PATHOGENIC VARIANTS OF ASPIRIN-EXACERBATED ASTHMA

Abstract

Full Text

На сегодняшний день не вызывает сомнения правомочность выделения особого неаллергического варианта бронхиальной астмы - «аспирин-индуцированной астмы» (АИА), имеющего характерную клиническую картину [1]. Долгое время оставался непонятным факт значительного повышения уровня IgE без признаков сенсибилизации к аллергенам у части больных с АИА. Цель работы. Установить характерные особенности состояния иммунной системы больных АИА в зависимости от ведущего патогенетического механизма развития заболевания. Материал и методы исследования. Обследование 100 больных с АИА проводилось на базе «Центра аспирин-индуцированной патологии» (Самара, Россия). Среди обследованных было 83% лиц в возрасте от 35 до 50 лет, из них 67% - женщины. Пациенты со смешанным вариантом (аспирин-индуцированный и атопический) заболевания в опытную группу не включались. Иммунологическое обследование больных проводилось с помощью метода лазерной проточной непрямой цитофлюориметрии, твердофазного иммуноферметного анализа. Аллергологическое обследование включало, наряду с общепринятыми клиническими методами, тест торможения естественной эмиграции лейкоцитов с лекарственными аллергенами, а также определение аллерген-специфических ^Е хемилюминисцент-ный методом. Результаты исследования и обсуждение. Уровень IgE был повышен в 40% случаев. Исследуемые были разделены на 2 группы: • 1 - с повышенным уровнем IgE; • 2- с нормальным уровнем IgE. При анализе клинической картины заболевания отмечено, что у больных АИА с высоким уровнем ^Е течение БА было более тяжёлым, часто возникала необходимость в назначении кор тикостероидов, отмечалась большая частота ре-цидивирования полипоза носа и полипотомий, чаще обнаруживались другие патологические синдромы (грибковые заболевания, рецидивирующие ОРВИ, хронический тонзиллит, доброкачественные новообразования, хроническая анемия, нарушения жирового обмена). У большинства пациентов с высоким уровнем ^Е наблюдались клинические проявления бронхиальной обструкции (приступообразный кашель, приступы удушья) каждую ночь. Выраженность назальных симптомов у этих пациентов была также больше, чем у больных с нормальным уровнем ^Е. По результатам лабораторного обследования больных, у пациентов с высоким уровнем ^Е среднее значение показателя более чем в 2,5 раза превышало величину соответствующего нормированного параметра. Ряд изменений в иммунной системе имел сходный характер как в обоих анализируемых вариантах, так и в целом по группе АИА. К этому ряду относились следующие иммунологические сдвиги: повышенное содержание СБ4+8+ -клеток, CD56+ -клеток, абсолютного содержания СБ 8+ -лимфоцитов, уровня ^М и фибронектина. Вместе с тем, отмечены и своеобразные черты нарушений в иммунной системе при 1 и 2 вариантах АИА. Во-первых, обращал на себя внимание тот факт, что средние значения относительного числа СВ4+ -лимфоцитов и СВ8+ -лимфоцитов были достоверно (р<0,05) сниженными, а относительного количества В-лимфоцитов, NК -клеток, абсолютного содержания HLA-DR+CD3+ - лимфоцитов и N^ клеток - достоверно (р<0,05) повышенным только при варианте АИА с высоким уровнем ^Е. При этом же варианте наблюдалось существенное повышение по сравнению с контрольной группой содержания IFN-gamma (в 2,5 раза), TNF-alpha (в 2,4 раза), IL-6 (в 2,7 раза), ЦИК (в 1,3 раза ). При 2 варианте АИА относительное и абсолют 144 Р оссийский .^Аллергический ^Журнал Патогенетические варианты аспирин-индуцированной астмы ное количество NК-клеток и СD3+56+ - лимфоцитов было достоверно (р<0,01) снижено, при этом количество «двойных негативных» Т-лим-фоцитов - увеличенным в 1,4 раза (по сравнению с контрольной группой). Про-ведён анализ взаимосвязи некоторых изучаемых иммуно-ло-гических показателей у больных АИА. Сходных (по направлению) с контрольной группой корреляций при АИА выявлено 3: между относительным количеством Т-лимфоцитов и CD4+ -клеток (r = +0,609, r = +0,611, соответственно), содержанием HLA-DR+CD3+ -лимфоцитов и количеством В-лимфоцитов (r = +0,59, r = +0,630, соответственно), уровнем IgG и ^М (r = +0,58, r = + 0,72, соответственно). Следует отметить, что при АИА относительное количество СD4+8+ -клеток положительно коррелировало с уровнем IgE (r = -0,81 и r = -0,78, соответственно). У больных с высоким уровнем IgE установлена прямая взаи-мо-связь между уровнем IgE и относитель-ным числом NК - клеток (r = +0,76) и обратная взаимосвязь между уровнем IgE и содержанием мелатонина (г= -0,75). Несмотря на то, что полученные нами ранее данные (5) по содержанию IgE в крови у пациентов с АИА, а именно: нормальный средний уровень IgE, не зависимо от степени тяжести заболевания, согласовывались с представлениями о АИА как неаллергическом процессе, было обращено внимание на разнонаправленный характер изменений указанного параметра среди обследованных больных. О высоком уровне IgE при аспирин- индуцированном варианте БА сообщили также Menz G. et.al. в 1998г. [3]. По мнению авторов, повышенный уровень аллерген- неспецифического IgE, а также обнаруженное ими увеличение содержания СD25+-лимфоцитов и повышенная IL-4 продукция указывают на то, что IgE- механизм вовлечён в патогенез АИА . Принимая во внимание тот факт, что уровень IgE является одним из маркеров пути дифференци-ровки ТЬ-лимфоцитов, представлялось интересным исследование особенностей функционирования иммунной системы больных АИА с учётом уровня IgE. Результаты проведенного исследования указали на наличие очевидных различий в состоянии иммунной системы больных с высоким и нормальным уровнем IgE, что дало основание для выделения двух патогенетических вариантов АИА. Для варианта с нормальным уровнем IgE было характерно снижение содержания N^ клеток и СD3+56+- лимфоцитов при, в среднем, повышенном количестве СD4-8- - клеток в периферической крови. Повышение уровня IgE у больных АИА сопровождалось особенностями клинической картины заболевания, увеличени ем количества N^ клеток и общего числа CD56+ -лимфоцитов, повышением относительного и абсолютного содержания «активных» Т-лимфо-цитов, снижением относительного количества СD4+-клеток и СD8+-клеток, высоким уровнем ЦИК и цитокинов ТЬ-1 профиля (TNF-alpha, IL- 6, INF-gamma), что, в целом, свидетельствовало о большей выраженности и ином характере иммунопатологического процесса. Следует обратить внимание на тот факт, что у обследованных нами ранее пациентов с рецидивирующей герпетической инфекцией, имеющих высокий уровень IgE, было также значительно увеличено содержание N^ клеток, CD56+ -клеток, СD4-8- -лимфоцитов и уровень TNF-alpha, что свидетельствует об иммунопатогенетической общности АИА и пер-систирующей герпетической инфекции. В ряде научных исследований также показано увеличение содержания провоспалительных цитокинов у больных c неаллергической БА [3, 4]. Причём, уровень их не коррелировал с выраженностью эозинофилии, в отличие от атопической БА, при которой уровень TNF-alpha был сильно взаимосвязан с количеством эозинофилов в крови и мокроте. Примечательно, что как при аллергическом, так и при аспирин- индуцированном вариантах БА наблюдалось существенное увеличение содержания СД4-8- -клеток, СД4+8+- клеток и СД3-19- -лимфоцитов, что, по-видимому, связано с особой ролью этих клеток к патогенезе эозинофильного воспаления. В ряде работ приведены сходные с нашими факты, свидетельствующие о повышении содержания N^ клеток и СD8+ -лимфоцитов [4] при АИА. В то же время, другие исследователи указывают либо на отсутствие достоверных изменений перечисленных выше параметров, либо - на наличие других дефектов в иммунной системе у пациентов с АИА, в том числе: повышенное содержание в крови СD45+ -клеток, Т-лимфоцитов, СD4+ - клеток, СD25+ -лимфоцитов, снижение количества Т-gamma-delta- клеток [2]. Существенные расхождения имеются также и по результатам исследования продукции цитокинов. В отдельных работах приведены данные о повышенной продукции IL-4, IL-5, IL-6, IL-13, TNF-alpha, INF-gamma, CSF-GM, как при аспирин-индуцированном, так и при атопическом вариантах БА. Другие авторы [3] указывали на наличие диссоциации в синтезе цитоки-нов при АИА, а именно: повышенную продукцию IL-5 и INF-gamma при нормальном уровне IL-4. Таким образом, разнонаправленный характер изменения уровня IgE и наличие соответствующих клинических особенностей течения АИА легли в основу создания нового методологического под Р оссийский .^Аллергический ^Журнал 145 Суздальцева Т.В., Суздальцева Н.А. хода к анализу результатов исследования и выделения 2 патогенетических вариантов АИА: • 1 вариант - с повышенным уровнем ^Е; • 2 вариант - c нормальным уровнем ^Е. Полученные результа-ты позволяют высказать предположение о различном патогенезе иммунологических расстройств при выделяемых вариантах АИА.