение СРБ на всех стадиях аденомиоза свидетельствует об участии иммунной системы в прогрессировании данного заболевания. Помимо роста СРБ обнаружен высокий уровень цитоки-нов: IL-6, IL-8, TNF-а, INF-y. Такой рост провоспалительных цитокинов определялся у женщин с эндометриозом, наряду с подъемом ЛЭ и падением а1-ПИ. Уровень IL-6 в 1 подгруппе составил 6,4±0,2 пкг/мл. Во 2 подгруппе - 7,5±0,1 пкг/мл. В 3 подгруппе - 8,7±0,7 пкг/мл. Контроль IL-6 -2,5± 0,1 пкг/мл; р<0,001. Следовательно, уровень цитокина IL-6 нарастает параллельно степени тяжести клинического процесса. IL-8 в 1 подгруппе составил 5,0±0,2 пкг/мл; во 2 подгруппе - 5,5±0,1 пкг/мл; в 3 подгруппе - 6,9±0,1 пкг/мл. Контроль IL-8 - 4,2±0,2 пкг/мл; р<0,05. Таким образом, оба интерлейкина IL-6 и IL-8 задействованы в воспалительном процессе и поддерживают его высокий уровень. Значения TNF-а и INF-y также превышали допустимую норму. TNF-а в 1 подгруппе составил 8,5±0,1 пг/мл, во 2 - 9,5±0,2 пг/мл, в 3 -10,0±0,9 пг/мл. Контроль TNF-а - 0,7±0,02 пг/мл; р<0,001. Таким образом, TNF-а возрастал параллельно увеличению тканевого повреждения при аденомиозе. INF-y - интерферон, имеющий достаточно широкую норму: 128 - 256 ЕД/мл, участвует в иммунитете в нескольких направлениях, о которых мы писали ранее. В 1 подгруппе INF-y находился в пределах нормы - 250±0,6 ЕД/мл, во 2 подгруппе - 284,4±1,4 ЕД/мл, в 3 подгруппе достигал 311±1,9 ЕД/мл. Контроль INF-y - 140±12,3 ЕД/мл; р<0,001. Проведенным исследованием удалось доказать, что уровень лейкоцитарной эластазы прямо пропорционален клинической тяжести аденоми-оза. Подъем IL-6 и IL-8 способствуют распространению эндометриальных узлов при адено-миозе. Уровень TNF-а и INF-y резко нарастают в зависимости от степени тяжести процесса. Анти-пролиферативный потенциал (а1 - ПИ) не в состоянии блокировать воспалительный процесс, при достижении активности в 4 балла и более он становится неэффективным. Назначение гепато-протекторов может быть полезно при лечении аденомиоза на ранних стадиях развития, но это станет дальнейшим этапом нашей работы.