Effect of hypovitaminosis D on the activity of chronic spontaneous urticaria

Cover Page

Abstract


The aim of the study. To study the effect of hypovitaminosis D on the activity of CSU and the clinical efficacy of cholecalciferol in the complex therapy of patients with different baseline level of vitamin D metabolites. Methods. 48 CSU patients were included in the study - 20 patients in the main group, 28 in the comparison group. The control group consisted of 26 healthy donors. Patients with CSU of the main group regardless of the initial level of vitamin D were treated with non sedative antihistamines and an aqueous solution of cholecalciferol (vitamin D3) at the dosage of 10,000 units/day. The course of treatment with cholecalciferol was 4 weeks. The concentration of 25(OH)D and 1,25(OH)2D was determined in the blood serum of patients before and after the treatment and in control group. The diagnosis of hypovitaminosis D was carried out on the basis of 25(OH)D concentrations <30 ng/ml. The activity of CSU was assessed by the indicators of the urticaria activity score UAS-7. Results. Hypovitaminosis D occurs with the same frequency in patients with CSU and in control group. At the same time, the activity of CSU in patients with hypovitaminosis D is significantly higher than in patients with normal vitamin D levels, as evidenced by UAS-7 (respectively 24.3±13.68 and 17.5±8.1; p<0.05). A negative correlation was found between the activity of CSU and the concentration of 25(OH)D in patients with hypovitaminosis D. Correction of hypovitaminosis D with an aqueous solution of cholecalciferol at a dosage of 10,000 units/day during 4 weeks with simultaneous basic therapy with non sedative antihistamines leaded to a reliable decrease of UAS-7, however, complete control of the disease did not occured. In patients with an initially normal level of 25(OH)D, an additional administration of vitamin D therapy does not lead to significant changes of UAS-7. The concentration of 1,25(OH)2D in the blood serum of patients with CSU did not depend on the presence or absence of hypovitaminosis D and did not change on cholecalciferol therapy.

Full Text

Введение За последнее десятилетие показано, что достаточная обеспеченность организма витамином D помимо поддержания здоровья костной и мышечной ткани также необходима и для профилактики множества других патологий, в том числе связанных с нарушениями в иммунной системе [1]. Под термином «витамин D» объединяют группу сходных по химическому строению нескольких форм витамина D [1]. Гиповитаминоз D определяется по уровню кальцидиола - 25(OH)D, нижняя граница которого составляет 30 нг/мл [1]. Однако 25(OH)D является биологически неактивным метаболитом, который после трансформации превращается в биологически активный кальцитриол - 1,25(OH)2D [1]. Именно 1,25(OH)2D обладает непосредственным влиянием на большинство клеток организма, Российский Аллергологический ^^урнал № 1-2019 53 Оригинальные статьи включая клетки иммунной системы [1]. В число иммуномодулирующих эффектов 1,25(OH)2D входит воздействие на тучные клетки, дегрануляция которых является центральным звеном патогенеза хронической спонтанной крапивницы (ХСК). 1,25(OH)2D, являясь лигандом к экспрессируемым тучными клетками специфическим рецепторам к витамину D (VDR), активирует соответствующие гены в мастоците [2]. Фундаментальные исследования демонстрируют возможность 1,25(OH)2D регулировать различные фазы жизненного цикла тучных клеток. 1,25(OH)2D подавляет созревание предшественников мастоцитов в костном мозге, угнетает пролиферацию и активацию тучных клеток (в том числе IgE-опосредованную), тормозит выделение гистамина [3, 4]. Кроме прямого действия на тучные клетки, описана связь витамина D с другим важным патогенетическим компонентом ХСК - IgE. 1,25(OH)2D подавляет продукцию IgE человеческими В-лимфоцитами in vitro [5]. Между 25(OH)D и IgE имеется нелинейная корреляция: выделяются 2 пороговые концентрации 25(OH)D (менее 10 нг/мл и более 54 нг/мл), связанные с высокими уровнями IgE в сыворотке крови [6]. Таким образом, витамин D способен влиять на основные звенья патогенеза ХСК. Положительный клинический эффект применения витамина D в лечении пациентов с ХСК был впервые описан в 2011 г. [7]. В последующем показано, что у больных ХСК с гиповитаминозом D использование терапевтических доз витамина D (от 4000 до 10 000 ЕД/сут) приводит к уменьшению активности крапивницы [8-10]. В то же время имеются единичные работы, в которых также был получен клинический эффект при назначении витамина D вне зависимости от исходного уровня 25(OH)D [11, 12]. Это вызывает необходимость углубления исследований по клинической эффективности витамина D у пациентов с разным исходным уровнем 25(OH)D. Кроме того, данные о корреляции между уровнем витамина D и тяжестью ХСК неоднозначны, а именно: одни авторы указывают на связь между концентрацией 25(ОН) D и активностью заболевания, а другие подобной корреляции не отмечают [8, 10, 13]. Помимо этого в литературе отсутствуют сведения о зависимости между активным метаболитом 1,25(OH)2D и активностью заболевания. Целью нашего исследования явилось изучение влияния гиповитаминоза D на активность ХСК и клиническую эффективность холекальциферола в комплексной терапии больных с разным исходным уровнем метаболитов витамина D. Материалы и методы В исследование были включены 48 больных ХСК, находившихся на базисной терапии антиги-стаминными препаратами (АГП) 2-го поколения, и 26 практически здоровых доноров. Пациенты с ХСК были разделены методом случайной выборки на 2 группы. В основную группу вошли 20 пациентов (17 женщин и 3 мужчин, средний возраст - 44,8±13,5 года), которым вне зависимости от исходного уровня витамина D к базисной терапии был добавлен водный раствор холекальциферола (витамин D3) в дозировке 10 000 ЕД/сут. Курс лечения холе-кальциферолом составил 4 нед. Группу сравнения составили 28 больных ХСК (23 женщины и 5 мужчин, средний возраст - 43,5±14,9 года), которые находились только на базисной терапии АГП 2-го поколения без добавления витамина D. В группу контроля включены 26 здоровых лиц (22 женщины и 4 мужчины, средний возраст - 44,1±14,4 года). Критерии исключения: 1) наличие индуцируемых видов крапивниц; 2) наличие любого другого кожного заболевания, сопровождающегося хроническим зудом, которое могло повлиять на оценку и результаты исследования (атопический дерматит, уртикар-ный васкулит, сенильный зуд и пр.); 3) изменение базисной терапии АГП 2-го поколения; 4) применение во время исследования АГП 1-го поколения, глюкокортикоидных препаратов, моноклональных анти-IgE антител, антилейкотриеновых препаратов, иммуноглобулинов для внутривенного введения, циклоспорина А; 5) наличие противопоказаний или гиперчувствительности к витамину D3; 6) прием препаратов витамина D в течение не менее 6 мес до начала обследования. Концентрации метаболитов витамина D [25(OH)D и 1,25(OH)2D] в сыворотке крови определяли методом ИФА с использованием тест-систем CloudCloneCorp. (Houston, USA) на ридере фирмы DynexTeshnologies, длиной волны 450 нм. Гиповитаминоз D устанавливался при концентрации 25(OH)D менее 30 нг/мл. Для уменьшения сезонных влияний на обмен витамина D забор крови проводили в течение 3 последовательных месяцев (с февраля по апрель). Активность ХСК оценивали по показателям валидированного опросника - шкалы активности крапивницы Urticaria activity score (UAS-7). Статистический анализ проводили методами непараметрической статистики. Описательную статистику анализировали, используя среднее и среднеквадратическое отклонение (M±s), определение 95% достоверного индекса (95% ДИ). Для расчета уровня значимости (p) использовали критерий Манна-Уитни, критерий Вилкоксона. Корреляционный анализ проводили по методу Спирмена. Критической величиной уровня значимости р считали 0,05. Для обработки данных использовали программное обеспечение MSExcel и R -statistics. Результаты На первом этапе исследования нами было изучено содержание основных метаболитов витамина D 54 Российский Аллергологический ^^урнал № 1-2019 Влияние гиповитаминоза D на активность хронической спонтанной крапивницы у больных ХСК и в группе контроля. Постановка диагноза гиповитаминоза D осуществлялась на основании данных концентрации 25(OH)D <30 нг/мл. Оказалось, что средняя концентрация 25(OH)D в основной группе у больных с гиповитаминозом D составила 18,7±7 нг/мл, в группе сравнения - 14,9±3,86 нг/мл. Полученные данные у больных ХСК были сопоставимы с результатами в контрольной группе - 17,1±5,28 нг/мл (табл. 1). следует рассматривать гиповитаминоз D как специфическое коморбидное состояние при ХСК. Кроме того, результаты эпидемиологических исследований показывают, что в настоящее время не менее 50% населения в различных странах и регионах мира характеризуются низкой обеспеченностью витамином D [1]. Сравнительное исследование концентрации обоих метаболитов витамина D у пациентов с ХСК до и после лечения холекальциферолом показало, Таблица 1. Исходная концентрация 25(OH)D и 1,25(OH)2D в сыворотке крови больных ХСК и здоровых доноров Группа Oсновная группа Группа сравнения Группа контроля Исходный уровень витамина D 25(OH)D нг/мл 1,25(OH)2D пг/мл 25(OH)D нг/мл 1,25(OH)2D пг/мл 25(OH)D нг/мл 1,25(OH)2D пг/мл Гиповитаминоз D 18,7±7,00* 30,8±12,43 14,9±3,86** 31,6±8,05 17,1±5,28*** 30,6±7,51 Нормальный уровень витамина D 51,6±17,12 29,1±6,21 52,5±16,82 28,1±7,59 42,8±17,23 28,4±8,92 Примечание. * p<0,05 - статистически достоверная разница концентрации 25(OH)D внутри основной группы; ** p<0,05 - статистически достоверная разница концентрации 25(OH)D внутри группы сравнения; *** p<0,05 - статистически достоверная разница концентрации 25(OH)D внутри группы контроля. Таблица 2. Процент больных ХСК и здоровых доноров с различным уровнем 25(ОН^ Группа Исходный уровень витамина D Oсновная группа до лечения витамином D Группа сравнения Группа контроля n % 95% ДИ n % 95% ДИ n % 95% ДИ Гиповитаминоз D 12 60,0 38,0-82,0 14 50,0 31,1-68,9 14 53,8 34,3-73,3 ^рмальный уровень витамина D 8 40,0 18,0-62,0 14 50,0 31,1-68,9 12 46,2 26,7-65,7 Итого 20 100 28 100 26 100 У пациентов с ХСК, у которых не было выявлено гиповитаминоза D, средняя концентрация 25(ОН) D также достоверно не отличалась от показателей в группе здорового контроля. Следует отметить, что в единичных случаях у пациентов с ХСК концентрация 25(OH)D была в районе верхней границы нормального диапазона. Помимо основного метаболита 25(OH)D нами впервые было проведено изучение концентрации активного метаболита 1,25(OH)2D в сыворотке крови больных ХСК. Oказалось, что независимо от статуса витамина D достоверной разницы в содержании данного активного метаболита как у пациентов с ХСК, так и в контрольной группе не выявлено. Частота встречаемости гиповитаминоза D у больных ХСК и здоровых доноров была сопоставимой (табл. 2). Как видно из табл. 2, более чем у половины больных ХСК и здоровых доноров имел место гиповитаминоз D, что совпадает с данными, полученными другими авторами [8, 14]. Поскольку встречаемость гиповитаминоза D у пациентов с ХСК сопоставима с показателями в группе здорового контроля, то не что независимо от исходного статуса витамина D происходит ожидаемое повышение концентрации 25(OH)D как в группе с исходно низким, так и с нормальным уровнем витамина D (табл. 3). Что касается активного метаболита витамина D, то, как ранее нами было показано, средний уровень 1,25(OH)2D у больных ХСК находится в пределах нормального диапазона и не отличается от группы контроля [15]. Результаты настоящего исследования также показали отсутствие достоверных изменений концентрации 1,25(OH)2D у больных ХСК как до, так и после проведенного после курса терапии витамином D. Обсуждение Таким образом, изучение концентрации метаболитов витамина D выявило тот факт, что по уровню 25(OH)D пациенты с ХСК представляют собой неоднородную группу. Немногим более половины из них имеют гиповитаминоз D, тогда как у остальных пациентов концентрация витамина D находится в диапазоне нормальных величин. В связи с этим Российский Аллергологический ^^урнал № 1-2019 55 Оригинальные статьи Таблица 3. Концентрации 25(OH)D и 1,25(OH)2D в сыворотке крови больных ХСК основной группы до и после лечения витамином D Метаболиты витамина D Исходный уровень витамина D 25(OH)D нг/мл 1,25(OH)2D пг/мл До лечения После лечения До лечения После лечения Гиповитаминоз D 18,7±7,00 46,2±14,70* 30,8±12,43 31,3±5,25 Нормальный уровень витамина D 51,6±17,12 66,4±26,80** 29,1±6,21 35,2±11,36 Примечание. * p<0,05 - статистически достоверная разница в группе больных ХСК с гиповитаминозом D; ** p<0,05 - статистически достоверная разница в группе больных ХСК с исходным нормальным уровнем витамина D. представляло интерес провести сравнительное исследование активности ХСК в зависимости от исходного уровня витамина D, а также после включения в комплексное лечение витамина D (табл. 4). Как видно из представленных данных, у пациентов с гиповитаминозом D течение крапивницы носит более тяжелый характер, а активность заболевания достоверно выше по сравнению с пациентами, у которых ХСК протекает на фоне нормального содержания витамина D. Следует особо отметить, что коррекция гиповитаминоза D приводит к достоверному снижению активности заболевания, хотя и не достигает полного контроля (UAS-7 соответственно 24,3±13,68 и 15,8±12,43 балла). У пациентов с исходно нормальным уровнем 25(OH)D дополнительное введение в терапию витамина D нецелесообразно, так как не приводит к достоверным изменениям показателя активности заболевания. В литературе нет однозначного мнения о корреляции между уровнем витамина D и тяжестью ХСК. Так, одни авторы указывают на связь между концентрацией 25(OH)D и активностью заболевания, другие подобной корреляции не находят [8, 10, 13]. В связи с этим нами было проведено изучение корреляционных взаимоотношений между концентрацией 25(OH)D и UAS-7 (см. рисунок). Полученные данные демонстрируют, что у пациентов с гиповитаминозом D имеется отрицательная корреляция между активностью заболевания и концентрацией 25(OH)D. В то же время у больных ХСК с нормальным уровнем витамина D подобная корреляция нами не установлена. Информация об источниках финансирования Финансовой поддержки в настоящей статье не было. Информация о конфликте интересов Авторы заявляют, что они не имеют конфликта интересов.

About the authors

A V Vitchuk

Smolensk State Medical University

Email: Djonnyfunt@mail.ru

N V Kovrigina

Smolensk State Medical University


S A Aksenova

Smolensk State Medical University


E V Slabkaya

Smolensk State Medical University


E V Volkova

Smolensk Regional Department of Allergy and Clinical Immunology


V V Bityutskaya

Smolensk Regional Department of Allergy and Clinical Immunology


R Ya Meshkova

Smolensk State Medical University


References

  1. Громова ОА, Торшин ИЮ. Витамин D - смена парадигмы. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2017 [Gromova OA, Torshin IJu. Vitamin D - smenaparadigmi. Moscow: GEOTAR-Media, 2017 (In Russ.)].
  2. Yu C, Fedoric B, Anderson PH, Lopez AF, Grimbaldeston MA. Vitamin D3 signalling to mast cells: A new regulatory axis. Int J Biochem Cell Biol. 2011;43(1):41-46. DOI: 10.1016/j. biocel.2010.10.011.
  3. Shalita-Chesner M, Koren R, Mekori YA, Baram D, Rotem C, Liberman UA. 1,25-Dihydroxyvitamin D3 enhances degranulation of mast cells. Mol Cell Endocrinol. 1998;142 (1-2):49-55.
  4. Yip KH, Kolesnikoff N, Yu C, Hauschild N, Taing H, Biggs L. Mechanisms of vitamin D3 metabolite repression of IgE-dependent mast cell activation. J Allergy Clin Immunol. 2014;133(5):1356-1364. doi: 10.1016/j.jaci.2013.11.030.
  5. Hartmann B, Heine G, Babina M, Steinmeyer A, Zügel U, Radbruch A. Targeting the vitamin D receptor inhibits the B-cell-dependent allergic immune response. Allergy. 2011;66(4):540-548. doi: 10.1111/j.1398-9995.2010.02513.x.
  6. Hyppönen E, Berry DJ, Wjst M, Power C. Serum 25-hydroxyvitamin D and IgE - a significant but nonlinear relationship. Allergy. 2009;64(4):613-620. doi: 10.1111/j.1398-9995.2008.01865.x.
  7. Goetz DW Idiopathic itch, rash, and urticaria/angioedema merit serum vitamin D. evaluation: a descriptivecase series. W. V. Med J. 2011;107(1):14-20.
  8. Boonpiyathad T., Pradubpongsa P., Sangasapaviriya A. Vitamin D. Supplements Improve Urticaria Symptoms and Quality of Life in Chronic Spontaneous Urticaria Patients. Dermatoendocrinol. 2014;6:e29727. DOI: 10.4161/ derm.29727.
  9. Ariaee N., Zarei S., Mohamadi M., Jabbari F. Amelioration of patients with chronic spontaneous urticaria in treatment with vitamin D. supplement. Clin Mol Allergy. 2017;15:22. doi: 10.1186/s12948-017-0078-z.
  10. Thorp WA, Goldner W., Meza J., Poole JA. Reduced vitamin D. levels in adult subjects with chronic urticaria. J. Allergy Clin Immunol. 2010;126(2):413. doi: 10.1016/j.jaci.2010.04.040.
  11. Витчук АВ, Ковригина НВ, Аксенова СА, Слабкая ЕВ, Волкова ЕВ, Битюцкая В.В. Клиническая эффективность витамина D. в комплексной терапии больных с различной степенью активности хронической спонтанной крапивницы. Вестник Смоленской государственной медицинской академии. 2018;17(1):126-131
  12. Rasool R., Masoodi KZ, Shera IA, Yosuf Q., Bhat IA, Qasim I. Chronic urticaria merits serum vitamin D. evaluation and sup-plementation;a randomized case control study. World Allergy Organ J. 2015;8(1):15. doi: 10.1186/s40413-015-0066-z.
  13. Woo YR, Jung KE, Koo DW, Lee JS.Vitamin D. as a Marker for Disease Severity in Chronic Urticaria and Its Possible Role in Pathogenesis. Ann Dermatol. 2015;27(4):423-430. doi: 10.5021/ad.2015.27.4.423.
  14. Wang X., Li X., Shen V. Wang X. The association between serum vitamin D. levels and urticaria: a meta-analysis of observational studies. G. Ital Dermatol Venereol. 2018;153(3):389-395. doi: 10.23736/S0392-0488.17.05774-1.
  15. Витчук АВ, Мешкова РЯ, Ковригина НВ, Аксенова СА, Слабкая ЕВ, Волкова Е.В. Роль витамина D. в патогенезе хронической спонтанной крапивницы. Российский Аллергологический Журнал. 2017;1:27-29

Statistics

Views

Abstract - 72

PDF (Russian) - 2

PlumX

Article Metrics

Metrics Loading ...

Dimensions


Copyright (c) 2019 Russian Allergological Journal

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies