THE ROLE PERIOSTIN IN PHENOTYPING OF ALLERGIC BRONCHIAL ASTHMA IN CHILDREN

Abstract

Full Text

Бронхиальная астма - самое частое хроническое заболевание лёгких в детском возрасте. Распространённость варьируется в зависимости от региона. Так, в Великобритании БА составляет, по данным EAACI, более 20%, в России - 7% [1]. В последние годы в аллергологии появилось понимание гетерогенности патогенеза бронхиальной астмы (БА) и важности разделения БА на фенотипы. Общепринято выделять неаллергическую и аллергическую астму. При первой преобладают цитокины, характерные для Th1 - воспаления, а именно ИЛ - 1, ФНО альфа; при атопической Th2 - зависимой БА ключевыми цитокинами являются ИЛ - 4, ИЛ - 13, ИЛ - 5 [2]. До настоящего времени терапия БА не зависит от типа воспаления и сводится к назначению глюкокортикоидной терапии (ГКС). Понятно, что максимальная эффективность ГКС будет достигаться при аллергической БА. Множество исследований показали, что ГКС достоверно снижают смертность от БА. Ряд работ говорит о снижении скорости прогрессирования и ремоделирования бронхов при применении ГКС, но, несмотря на это, более половины пациентов недостаточно контролируют своё заболевание и в перспективе обструкция становится фиксированной. Этот процесс может быть связан с неполным подавлением эозинофильного воспаления или с присоединением другого типа воспалительного ответа. Поэтому ряд пациентов с эозинофильной БА будут требовать более высокие дозы гормонов, а при других эндотипах БА показана альтернативная терапия ингибиторами лейкотриенов и ингибиторами фосфодиэстеразы. Новая возмож ность терапии астмы - это разработка моноклональных антител, направленных против ключевых цитокинов воспаления. В настоящее время в России зарегистрировано единственное моноклональное антитело - омализумаб, блокирующее IgE и показанное при аллергической астме. В 3 фазе находится разработка моноклональных антител против ИЛ - 4, ИЛ - 5, ИЛ - 13. При клинической апробации этих препаратов исследователи столкнулись с тем, что препараты показывают максимальную действенность у пациентов с высоким уровнем аллергического воспаления. Следует учитывать, что стоимость препаратов чрезвычайно высока. Возникла необходимость разделения пациентов с внешне однородной аллергической астмой на группы для подбора лечения. Маркерами эффективности терапии мепо-лизумабом (анти - ИЛ - 5), омализумабом (анти - IgE), лебрикизумабом (анти - ИЛ - 13) стала эозинофилия мокроты. Сложность получения бронхиального смыва мокроты диктует необходимость поиска неинвазивных маркеров воспаления. Среди 3 общепринятых маркеров: эозино-филия крови, выдыхаемый оксид азота (FeNO) и периостин, максимальную корреляцию с эозино-филией мокроты показал последний [3]. Периостин - неспецифический белок, впервые был открыт как маркер повреждения миокарда при инфаркте в эксперименте. Его уровни были значимо изменены при некоторых опухолях, миеломной болезни, хроническом почечном повреждении. Через год доказано, что фибробласты лёгких у больных с бронхиальной астмой секре-тируют периостин (П) в ответ на стимуляцию ИЛ 88 Р оссийский .^Аллергический ^Журнал Роль периостина в фенотипировании аллергической бронхиальной астмы у детей - 4/ИЛ - 13, независимо от трансформирующего ростового фактора ß. Интелейкин 13 плейотроп-ный Th2 цитокин, активирующий Т - клетки, натуральные киллеры, эозинофилы, базофилы, тучные клетки и активированные макрофаги. Повышение уровня ИЛ - 4 и его структурного аналога ИЛ - 13, ИЛ - 5 (колониестимулирующего фактора эозинофилов) наблюдается у больных астмой и связано с 3 генами: POSTN (периостин), SERPINB2 и CLCA1. Считается, что фибробласты являются главными продуцентами периостина, хотя впервые ген, отвечающий за продукцию, периостина найден в эпителии бронхов. При контакте с ИЛ 13 бронхиальные эпителиальные клетки экспрессируют nRNA, служащую переносчиком информации, и фибробласты продуцируют периостин, который участвует в развитии субэпителиального фиброза у этих больных, связывая фибронектин, коллаген 5 типа, тенасцин -С [4]. Причем уровень периостина коррелирует с толщиной ретикулярной базальной мембраны у больных астмой. Максимальная концентрация периостина обнаружена при развитии так называемой «фиксированной обструкции», т.е. бронхиальном ремоделировании [5]. Материалы и методы. Обследован 91 ребёнок в возрасте 12 - 17 лет. Из них - группа 1 - среднетяжелая БА - 29 чел., группа 2 - больные с лёгкой БА - 42 чел., группа 3 (здоровые) - 20 чел. Все диагнозы пациентов были подвергнуты ревизии в соответствии с рекомендациями GINA 2016 и Федеральных клинических рекомендаций по лечению атопической бронхиальной астмы 2015. Аллергический характер БА и уровень сенсибилизации пациентов, доказывался определением общего и специфического IgE. Кожные тесты, методом prick - test не проводились в связи с поступлением пациентов в стадию обострения и оценивались ретроспективно в рамках сбора анамнеза. Измерение общего IgE всем детям проводилось с помощью иммуноферментного анализа. Для определения уровня сывороточного перио-стина использовался полуручной «сэндвич» - метод ELISA. Использовалась тест - система производства Cloud - Clone corp. США, Хьюстон, ELISA - Kit - for - Periostin - (POSTN) - E97339Hu. Статистический метод. Все данные были проверены на нормальность распределения и оказались непараметрическими. Для них определены медиана - Me, квартили (Q; Q), сравнения между 3 группами проведены с помощью критерия Краскела - Уолиса (H), являющийся непараметрическим аналогом однофакторного дисперсионного анализа, для сравнений между 2 группами вычислялся критерий Манна - Уитни (U). Результаты и обсуждение. В группе с астмой (71 чел.) уровень периостина Me - 3,95 (Q1 - 1,92; Q3 -7,8) нг/мл, у детей из группы сравнения (20 чел.) медиана Me - 0,52 (Q1 - 0,22; Q3 - 1,2) нг/мл. Различия между группами здоровых и больных определяли с помощью критерия Мана - Уитни, U - 1282,5, Z - 5,7, p - 0,00. (p=0.05). Т. о. концентрация сывороточного периостина у больных с БА значимо выше, чем у здоровых детей аналогичного возраста. При изучении показателя у пациентов, страдающих БА, обнаружились следующие закономерности. В группе 1 (среднетяжелая БА) концентрация периостина составила Me - 5.32 (Q1 - 2,71; Q3 -9,32) нг/мл, в группе 2 (легкая БА) Me - 3,59 (Q1 - 1,83; Q3 -5,89) нг/мл, различия между группами оказались незначимы. U - 739,5, Z - 1,73, p - 0,084, (p=0.05). Проведено сравнение концентрации сывороточного периостина между 3 группами пациентов со среднетяжелой, лёгкой БА и контрольной группой. Полученные данные отличались непараметрическим распределением. Для сравнения различий медиан концентраций в 3 независимых группах использовался критерий Краскела - Уоллеса. Сравнивалась среднетяжелая астма с Me1 5.32 нг/мл, лёгкая с Me - 3,59 нг/мл и группа контроля Me - 0,52 нг/мг. Различия значимы H = 34,1 df - 2, p = 0.00, (p = 0.05). Это доказывает возможность применимости у детей периостина, как маркера аллергического воспаления и достоверное повышение его у больных БА независимо от степени тяжести. Подобное свойство может использоваться в дифференциальной диагностике состояний, сопровождающихся затяжным кашлем, независимо от степени тяжести заболевания. Отсутствие различий концентрации перио-стина в группах лёгкой и среднетяжелой астмы, вероятно, указывает неоднородность популяции больных с аллергической астмой. Разумеется, нет идеального маркера воспаления, наше понимание степени тяжести и оценка её по уровню симптомов не всегда адекватна уровню воспаления. Поэтому терапия с учётом активности воспаления обычно эффективнее, чем основанная на симптомах. Р оссийский .^Аллергический ^Журнал 89 Масальский С.С., Уханова О.П., Калмыкова А.С. Нельзя утверждать, что больные с «трудной» в терапии астмой имеют причиной высокое эозинофильное воспаление. Дети с высоким уровнем Th2 - воспаления встречаются в одинаково часто в обеих группах. В группе эозинофильной «трудной» астмы терапия, основанная на увеличении дозы ГКС и добавлении омализумаба будет эффективна. Для групп детей с «низким» уровнем Th2 - воспаления частые симптомы БА могут быть связаны с другими причинами и требуют дополнительного диагностического поиска и пересмотра терапии. Вероятно, для пациентов с низким периостином сыворотки необходим пересмотр терапии и подбор альтернативных препаратов, направленных, например, на нейтро-фильное воспаление. Тем более нецелесообразны моноклональные антитела против IgE, ИЛ - 13, ИЛ - 5, несмотря на формальное наличие в диагнозе атопического заболевания. Заключение. Ценность определения марке ров ИЛ - 13 заключается в дифференцированном подходе к терапии, что в конечном итоге скорее всего позволит повысить эффективность лечения и сохранить ресурсы здравоохранения.