THE ROLE OF TH17 CELLS IN INDUCTION OF AUTOIMMUNE INFLAMMATION IN PATIENTS WITH ULCERATIVE COLITIS

Abstract

Full Text

Воспалительные заболевания кишечника (ВЗК), к которым относятся язвенный колит (ЯК) и болезнь Крона (БК), были и остаются одной из наиболее серьёзных проблем в современной гастроэнтерологии. В структуре болезней желудочно-кишечного тракта по тяжести течения заболевания, частоте осложнений и летальности ВЗК, по- прежнему, занимают весьма значимое место. Кроме того, следует отметить, что в настоящее время отмечается ежегодный рост заболеваемости ВЗК в различных регионах мира, а высокая частота заболеваемости среди лиц трудоспособного возраста обуславливает социальную значимость этой патологии [1, 2]. Согласно данным современной литературы, ЯК является аутоиммунным заболеванием, поражающим желудочно-кишечный тракт, однако в настоящее время, несмотря на многочисленные исследования в этой области, аутоантигены, индуцирующие аутоиммунный процесс, остаются неизвестными. Таким образом, несмотря на многолетнюю историю изучения вопроса, патогенез ВЗК до сих пор раскрыт недостаточно [2]. Традиционно принято считать, что первично в патогенезе ЯК ключевую роль играют Т-хелперы 2 типа. Однако, в последнее время в исследованиях преимущественно зарубежных авторов, в патогенезе ВЗК была показана роль и Т-хелперов 17 типа (Th17), а также cекретируемых ими цитокинов [3]. В частности, было продемонстрировано, что Th 17 массивно инфильтрируют ткань кишечника у пациентов с ВЗК и в процессе активации секретируют интерлейкин (ИЛ)-17А и другие цитокины, которые усиливают воспалительный процесс. Так, в исследовании Jiang W and others [4] указывается, что количество Th 17 типа и экспрессия ассоциированных с ними ИЛ-17, IL-21, IL-22 значительно повышены у пациентов с активным течением ВЗК по сравнению с контролем. Кроме того, экспериментальные данные показали, что данные клетки имеют функциональную пластичность, трансформируясь либо в продуцирующие ин-терферон-g (ИФН-g) Th1 типа (под воздействием ИЛ-12 и 23), либо в регуляторные T-лимфоциты (под воздействием цитокина TФР-ß1) [3]. Таким образом, Th17 лимфоциты и ассоциированные с ними цитокины могут вносить существенный вклад в формирование аутоиммунного воспаления при ЯК и приводить в конечном итоге к повреждению слизистой оболочки кишечника. Цель: Проанализировав уровень цитокинов, секретируемых Th17 лимфоцитами, в сыворотке крови больных с ЯК, охарактеризовать их функциональную активность, как в стадии обострения, так и период ремиссии заболевания. Методы: Уровень секретируемых Th17 лимфоцитами цитокинов ИЛ- 17А и F, 21, 22, а также уровень ИЛ- 23, 10, 1b, 6 исследовались в сыворотке крови 48 больных с ЯК в стадии обострения заболевания, а также у 20 больных в период ремиссии с помощью метода мультиплексного анализа (Bio-Rad Hercules, USA). Статистическая обработка результатов проводилась с помощью пакета программ STATISTICA 6.0, применялись 22 оссиискии .^Аллергический ^Журн Роль Th 17 лимфоцитов в индукции аутоиммунного воспаления при язвенном колите непараметрические методы описательной статистики (метод Манна-Уитни). Контрольную группу составили 11 здоровых добровольцев. Результаты: Анализ полученных результатов показал достоверное увеличение уровня ИЛ-17А и ИЛ-21 у пациентов с ЯК как в обострении, так и в период ремиссии заболевания. Так, в период обострения ЯК уровень ИЛ-17А достигал 15 пг/мл [12, 11; 23, 38], а в ремиссии - 14,68 пг/мл [11, 29; 17, 19], в то время как в контрольной группе указанные показатели не превышали 7,36 пг/ мл [5, 18;8, 06], (р=0,00007; 0,00029 соответственно). Аналогичные закономерности отмечены и в отношении уровня ИЛ-21, значения которого в обострении ЯК соответствовали 156,51 пг/мл [133, 44;233, 53], а в период ремиссии 144,02 пг/ мл [133, 44; 154, 43], что также достоверно выше по сравнению с группой контроля (98,31 пг/мл [89, 14; 124, 86], р=0,00077; 0,0054 соответственно). Также выявлено, что при обострении заболевания уровни ИЛ-^F (136,5 пг/мл [68, 25; 228, 185]) и ИЛ-22 (3,76 пг/мл [1, 5; 5, 83]) оказались выше в сравнении с группой контроля (48,7 пг/мл [38, 7; 87, 6]; 2,6 пг/мл [1, 7; 3, 2], соответственно), однако достоверной разницы по указанным цитокинам нами не отмечено (р=0,06; 0,172, соответственно). Увеличение уровня обсуждаемых цитокинов может указывать на повышение функциональной активности ТЬ17, что в свою очередь свидетельствует об аутоиммунном характере воспаления. Следует отметить, что уровень ИЛ-23, направляющего дифференцировку Th17, также имел тенденцию к повышению, как в случае обострения, так и в ремиссии заболевания и достигал значений 258,4 пг/мл [55; 367, 49] и 244,93пг/мл [200, 26; 301, 93], соответственно, хотя и не имел достоверной разницы по сравнению с группой контроля (124,3 пг/мл [107, 9; 296, 04]; p= 0,48; 0,098, соответственно). Кроме того, только в период ремиссии ЯК нами отмечено достоверное увеличение уровня ИЛ-10 до 27,99 пг/мл [17, 53; 33, 55], значения которого в контрольной группе не превышали 4,36 пг/мл [3, 26; 15, 25], (р=0,0046). В то же время, в период обострения заболевания уровень ИЛ-10 достоверно не отличался от группы контроля (21,93 пг\мл [3, 61; 35, 35], р=0,065). ИЛ-10, являясь основным противовоспалительным цитокином, характеризует активность регуляторных Т-лимфоцитов, ингибирующих аутоиммунное воспаление. Помимо этого, нами проведен анализ уровня провоспалительных цитокинов ИЛ-1b и ИЛ-6. Анализ показал, что уровень ИЛ-1Ь был достоверно выше как в период обострения, так и в стадии ремиссии заболевания. Так, уровень ИЛ-1b в период обострения достигал 3,66 пг/мл [2, 84; 4, 62], а в ремиссии - 2,84 пг/мл [2, 51; 3, 17], в то время как в контрольной группе показатели составили 1,57 пг/мл [1, 4; 2, 35] (р=0,0007, р=0,008, соответственно). В то же время, значения ИЛ-6 достоверно не отличались от группы контроля (94,6 пг/мл [79, 4; 126, 5]) как в период обострения, так и в стадии ремиссии ЯК (43,2 пг/мл [32, 4; 128, 35], 28,9 пг/мл [21, 6; 59, 95]; р=0,033; 0,001, соответственно). Заключение: Анализ полученных результатов позволил сделать следующие выводы: 1) Увеличение уровней ИЛ-17А, 17F, 21, 22 косвенно указывают на повышение функциональной активности ТЬ17, что свидетельствует об их участии в патогенезе аутоиммунного воспаления при ЯК; 2) Наиболее значимые изменения среди всех исследуемых цитокинов ТЫ 7 лимфоцитов, зафиксированы для ИЛ-17А и ИЛ-21, уровень которых возможно рассматривать как маркер активности воспалительного процесса при ЯК; 3) Таким образом, приведённые данные позволяют заключить, что роль ТЬ17 лимфоцитов значима в индукции аутоиммунного воспаления при ЯК как при обострении, так и в ремиссии заболевания.