IDEAS ABOUT THE IMMUNOPATHOGENESIS OF CHRONIC URTICARIA IN CHILDREN

Abstract

Full Text

Хроническая крапивница (ХК) - этиологически гетерогенное заболевание или синдром, основным проявлением которого является волдырь (от лат. Urtica - волдырь). Хронической принято считать крапивницу, при которой урти-карные высыпания персистируют или рецидивируют более 6 недель. ХК у детей в общей популяции в среднем составляет 0,1-3% [1]. В мировой практике проблема ХК ещё не решена, и актуальность обусловлена ограниченностью знаний о клеточных и молекулярных механизмах, длительностью заболевания, трудностями диагностики и не всегда чётким эффектом на проводимое лечение, социальными проблемами и снижением качества жизни пациентов. Тем не менее, тенденция направлена на «упрощение» терминологии, классификации, уменьшение объёма диагностических процедур, что расценивается как положительный шаг в понимании вопроса ХК. Согласно Федеральным клиническим рекомендациям по оказанию медицинской помощи детям с крапивницей (2015 г.) и Европейским согласительным документам, (GA2LEN GLOBAL URTICARIA FORUM, 2016) предлагают классифицировать крапивницу по подтипам, выделяя спонтанную и индуцированную формы [2]. Используемая в настоящее время терминология I отражает роль провоцирующего фактора в развитии обострений заболевания. Многообразие условий и факторов возникновения заболевания, в большинстве случаев, не является основной причиной болезни, а только провоцирует обострения и способствует хронизации и поддержанию воспалительного процесса [3]. В настоящее время центральную роль этиопа-тогенеза занимает так называемая «клеточная» теория в основе, которой ХК рассматривается как аутоиммунное/аутореактивное заболевание, а воспалительные механизмы обусловлены каскадом иммунопатологических реакций, воздействующих на тучные клетки и базофилы [4]. Считается, что у 25-60% больных ХК патогенез опосредован присутствием функциональных IgG аутоантител к молекулам IgE или к а-субъе-диницам 9 рецепторов FcsRI на тучных клетках и базофилах, что выявляется в виде положительной реакции при проведении внутрикожного теста с аутологичной сывороткой крови ^SST). Этот вид аутореактивности может быть описан как реакция гиперчувствительности II типа в соответствии классификации Gell and Coombs [5]. Второй вид аутореактивности у больных ХК, согласно данным международной экспертной группы по крапивнице (GA2LEN GLOBAL Р оссийский .^Аллергический ^Журнал 139 Синельникова Н.А., Калинина Н.М., Савенкова Н.Д. URTICARIA FORUM, 2016), опосредован синтезом IgE антител против аутоантигенов, таких как антинуклеарные антигены, 2-хспиральная ДНК, тиреоглобулин (ТГ) и тиреопероксидаза (ТПО) [6]. Несмотря на то, что ХК обычно рассматривается как не IgE-зависимое заболевание, имеются исследования, где отмечают повышение уровня общего IgE в группе больных ХК по сравнению с контрольной группой. Некоторые исследования указывают на другую, отличную от «аллергической», роль общего IgE в патогенезе ХК. Появилось мнение, что увеличение циркулирующего IgE может отражать присутствие Th2 ответа в «неаллергических условиях». Кроме того, пациенты со вторым видом аутореактивности часто имеют сопутствующие аутоиммунные заболевания [7]. Цель исследования. Изучить особенности иммунных механизмов, лежащих в основе патогенеза спонтанной (СК) и индуцированной (ИК) ХК у детей. Материалы и методы. Обследовано 62 ребёнка от 9 месяцев до 18 лет (средний возраст 9,4 года±0,72) c хронической крапивницей, из которых 32 (52%) пациента от 0,9 до 18 лет (средний возраст 8,5 лет±0,9) со СК, 30 (48%) пациентов от 3 до 18 лет (средний возраст 11,8 лет±0,9) с ИК. Включение пациентов в группу СК или ИК проведено в соответствии с классификацией, представленной Федеральными Клиническими Рекомендациями по оказанию медицинской помощи детям с крапивницей (2015г) и систематикой Т. Zuberbier et.al. (2016). Пациенты в группе ИК имели смешанный характер заболевания, сочетая различные формы ХК, а так же эпизоды СК в анамнезе. Исключение составили два пациента с изолированной холодовой ХК и один ребёнок с холинергической ХК. Преобладающим был подтип крапивницы, выявляемый по средствам провокационных тестов, рекомендованных в согласительных документах. Данная группа ИК имела более длительные сроки заболевания и более высокие цифры тяжести заболевания, измеренные с помощью оценки тяжести крапивницы (UAS7). Группу сравнения составили 25 здоровых детей от 10 месяцев до 18 лет (средний возраст 6,8 года±0,84). В сыворотке крови всех пациентов методом ИФА измерены уровнь общего IgE (ХемаМеди-ка), и концентрации компонентов комплемен та (С3а, С4, С1 ингибитора) с использованием наборов реактивов «ИФА-С1-инг», «ИФА-С4», «ИФА-С3а» (ООО «Цитокин»), предназначенных для количественного определения компонентов комплемента человека. Изучение активации базофилов проводили методом проточной цитометрии (FC 500, BECKMAN-COULTER) в цельной гепаринизированной крови с использованием набора Allerginicity kit (Cellular Analysis of Allergy, BECKMAN-COULTER) в соответствии с инструкцией к набору. Применяя многоэтапное гейтирование, в каждой пробе было оценено относительное количество активированных ба-зофилов с фенотипом CD3-CRTh2+CD203c++, а также Т-хелперов 2 с фенотипом CD3+CD294+. Референтный интервал спонтанной активации базофилов 0-8% у здоровых детей. Детям с хронической крапивницей старшего возраста проводили пробу с аутосывороткой (autologous serum skin test - ASST). Статистический анализ осуществлялся с использованием непараметрических тестов (Wilcoxon-Mann-Whitney test), корреляционного анализа (Spearman rank correlation coefficient). Различия считали значимыми при p<0,05. Результаты. При изучении общего IgE в группе пациентов со СК и ИК выявлено повышение в группе СК (158,8±47,4) по сравнению с ИК (90,8± 19,34; p=0,04) и группой контроля (34,9±15,8; p=0,01), что может быть связано с аутореактивностью при СК. Показано повышение ТЫ2 при СК (0,7±0,05%) по сравнению с ИК (0,5±0,05%) и группой здоровых детей (0,3±0,04%). Отмечено повышение С3а в обеих группах детей с крапивницей (314,0±27,4 при СК и 329,82±26,1 при ИК), при сравнении С3а с группой здоровых детей (115,85±12,1, р=0,0001). Отмечено снижение С4 у детей со СК 203,6±13,32, достоверно отличавшееся от показателей С4 у детей с ИК 342,4±54,5 и группой здоровых детей 376,13±29,5 (р=0,01). У детей со СК Oinh находился в пределах нормы 345,72±27,4 и не отличался от группы сравнения здоровых детей (р>0,05); у пациентов с ИК был статистически достоверно повышен 477,95±45,19 при сравнении с группой СК (р=0,02) и группой здоровых детей (р=0,004). В группе детей со СК количество активированных базофилов не превышало референтных значений 5,9±1,4% и статистически не отличалось от 140 Р оссийский .^Аллергический ^Журнал Представления об иммунопатогенезе хронической крапивницы у детей группы здоровых детей 4,3±0,7% (р>0,05). У детей с ИК количество активированных базофилов было повышено у 19 (62%) пациентов и составило 14,74±3,6%, что статистически достоверно отличалось от группы детей со СК (p=0,002) и от группы здоровых детей (p=0,0002). Отмечены положительные корреляции активации базофилов с уровнем С1іпЬ (r=0,5) и тестом с аутосывороткой (r=0,4), что может быть описано, как проявление гиперчувствительности II типа. Заключение. Данное исследование демонстрирует иммунологические различия в основе патогенеза отонтанной и индуцированной (смешанной) крапивницы; наличие аутоиммунных механизмов при спонтанной крапивнице, иммунный ответ у которых развивается преимущественно по Т-хелперному 2 типу; и II типа иммунных реакций при индуцированной (смешанной) крапивнице с активацией классического пути системы комплемента. Полученные результаты показывают большую активацию базофилов у детей в группе индуцированной (смешанной) крапивницы в сравнении со спонтанной ХК и группой здоровых детей, что является признаком большей активности заболевания при смешанных формах ХК.