IMMUNE DYSREGULATION IN PATIENTS WITH MYALGIC ENCEPHALOMYELITIS/ CHRONIC FATIGUE SYNDROME

Abstract

Full Text

Миалгический энцефаломиелит/синдром хронической усталости (МЭ/СХУ) - заболевание с неустановленной до настоящего времени этиологией и недостаточно изученным патогенезом. ВОЗ рассматривает МЭ/СХУ как неврологическое расстройство, сопряжённое с дисфункцией иммунной системы и классифицирует его как поствирусный синдром усталости (МКБ- 10, ICD G93.3). Для МЭ/СХУ характерны инфекционно-воспалительный, психоневрологический и вегетативно-эндокринный симптомокомплек-сы [1]. Согласно одной из существующих на настоящий момент теорий, ведущая роль в его развитии принадлежит супрессивному воздействию хронической вирусной инфекции на иммунную систему [2, 3]. Известно, что лимфотропные вирусы герпетической группы напрямую поражают клетки иммунной системы, это помогает им не только поддерживать концентрацию своих вирусных частиц, но и длительное время оставаться в пределах организма хозяина, сохраняя способность к реактивации. В случае ВЭБ-инфекции вирус поражает В-лимфоциты и латентно пребывает в них, в то время как вирусы ВГЧ-6 и ВГЧ-7 осуществляют цикл своей жизнедеятельности преимущественно в Т-клеточных линиях [4]. Гер-песвирусы обладают широким набором белков, имеющих иммуносупрессивную активность (химерные белки и белки-супрессоры), что позволяет им оказывать угнетающее воздействие на некоторые иммунные реакции, например, блокировать противовирусную активность интерферо-нов, нарушать распознавание инфицированных клеток цитотоксическими лейкоцитами [5, 6, 7]. Таким образом, герпесирусы оказывают многостороннее супрессивное воздействие на иммунную систему больного. Как показывают литературные и собственные данные, у пациентов с МЭ наблюдается наличие вторичных иммуноде-фицитных состояний, сопряжённых с наличием высокого титра вирусов Эпштейна-Барр и/или ВГЧ-6, длительно персестирующих в организме больного [8, 9, 10]. Состояние иммунной системы пациентов, страдающих миалгическим энцефаломиелитом, оценивалось во многих работах, однако полученные в них данные являются весьма противоречивыми [11, 12]. Актуальной задачей является комплексное изучение иммунных расстройств у пациентов с МЭ и выделение на основании лабораторных и клинических данных различных фенотипов заболевания для разработки дифференцированных подходов к назначению терапии. Было проведено исследование показателей естественного и адаптивного иммунитета и сывороточного уровня цитокинов у 35 больных МЭ (основная группа,16 мужчин и 19 женщин, средний возраст 34,5 ± 5,1 лет) и у 24 условно здоровых добровольцев. Определение иммуноглобулинов (IgA, M, G) в сыворотке проводили методом ИФА, определение поверхностных маркеров лимфоцитов (CD3+, CD4+, CD8+, CD20+, CD16+, CD11b+ и HLA-DR+) проводили методом проточной цитофотометрии. Определение уровня цитокинов ИФН-a, ИФН-у, ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-10 проводили методом ИФА. Статистическая обработка результатов была проведена при помощи пакета программ Microsoft Р оссийский .^Аллергический ^Журнал 83 Дидковский Н.А., Огурцов Д.П., Крынский С.А., Гурская О.Г., Компанеец И.А., Хайлов Н.А., Малашенкова И.К. Office Excel (Microsoft, 2007). Все численные данные представлены как M ± m. Достоверность различий количественных показателей между группами определялась посредством U-критерия Манна-Уитни. Различия считались статистически достоверными при р< 0,05. В сыворотке крови пациентов с МЭ было установлено повышенное содержание ^А и IgM (p< 0,001), а также снижение концентрации IgG (p< 0,05) по сравнению с контрольной группой. Результаты цитофлуориметрического исследования, проведённого для сравнения количественного состава субпопуляций лимфоцитов между группой пациентов с МЭ и контрольной группой, показали отсутствие статистически значимых различий в содержании Т-хелперов CD3+CD4+, цитотоксических лимфоцитов CD3+CD8+ и естественных киллеров CD3-CD16+. Определение сывороточного уровня цитоки-нов методом ИФА показало, что уровни концентрации ИЛ-2 в исследуемой группе больных МЭ и контрольной группе статистически не различались (2,02 ± 0,37 пг/мл и 2,56 ± 0,18 пг/мл соответственно; p>0,05). Уровень ИЛ-6 в группе пациентов с МЭ был достоверно выше по сравнению с аналогичным показателем в группе контроля (12,88 ± 1,6 пг/мл и 3,88 ± 0, 26 пг/мл; p < 0,001). Концентрация ИЛ-8 также существенно различалась: в группе больных МЭ она была значительно выше по сравнению с контролем (47,95 ± 11,9 пг/ мл и 13,4 ± 1,77 пг/мл; p < 0,01). Было показано достоверное повышение концентрации ИЛ-10 в группе пациентов с МЭ относительно данного показателя в контрольной группе (7,88 ± 1,5 пг/ мл и 4,45 ± 0,36 пг/мл; p < 0,05). Уровень ИФН-а в сыворотке больных МЭ также был достоверно повышен (10,65 ± 1,75 пг/мл и 5,28 ± 0,89 пг/мл; p < 0,01). При этом концентрация ИФН-у была значительно снижена в группе пациентов с МЭ относительно концентрации этого же цитокина в контрольной группе (114 ± 21 пг/мл и 234,76 ± 12,09 пг/мл; p < 0,001). Таким образом, в настоящем исследовании показано наличие дисиммуноглобулинемии, а также недостаточности и дисбаланса ключевых цитокинов у больных миалгическим энцефаломиелитом. Дисфункция гуморального иммунитета у больных МЭ выражалась в понижении у них уровня циркулирующих иммуноглобулинов класса G, что согласуется с литературными данными [13]. Такой дефицит иммуноглобулинов класса G представляет собой недостаточность гуморальной противовирусной защиты. При этом может нарушаться элиминация вирусов, находящихся вне клеток, а также уменьшаться эффек тивность антителозависимой клеточной цитотоксичности, что вероятно, вносит свой вклад в патогенез заболевания. Изменения цитокиновой регуляции адаптивного иммунитета выражались в снижении ^1-цитокина ИФН-у по сравнению с контрольной группой. Этот цитокин необходим для эффективной противовирусной защиты и вырабатывается преимущественно Т-хелперами 1-го типа и цитотоксическими лимфоцитами CD3+CD8+. Одной из его функций является активация и повышение литического потенциала цитотокси-ческих Т- и EK-клеток. Несмотря на то, что уровень этих субпопуляций при МЭ не был изменён, содержание ИФН-у оказалось сниженным. Это свидетельствует о нарушении функциональной активности данных субпопуляций адаптивного иммунитета. Возможно, эти изменения являются вторичными и в определенной степени обусловлены высоким уровнем репликации лимфотроп-ных герпетических вирусов у пациентов. В результате проведенных исследований при МЭ было выявлено повышение содержания провоспалительных цитокина ИЛ-6 и хемокина ИЛ- 8. ИЛ-6 оказывает эффекты, сходные с таковыми провоспалительными цитокинами ИЛ-1 и ФНОа. В целом ИЛ-6 способствует как обострению хронических, так и хронизации острых воспалительных процессов. Также он обладает противовирусным действием. Одной из мишеней ИЛ-6 являются В-лимфоциты. Этот цитокин участвует в пролиферации (кофактор) и дифференцировке В-клеток, стимулирует выработку иммуноглобулинов всех классов. Несмотря на повышение его уровня, как уже отмечалось выше, у многих больных миалгическим энцефаломиелитом выявлена низкая концентрация IgG. Эти данные отражают выраженный дисбаланс в системе цитокинов при миалгическом энцефаломиелите. ИЛ-8 является мощным медиатором острого и хронического воспаления. Он усиливает хемотаксис фагоцитов (нейтрофилы, эозинофилы и другие клетки системы иммунитета), а также продукцию активных форм кислорода. Предполагают участие ИЛ-8 в хронизации воспалительных процессов. Таким образом, у больных МЭ выявлены дисбаланс и недостаточность параметров противовирусной защиты. С учётом этого представляется важным проведение иммунореабилитации с применением препаратов рекомбинантных интерлейкинов (ронколейкин) и интерферонов, а также иммуноглобулинов для внутривенного введения.