THE IMMUNOPATHOGENESIS OF GENITAL ENDOMETRIOSIS

Abstract

Full Text

Зндометриоз является хроническим воспалительным заболеванием, поражающим приблизительно от 10% до 50% женщин репродуктивного возраста и характеризуется присутствием эндометриальной ткани вне полости матки, дисменореей, диспареунией, хронической тазовой болью [1, 2, 3]. Особого внимания заслуживает наружный генитальный эндометриоз (НГЭ), так как он приводит не только к инвали-дизации, нарушению эмоционального и психического состояния женщины, но часто является причиной бесплодия [4, 5, 6]. В настоящее время существуют сложности в прогнозировании развития заболевания, в этой связи своевременное выявление и корректное лечение эндометриоза остается крайне затруднительным. Различные теории, объясняющие патогенез эндометриоза, указывают, на то, что этиология эндометриоза является сложной и многофакторной, включая гормональные, генетические, иммунные компоненты. В то время как ретроградная менструация может быть одним из инициирующих шагов в патогенезе наружного генитального эндометриоза, генетические факторы и факторы окружающей среды, которые инактивируют разрушение эктопических очагов и ремоделируют брюшину, обеспечивают распространение эндометриоидных гетеротопий [7, 8]. Известно, что эндометриоз возникает вследствие ретроградного потока эндометриальных клеток через фаллопиевы трубы в брюшную полость во время менструации. Гормональные или иммунологические факторы, очевидно, стимулируют преобразование нормальной ткани брюшины в подобную оболочке матки ткань [9]. Выход провоспалительных продуктов и факторы оксидативного стресса вызывают развитие воспаления, которое приводит к увеличению численности лимфоцитов и активированных макрофагов, продуцирующих цитокины, происхо дит окисление ферментов, что способствует эндотелиальному росту [10]. Многими учёными отмечено, что у женщин с эндометриозом часто встречаются аутоиммунные заболевания, этот факт позволяет выдвинуть предположение о возможной роли нарушения иммунного ответа в патогенезе эндометриоза у этих пациенток. Известно, что эндометриоз является заболеванием с нарушением антире-пликативных механизмов иммунной системы. У женщин с эндометриозом регистрируется более высокая концентрация активированных макрофагов, снижение компонентов клеточного иммунитета и подавление функции NK-клеток [11]. Выявленное снижение способности лимфоидных клеток к секреции интерферонов подтверждает предположение о нарушении при эндометриозе надзорных функций иммунной системы, регулирующих процессы пролиферации и локализации клеток. Регургитация эндометриальных клеток в брюшную полость запускает воспалительный ответ, вовлекая активированные макрофаги и лейкоциты на местном уровне. Такой воспалительный ответ может вызвать изменения в «иммунном контроле», который обеспечивает ежемесячную утилизацию обломков эндометриальных клеток и препятствует их внедрению и росту в эктопических очагах [12, 13]. Чрезвычайная важность локального взаимодействия компонентов иммунной системы и патологически изменённых клеток в развитии системной воспалительной реакции проявляется появлением в перитонеальной жидкости высокого содержания активированных макрофагов, продуцирующих провоспалительные цитокины (TNF-a, IL-1ß, IL-6, IL-8), фактора роста эндотелия сосудов, фактора роста фибробластов, что является токсичным для сперматозоидов [12]. Считается, что одной из причин повышенной выработки различных воспалительных медиаторов при НГЭ является активация факторов 76 Р оссийский .^Аллергический ^Журнал Иммунопатогенез генитального эндометриоза врождённого иммунитета, в частности, толл-по-добных рецепторов (TLRs), связывание которых микробными продуктами приводит к воспалительному ответу, опосредованному продукцией цитокинов, хемокинов, что в дальнейшем определяет характер, направление и интенсивность адаптивного иммунного ответа. Повышение концентрации ЛПС в перитонеальной жидкости может вызвать TLR-опосредованный синтез ци-токинов и развитие воспаления тазовых органов, приводя к стимуляции роста эндометриоидных гетеротопий [4]. Считается, что эндометриоз-ас-социированное бесплодие может быть обусловлено нарушениями в иммунной системе и опосредоваться несколькими путями. Бесплодие может развиваться из-за повышенного фагоцитоза макрофагами сперматозоидов и яйцеклеток, в свою очередь, повышенное содержание макрофагов в перитонеальной жидкости обусловлено развитием воспаления, вызванного присутствием самих гетеротопий, а активация фагоцитарной активности обусловлена наличием повышенного содержания ионов железа, попадающих в брюшную полость с ретроградной менструацией, наличием антител к фосфолипидам, эндометрию и сперматозоидам. Еще одна причина бесплодия при эн-дометриозе - количественные изменения в цито-киновой системе на локальном уровне [4]. Выживание и резистентность к обеспечиваемому иммунными клетками апоптозу, осуществляется за счёт маскировки эктопических клеток от иммунной системы, модуляции экспрессии молекул HLA класса I [14]. Как клетки иммунной системы, так и эндометриальные клетки выделяют цитокины и факторы роста, которые вызывают пролиферацию клеток и неоангиогенез; таким образом, способствуя внедрению и росту эктопических очагов. Вследствие чего, возможно, у женщин с эндометриозом отмечается более высокая экспрессия цитокинов и сосудисто-эндотелиальных факторов роста в перитонеальной жидкости, которые способствуют быстрому увеличению эндометриальных клеток и развитию кровеносных сосудов [15]. Альтерация эндометриоидных клеток поддерживает антиапоптотический и пропролифе-ративный фенотип, который является основополагающим для выживания эндометриальных клеток в брюшной полости, образования эктопических очагов и для их дальнейшего существования и роста [16]. Существует ряд доказательств, предполагающих стимуляцию антиапоптотических генов и угнетение генов, регулирующих апоптоз в эктопических эндометриальных клетках. Клетки эн дометрия у больных с эндометриозом вырабатывают более высокие уровни антиапоптотических факторов. Подавление апоптоза эндометриальных клеток может также быть опосредованно транскрипционной активацией генов, которые обычно поддерживают воспаление, неоангиоге-нез и пролиферацию клеток [17]. В патогенезе эндометриоза принимают участие гены, кодирующие ферменты детоксикации, рецепторы эстрогена и врожденного иммунитета. Генетические мутации, которые вызывают повреждения клетки, способствуют развитию эндо-метриоза [18, 19]. Таким образом, нарушение иммунного надзора и генетическая предрасположенность позволяют эктопическим очагам расти в аберрантной микросреде, могут также способствовать прогрессированию заболевания. Улучшение понимания патогенеза эндометриоза позволит разработать новые подходы к профилактике, лечению этого заболевания и приведёт к восстановлению репродуктивной функции.