Chronic induced urticaria; classification, actual aspects of diagnosis and therapy

Full Text

Список сокращений:

ХИНДК – хроническая индуцированная крапивница

ХК – хроническая крапивница

ХСК – хроническая спонтанная крапивница

нсН1-АГЛС – неседативные Н1-антигистаминные лекарственные средства

ДИКЖ/DLQI – дерматологический индекс качества жизни

АГЛС – антигистаминные лекарственные средства

СГКС – системные глюкококртикостероиды

AIGA - приобретенный ангидроз и/или гипогидроз

 

 

Хроническая индуцированная крапивница (ХИНДК) представляет собой подтип хронической крапивницы (ХК), характеризующийся рецидивирующим возникновением зудящих волдырей и/или ангиоотеков в ответ на специфические триггеры, такие как механическое раздражение, воздействие высоких и низких температур, вибрация, а также ультрафиолетовое излучение различного спектра рецидивирующие в течение 6 и более недель.

Распространенность ХИНДК достигает 0,5% общей популяции. (1). У 5-25% пациентов с ХК диагностируется ХИНДК; пик заболеваемости приходится на молодой возраст (2). Согласно результатам опубликованных исследований распространённость ХИНДК была ранее недооценена. По последним данным около 20% пациентов с хронической спонтанной крапивницей (ХСК) страдают ХИНДК (3).

По результатам международного мультицентрового исследования AWARE качество жизни у пациентов с сочетанием ХСК и ХИНДК значительно ниже, чем у пациентов, страдающих только одним типом хронической крапивницы (4). ХИНДК имеет бόльшую продолжительность заболевания, чем хроническая спонтанная крапивница (ХСК) (1,5). Актуальных статистических данных о распространённости индуцированных форм крапивниц в Российской Федерации нет

Дермографическая крапивница

Наиболее распространённым типом ХИНДК является дермографическая крапивница, которая характеризуется возникновением линейных уртикарных высыпаний на коже в ответ на механическое раздражение (2, 6). Согласно данным исследования около 25% пациентов, страдающих хронической спонтанной крапивницей (ХСК), имеют также и симптомы дермографической крапивницы (7).

Данный тип ХИНДК отличается от «простого» красного дермографизма наличием зуда (при «простом» красном дермографизме элементы не зудят). Белый дермографизм (зачастую ассоциированный с атопическими заболеваниями) не связан с дермографической крапивницей.

При этом типе ХИНДК ангиоотеки развиваются крайне редко. Дермографическая крапивница чаще всего рецидивирует в течении нескольких лет, после чего наступает спонтанная ремиссиия (8, 9). Согласно данным обзора, опубликованным T. Zuberbier и M. Maurer в 2007 году, средняя продолжительность дермографической крапивницы составляет 6,5 лет. (10).

Диагноз дермографической крапивницы чаще всего устанавливается на основании анамнеза. Пациенты описывают жалобы на «ползущий» зуд без высыпаний, который возникает лишь после механического раздражения (почесывания). Также высыпания могут появляться при прочих типах механического воздействия: в местах трения ремней, повязок, при ношении плотно прилегающей одежды, мытье мочалкой, массаже, кожном аллерготестировании и т.д.). Также диагноз может быть установлен на основании объективного осмотра (существующих и/или спровоцированных линейных уртикарных высыпаний на коже) или анализа фотографий, предоставленных пациентом.

После сбора анамнеза необходимо провести провокационное тестирование. Чаще всего оно заключается в механическом раздражении кожи деревянным шпателем. Также возможно применение калиброванных дермографометров (Frick-тест, не зарегистрированы в РФ) для стандартизации результатов. Положительным результатом провокационного теста считается возникновение зудящих волдырей, сохраняющихся в течении 10 минут после провокации. Рисунок 1, 2, 3

Ведение пациентов с ХИНД в РФ проводится в соответствии с клиническими рекомендациями по лечению крапивницы, принятыми РААКИ в 2019 г. (11) Все пациенты с дермографической крапивницей должны быть информированы о важности избегания провоцирующих факторов. В качестве терапии первой линии рекомендовано назначение неседативных Н1-антигистаминных лекарственных средств (нсН1-АГЛС) в лицензированных дозах. При отсутствии контроля над симптомами заболевания на фоне проводимой терапии возможно повышение дозы антигистаминных препаратов до 4х-кратной (12 - 15).

Cогласно данным ретроспективных исследований Krause K. с соавторами терапия антигистаминными препаратами привела к полному контролю симптомов у 23% процентов пациентов, у 49% привела к значительному улучшению и только 4% сообщили об отсутствии эффекта (16).

Для пациентов резистентных к терапии антигистаминными препаратами возможно назначение омализумаба off label. (17).

             В систематический обзор применения омализумаба у больных с ХИНДК были включены 7 публикаций, содержащие опыт лечения 72 пациентов с дермографической крапивницей (54-м проведена терапия омализумабом, 18 – плацебо). (18). Самые убедительные данные были получены в рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании эффективности и безопасности омализумаба у пациентов с дермографической крпивницей, торпидной к терапии антигистаминными препаратами. Когорта из 55 пациентов с хронической дермографической крапивницей была поделена на 3 группы. Пациенты первой группы получали омализумаб в дозе 150 мг, второй - омализумаб в дозе 300 мг, третьей – плацебо в течение 10 недель.  У всех пациентов оценивались критические пороговые значения трения и качество жизни по опроснику дерматологического индекса качества жизни (ДИКЖ/DLQI) до начала терапии. Полученный средний балл (11,1) по опроснику DLQI до инициации лечения свительствует о значительном снижении качества жизни у данной группы пациентов. На фоне терапии омализумабом в дозе 300 и 150 мг у участников исследования отмечалось клинически значимое снижение критических пороговых значений трения по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. Значимой разницы в эффективности терапии в зависимости от дозы омализумаба, исходных уровней критического триггерного порога или активности заболевания получено не было. На фоне проводимой терапии у 72% пациентов, получавших омализумаб в дозе 150 мг и 58% пациентов, получавших омализумаб в дозе 300 мг улучшился показатель по опроснику DLQI на 4 пункта и более (минимальное клинически значимое отличие). В группе плацебо только у 32% пациентов наблюдалось подобное улучшение. Контрольной точкой окончания наблюдения являлось 10 недель с момента инициации терапии. Отсутствие динамики клинических проявлений на фоне проводимой терапии отмечалось у 33% пациентов, получавших омализумаб в дозе 150 мг и 42% пациентов, получавших омализумаб в дозе 300 мг. В группе пациентов, получавших плацебо, клинически значимого улучшения не наблюдалось у 83%.

Также Metz и соавторами описали ряд клинических случаев успешного применения омализумаба у пациентов с дермографической крапивницей в сочетании с ХСК и другими типами ХИНДК (20, 21).

На основании полученных данных можно судить о том, что назначение омализумаба целесообразно пациентам с хронической дермографической крапивницей, не отвечающим на терапию нсН1-АГЛС.

Холодовая крапивница

Холодовая крапивница является подтипом хронической индуцированной крапивницы, для которой характерно возникновение волдырей и/или ангиоотеков после воздействия холода. Данная нозология представляет собой сложную клиническую проблему ввиду высокого риска развития индуцированной холодом анафилаксии. (22).

Типичная холодовая крапивница характерзуется развитием волдырей после контакта с холодом и купирующихся в течении нескольких часов (23). При типичной холодовой крапивнице можно воспроизвести локальную реакцию при помощи теста с кубиком льда и/или тестирования на приборе TempTest (не зарегистрирован в РФ). (24, 25).

Атипичная холодовая крапивница характеризуется нетипичной локализацией высыпаний и/или нетипичной реакцией при проведении провокационного тестрирования (26-29). К нетипичным формам холодовой крапиницы относятся: системная атипичная холодовая карпивница, локализованная холодовая крапивница, локализованная холодовая рефлекторная крапивница, замедленная холодовая краивница, холод-индуцированная холинергическая крапивница, холод-зависимый дермографизм.

Заболеваемость холодовой крапивницей составляет около 0,05% в популяции, в странах с холодным климатом показатель выше. Чаще болеют женщины. Заболевание может дебютировать в любом возрасте, но пик приходится на второе-четвертое десятилетие жизни (28, 29). Средняя продолжительность течения холодовой крапивницы составляет прибилизтельно 6 лет, но заболевание может рецидивировать в течении 20 лет и дольше (24, 30-33)

Холодовая крапивница нередко сочетается с другими видами ХИНДК. В двух ретроспективных исследованиях у 21% и 22% пациентов (в каждом из двух исследований) отмечалось сочетание дермографической и холодовой крапивницы, и у 8 % и 10% пациентов отмечалось сочетание холодовой и холинергической крапивницы (24,34). По данным Sanchez J и соавт. холодовая крапивница встречается примерно у 13% пациентов с хронической спонтанной крапивницей (7).

Степень тяжести холодовой крапивницы может варьрировать от локальных уртикарных высыпаний до системных проявлений, включающих в себя бронхообструкивный синдром, гипотензию, головокружение, гастроинтестинальные симптомы, а также анафилактические реакции (24, 29, 35). Клиническая картина холодовой крапивницы зависит от длительности холодового воздействия, критических пороговых температур, и прочих факторов, которые до сих пор не определены. Пациенты с холодовой крапивницей демонстрируют широкий диапазон индивидуальной критической температуры: от менее 0 С до более +27 С (36).

Триггерными факторами могут быть низкая температура окружающей среды (холодное время года, кондиционированные помещения), холодная вода (плавание, прием душа), контакт с холодными поверхностями, употребление холодных продуктов (мороженое) или напитков.

Несмотря на то, что симптомы холодовой крапивнциы протекают тяжелее в холодное время года, по данным Siebenhaar F и соавт. у 60%  пациентов частота возникновения симптомов не зависела от сезона (37).

Факторами риска развития жизнеугрожающих реакций могут являться как употребление в пищу холодных продуктов (развивающийся впоследствии отек ротоглотки), так и обширный контакт с холодом (например купание в открытых водоемах, инфузия холодных растворов, длительные по времени оперативные вмешательства (риск связан с низкими температурами в операционной, введением неподогретых инфузионных растворов, контакта с холодными поверхностями) (35, 38-40).

Помимо сбора анамнеза для диагностики холодовой крапивницы проводится также провокационное тестирование. Кубик льда помещается в пластиковый пакет и прикладывается к внутренней поверхности предплечья. Время экспозиции – 5 минут, оценка реакции проводится в течении 10 минут после окончания воздействия. Положительной считается реакция, если в месте воздействия холода возникает уртикарный элемент. (Рисунок 4). Тест с кубиком льда дает только качественную оценку реакции (положительно/отрицательно), но не предполагает оценку порога температурной чувствительности. В международной практике для диагностики холодовой и тепловой форм физических крапивниц используется прибор TempTest^®, который позволяет оценить критическое время воздействия и критический температурный порог, которые индуцируют возникновение клинических проявлений у данной группы пациентов, однако в РФ данный прибор не зарегистрирован.

TempTest представляет собой устройство с U-образным пьезоэлектрическим элементом, который создает температурный диапазон от + 4С до + 44С. (Рисунок 5). Для проведения тестирования пациент помещает предплечье на прибор таким, образом, чтобы кожа плотно прилегала к пьезоэлементу. Время экспозиции – 5 минут. Далее в течении 10 минут проводится оценка реакции. Реакция считается положительной, если в месте воздействия холода возникает уртикарный элемент. Использование TempTest позволяет измерять критический температурный порог с точностью до ± 1 ° C. (28) (Рисунки 6, 7)

Все пациенты с холодовой крапивницей должны быть предупреждены о необходимости избегания провоцирующих факторов и о рисках развития тяжелых жизнеугрожающих реакций. Пациенты, у которых в анамнезе возникали эпизоды анафилаксии, индуцированной холодом, или отеков с жизнеугрожающей локализаций должны быть ознакомлены с планом действия при развитии системных реакций. Сами пациенты или их ближайшие родственники должны быть обучены введению препаратов скорой помощи (адреналина, системных глюкокортикостероидов).

Первой и второй линией терапии холодовой крапивницы являются нсН1-АГЛС в стандартных и эскалационных дозах соответственно.

Метаанализ девяти рандомизированных клинических исследований доказал эффективность применения антигистаминных препаратов у пациентов с холодовой крапивницей (41). При применении эскалационных доз антигистаминных препаратов (биластин, дезлоратадин, рупатадин) отмечено значительное снижение критического температурного порога по сравнению с группой пациентов, получавших лицензированные дозы или плацебо (42).

Учитывая индивидуальный ответ на терапию, выбор нсН1-АГЛС и суточная доза препарата могут быть персонализированы. Также возможно переключение с одного антигистаминного препарата на другой до получения удовлетворительного эффекта. Положительный клинический опыт применения данной методики был описан, однако доказательных научных данных об этом нет (43). До 30% пациентов не отмечают проявлений холодовой крапивницы при назначении повышенных доз нсН1-АГЛС. Однако терапия нсН1-АГЛС не снижает рисков развития анафилаксии, у данной группы пациентов при обширном холодовом воздействии. Примечательно также, что около 20% пациентов не показали снижения критического температурного порога даже при назначении высоких доз АГЛС (41)

В настоящее время рассматриваются различные теории причин неэффективности терапии антигистаминными препаратами. Данное явление может быть обусловлено полиморфизмом генов рецепторов гистамина или генов гистамин-мобилизирующих ферментов, а также участие в патогенезе крапивницы других групп гистаминовых рецепторов (Н2 и Н4 рецепторы), а также других групп рецепторов, отличных от гистаминовых (44, 45)

У пациентов, резистентных к терапии антигистаминными препаратами, возможно off-label назначение препарата омализумаб, который таргетно воздействует на свободный циркулирующий IgE, а также влияет на функции базофилов/тучных клеток (24).

Эффективность омализумаба у пациентов с холодовой крапивницей подтверждена данными метаанализа, проведенного Maurer M и соавт. (20). В плацебо-контролируемом рандомизированном клиническом исследовании ответ на терапию омализумабом в дозе 150 мг и 300 мг наблюдался уже через 4 недели после инициации. Дозировки омализумаба варьировались индивидуально от 150 до 600 мг в месяц (46).

Существуют скудные данные об эффективности циклоспорина (46). Также альтернативные схемы лечения включают в себя применение трициклических антидепрессантов (доксепин) и иммуносупрессивных препаратов (азатоприн, микофенолат, мофетил) (24).

Холинергическая крапивница.

Холинергическая крапивница характеризуется возникновением зуда, покраснения и уртикарных высыпаний, возникающих после физической нагрузки, а также при пассивном нагревании (горячая ванна, горячая и острая пища, стрессовые реакции). Как правило, высыпания носят кратковременный (15-60 минут) «вспыхивающий» характер, уртикарные высыпания мелкие, возникают преимущественно на коже туловища и конечностей (2, 24, 47-52)

Отмечена закономерность в развитии холинергической крапивницы у людей с предрасположенностью к атопии (53), особенно у пациентов с ранним дебютом заболевания (54).

В настоящее время существует классификация холинергической крапивницы на основании предполагаемого патогенеза и клинических проявлений:

• обычная холинергическая крапивница, ассоциированная с потоотделением, без ангиоотеков,
• холинергическая крапивница фолликулярного типа, с положительным тестом с аутологической сывороткой,
• холинергическая крапивница с ангионевротическими отеками и реакцией на потоотделение,
• холинерическая крапивница с приобретенным ангидрозом/гипогидрозом (55-60).

Предполагается, что при первом типе холинергической крапивницы высыпания возникают вследствие закупорки протока потовых желез, в результате чего пот накапливается в протоке железы. Далее происходит проникновение антигена пота в толщу кожного покрова и связывание его с рецепторами тучных клеток, что в последствии приводит к их дегрануляции и возникновению клинических проявлений. При данном типе холинергической крапивницы уртикарные высыпания никак не связаны с волосяными фолликулами. Характерны положительная реакция на потоотделение, введение ацетилхолина и отрицательный тест с аутологичной сывороткой. (58, 61)

При фолликулярном типе холинергической крапивницы к возникновению высыпаний приводит дергранулация тучной клетки под действием повышения температуры тела, а также при участии сывороточного фактора (наличие ауто-антител).  Уртикарные высыпания локализуются вокруг волосяных фоликулов, характерны отрицательный тест с ацетилхолином и положительный тест с аутологичной сывороткой (62, 63). 

При третьем типе холинергической крапивницы характерно возникновение ангионевротических отеков, ассоциированных с физической нагрузкой, которые возникают без участия пищевых триггеров (омега-5 глиадин). В настоящий момент данных о причинно-значимых аллергенах или клинических характеристиках для данного типа холинергической крапивницы установлено не было. Согласно ряду описанных клинических случаев в этой когорте пациентов отмечается частое сочетание течение двух кожных заболеваний: атопического дерматита и холинергической крапивницы. Подразумевается, что у данной группы больных при повышенном потоотделении возникает аутосенсибилизация к компонентам пота, которые впоследствии вызывают как уртикарные высыпания, так и высыпания по типу экземы, характерные для атопического дерматита. Также эти пациенты плохо отвечают на терапию антигистаминными препаратами. (64)

При четвертом типе холинергической крапивницы высыпания сопровождают приобретенный ангидроз и/или гипогидроз (AIGA). AIGA – это приобретенное расстройство, характеризующееся уменьшенным количеством пота, возникающее без определенной причины и не связанное с какими-либо неврологическими нарушениями. Данное состояние чаще развивается у мужчин и характеризуется возникновением боли и парестезий кожных покровов в ситуациях, сопровождающихся потоотделением, а также появлением высыпаний характерных для холинергической крапивницы. Психогенное потоотделение при ангидрозе/гипогидрозе не нарушено  (65).

Самым распространённым типом тяжёлых жизнеугрожающих реакций при холинергической крапивнице является анафилаксия, ассоциированная с физической нагрузкой. Она обычно дебютирует с кожных симптомов на дистальных участка тела (ладони, подошвы, мочки ушей) с последующим распространением и слиянием эритематозных и/или уртикарных элементов, тогда как для «классической» холинергической крапивницы характерно возникновение мелких уртикарных элементов по всему кожному покрову.

Пассивное нагревание (например, горячая вода) не является триггерным фактором для развития анафилаксии, ассоциированной с физической нагрузкой, хотя также может вызывать возникновение симптомов холинергической крапивницы. (1).

Для подтверждения диагноза холинергической крапивницы рекомендовано проведение провокационного тестирования. Учитывая высокий риск развития тяжелых жизнеугрожающих реакций во время проведения провокационного тестирования у данной группы пациентов, исследование должно проводиться в стационарных условиях с последующим контролем состояния пациента в течение суток.

Первый вид тестирования проводится на стационарном тренажере (велоэргометр, тредмилл) (Рисунок 8). Пациент должен выполнять физические упражнения таким образом, чтобы в течение 30 мин теста исходная ЧСС увеличивалась на 3 удара каждую минуту. Ношение теплой одежды или высокая температура воздуха в помещении может облегчить проведение провокационного теста. Тест является положительным, если упражнения вызывают типичные высыпания на коже в течении 10 минут (Рисунок 9, 10). Чем быстрее возникает положительный ответ на воздействие, тем активнее течение холинергической крапивницы. Если результат теста положительный, то пациент должен находиться под наблюдением в течении 24 часов.

Также возможно проведение теста с пассивным нагреванием для дифференциальной диагностики анафилаксии, вызванной физической нагрузкой и холинергической крапивницы. Тест проводится в ванне с водой температуры 42 С°. Пациент продолжает находиться в ванне до тех пор, пока температура тела не увеличится на 1 С° по сравнению с исходной температурой, измеренной до начала тестирования. Результат оценивается во время проведения тестирования и в течении 10 минут после его окончания (66).

Всем пациентам с холинергической крапивницей должна быть разъяснена важность избегания чрезмерных физических нагрузок и пассивного перегревания, однако проведение превентивных мероприятий не всегда возможно.

Основными лекарственными средствами симптоматической терапии у данных пациентов являются нсН1-АГЛС в лицензированных (67, 68) и эскалационных дозах (69). Однако эта терапия эффективна лишь у части пациентов.

В настоящее время существует опыт применения омализумаба у пациентов с холинергической крапивницей. Рандомизированных плацебо-контролируемых исследований не проводилось, однако описана серия клинических случаев с участием 8 пациентов (20) и 6 единичных клинических случаев (21, 70-74) применения омализумаба у пациентов с холинергической крапивницей. Ретроспективный анализ Metz et al (17) показал, что 62% пациентов достигли полного ответа на терапию (отсутствие высыпаний, отрицательные результаты провокационного тестирования), 13% отмечали значительно улучшение (снижение порога провокации> 50% /уменьшение симптомов> 50%), и 25% пациентов не отметили улучшения на фоне данной терапии. У большинства пациентов применялся омализумаб в дозе 150 мг, 1 пациент получал омализумаб в дозе 300 мг.

У пациентов, не отвечающих на терапию антигистаминными препаратами также описаны случаи эффективного применения скопаламина бутилбромида (75), метантелиниумбромида (76), комбинации пропранолола, антигистаминных препаратов и монтелукаста (78), а также введения ботулинического токсина (78). Также описано применение высоких доз даназола (600 мг ежедневно) с положительным эффектом, однако низкий профиль безопасности даназола ограничивает его использование (79-81).

Замедленная крапивница от давления.

Замедленная крапивница от давления характеризуется возникновением отсроченной эритемы и подкожного отека, которые развиваются спустя несколько часов после воздействия давления. При поражении дистальных участков тела (кисти рук, стопы) данные клинические проявления неотличимы от ангиоотеков. Симптомы, связанные с давлением возникают в среднем через 4-6 часов после воздействия, однако также описан период проявления от 30 минут до 48 часов (82).

Чаще всего симптомы возникают после ношения тяжелых сумок (кисти), езды на велосипеде (промежность, стопы), в местах давления одежды (лямки, резинки). Отек стоп может возникать после длительных прогулок, пробежек, а также при ношении узкой обуви, длительного давления стопой на педаль, упор лезвия лопаты, использования строительных инструментов. Патогенез замедленной крапивницы от давления в настоящий момент неясен. В коже пациентов (как в пораженной, так и в непораженной) отмечаются повышенные уровни ФНО-а и ИЛ-8 (83).

Основным методом провокационного тестирования замедленной крапивницы от давления является тест «сумки с песком». На место исследования (плечо, верхняя часть спины, бедро или предплечье) вешается сумка (ширина лямки 3 см, вес7 кг) или лямка с тяжестями (ширина лямки 1,5 см, вес 2.5 кг или ширина 6,5 см, вес 5 кг) на 15 минут. Затем в течении 24 часов оценивается результат. Положительной считается реакция, если в месте сдавления возникает крапивница или отек (86). (Рисунок 11). Также существует иной метод диагностики с помощью применения металлических цилиндров различных площадей сечения и веса, которые могут быть помещены вертикально на кожу спины, бедра или предплечья. Масса и площадь сечения цилиндров варьируется у различных исследователей. (84-86). (Рисунок 12). В настоящее время стандартизированных тестов для диагностики замедленной крапивницы от давления не существует и этот метод для проведения в РФ не зарегистрирован.

Пациентам с замедленной крапивницей от давления рекомендуется избегать ношения узкой обуви и давящей одежды. Рекомендовано также избегать других потенциальных триггерных факторов развития высыпаний.

Первой линией терапии для данной группы пациентов являются нсН1-АГЛС, однако, как и при других формах ХИНДК, их эффективность лимитирована. В качестве альтернативных способов терапии описаны случаи применения дапсона, СГКС, монтелукаста, сульфасалазина, эсциталопрама, пероральных кумаринов, транексамовой кислоты, теофиллина, внутривенных иммуноглобулинов и ингибиторов ФНО (87-98).

Рандомизированных плацебо-контролируемых исследований эффективности омализумаба у пациентов с замедленной крапивницей от давления не проводилось, описан лишь ряд клинических случаев (11 публикаций). Первым был опубликован клинический случай Bindslev-Jensen и Skov: (99) у пациента с 10-летним течением крапивницы и частичным ответом на терапию (540 мг фексофенадина и 100 мг азатиоприна в сутки). Стартовая доза омализумаба составляла 150 мг, полное купирование симптомов отмечено в течении 2 суток после начала терапии. После данной статьи было опубликована серия клинических случаев с полным ответом на введение омализумаба уже после первой инъекции (17, 101). В исследовании Metz M и соавт., у 7 из 8 пациентов (88%) был достигнут полный контроль симптомов, в то время как у 1 (12%) отмечалось значительное улучшение после лечения (21), в другом исследовании трое (60%) из 4 пациентов показали полный ответ на терапию омализумабом (70). Также было опубликовано два случая со смешанными результатами: 2 пациента с сочетанием ХСК и замедленной крапивницей от давления, у которых отмечалась полная ремиссия симптомов после первой инъекции омализумаба. У третьего пациента с тяжелой замедленной крапивницей от давления и ХСК, который не отвечал на стандартные методы терапии в течении 20 лет, омализумаб уменьшил симптомы ХСК, но усилил проявления замедленной крапивницы от давления, вследствие чего лечение было отменено после 2 инъекции. (101).

Солнечная крапивница.

Солнечная крапивница характеризуется развитием рецидивирующих эпизодов возникновения уртикарных высыпаний на участках кожи, подверженных воздействию солнечного света. Несмотря на то, что жизнеугрожающие реакции при данном типе ХИК встречаются крайне редко, заболевание может значительно ограничивать повседневную активность пациентов и снижать качество жизни. (102-105).

Длина волны света, индуцирующая развитие высыпаний при солнечной крапивнице, варьирует от ультрафиолетового излучения класса В до видимого света (длина волны от 300 до 500 нанометров) (106).

Солнечная крапивница - редкий вид крапивницы. На его долю приходится менее 0,5% всех случаев хронической крапивницы и 7% всех фотодерматозов. Дебют заболевания отмечается в молодом возрасте (средний возраст пациентов 35 лет), но сообщалось о случаях дебюта у новорожденных или в пожилом возрасте. Среди больных преобладают женщины без этнических различий. Наличие атопических заболеваний отмечалось менее чем у 30% пациентов. Сочетание солнечной крапивницы с другими типами крапивниц отмечается у 16% пациентов (107, 108).

Зудящие уртикарные высыпания возникают в течении нескольких минут после воздействия солнечного света, преимущественно на открытых участках кожи, а также под тонкой и белой одеждой, которая пропускает солнечный свет. Нередко высыпания сопровождаются возникновением ангиоотека периобитальной области и/или слизистых оболочек. У некоторых пациентов отмечается красный дермографизм на коже, подвергшейся инсоляции. Также возможно развитие таких системных симптомов как тошнота, затруднение дыхания или потеря сознания. Чаще всего они возникают при инсоляции больших участков кожи в течении длительного периода. Жизнеугрожающие реакции, такие как анафилаксия, встречаются крайне редко. Зачастую высыпания купируются самостоятельно, бесследно в течении 24 часов.

Диагноз солнечной крапивницы выставляется на основании жалоб, анамнеза, объективного осмотра.

Также возможно проведение провокационного тестирования при помощи UVA, UVB ламп и источников видимого цвета. Целью фототестирования является определение спектра действия (определение длины волны) и минимальной уртикарогенной дозы (минимальной дозы, индуцирующей возникновение высыпаний). В настоящий момент стандартизированных приборов для тестирования пациентов с солнечной крапивницей в РФ не зарегистрировано.

Источники света размещаются на расстоянии 10 - 15 сантиметров от спины пациента, проводится облучение различной длительности и интенсивности. Клинический ответ оценивают каждые 10 минут в течение часа. Эритема и волдыри возникают сразу после фототестирования и исчезают через несколько минут после прекращения облучения (Рисунок 13).

Однако во многих случаях фототестирование с искусственными источниками света не дает положительных результатов, так как оно не может симулировать излучение, характерное для естественного света. Иногда у пациентов с солнечной крапивницей положительный результат фототестирования отмечается только после повторного проведения исследования.

В настоящий момент не существует общепринятых рекомендаций для лечения солнечной крапивницы. Пациентам рекомендуется избегать воздействия солнца, использовать солнцезащитные кремы широкого спектра действия и носить темную одежду (109,110).

Первой линией терапии являются нсН1-АГЛС в лицензированных дозах (лоратадин, цетиризин, фексофенадин). Как и при прочих формах ХК нередко требуется повышение доз.

Для индукции толерантности к солнечному свету может проводиться фототерапия (UVA, UVB, видимый свет) и фотохимиотерапия (PUVA). Протоколы проведения фототерапии должны основываться на спектре причинно-значимого излучения и на минимальной уртикарогенной дозе. 

Также описаны случаи успешного применения иммуноглобулинов, плазмафереза, циклоспорина, афамеланотида у пациентов, толерантных к терапии антигистаминными препаратами. (111)   

              Эффективность применения омализумаба у пациентов с солнечной крапивницей описана в ряде клинических случаев. Существует успешный опыт применения омализумаба у пациентов с солнечной крапивницей вплоть до полной ремиссии заболевания (17, 20, 21, 112-118). Стартовые дозы у этих пациентов варьировались от 150 до 375 мг, однако для контроля симптомов у некоторых пациентов необходима была эскалация дозы до 450 мг (115, 119). Симптомы часто рецидивировали через 2-8 недель после прекращения терапии, но затем вновь исчезали после следующих инъекций омализумаба (21). Также описан случай применения омализумаба у ребенка 6 лет (после одобрения этического комитета). Начальная доза в 75 мг не дала видимых улучшений и постепенно была увеличена до 300 мг 2 раза в месяц, после чего была достигнута ремиссия заболевания. Побочных эффектов не отмечалось (120).

Также описан случай отсутствия ответа на введение омализумаба. У пациента, который получил 4 дозы омализумба в дозе 150 мкг 1 раз в 4 недели не отмечалось ни клинического улучшения, ни снижения порога фоточувствительности. Было получено одно сообщение об ухудшении симптомов после применения 3 доз омализумаба 150 мг, что свидетельствует о необходимости индивидуального подбора терапии у каждого пациента (121).

Тепловая крапивница

Тепловая крапивница – редкий вид физической крапивницы, которая характеризуется возникновением зудящих уртикарных высыпаний, возникающих в течении нескольких минут после воздействия теплового триггера (122,123).

Чаще всего данным типом крапивницы страдают женщины в возрасте от 20 до 45 лет. Как правило, тепловая крапивница является длительно текущим заболеванием. На момент постановки диагноза средняя продолжительность заболевания составляет в среднем около 2 лет (123).

В основе патогенеза может лежать как высвобождение гистамина их тучных клеток (реакции немедленного типа), так и некоторые генетические аспекты (реакции отсроченного типа).

Клинически тепловая крапивница может проявляться как локализованными, так и генерализованными формами, в зависимости от того, подвергается ли участок кожи непосредственному нагреванию (локализованные формы) или же данный результат является проведением тепла с отдаленных участков кожи при нагревании (генерализованные формы).

Также возможно развитие таких системных симптомов как слабость, бронхоспазм, головная боль, тошнота, рвота, тахикардия.

Диагноз тепловой крапивницы выставляется на основании жалоб пациента, данных анамнеза, а также на основании результатов провокационного тестирования.

Проводится тест с горячей пробиркой (50-55 С). Пробирка прикладывается к внутренней поверхности предплечья. Время экспозиции – 5 минут, оценка реакции производится в течении 10 минут после окончания воздействия. Положительной считается реакция, если в месте воздействия триггера возникает уртикарный элемент. Средняя пороговая температура составляет около 44 С (123). Тест с горячей пробиркой дает только качественную оценку реакции (положительно/отрицательно), но не дает оценить порог температурной чувствительности. В международной практике используется прибор TempTest^®, который позволяет оценить критическое время воздействия и критический температурный порог, которые индуцируют возникновение клинических проявлений у данной группы пациентов, однако в РФ данный прибор не зарегистрирован.

Варианты терапии столь же лимитированы, как и при прочих типах индуцированных крапивниц. Ввиду частой неэффективности Н1-неседативных антигистаминных препаратов могут применяться различные комбинации лекарственных средств (например, сочетания Н1- и Н2- антигистаминных препаратов). (5, 15, 22, 124,125).

Данные о применении омализумаба у пациентов с тепловой крапивницей лимитированы, в настоящий момент известно о 4 публикациях (описано 5 пациентов). У двух пациентов отмечалось тяжелое течение тепловой крапивницы, стандартных методов было недостаточно для контроля симптомов. После введения первых доз омализумаба в дозе 300 мг отмечалось значительное улучшение (128). В одном из случаев был зафиксирован отрицательный результат провокационного тестирования. По данным другого наблюдения практически полный контроль над симптомами был получен после введения четырех доз омализумаба (чередование 300 мг и 450 мг) 1 раз в 2 недели. Эффект от лечения в дозе 450 мг был лучше, чем от дозы в 300 мг, пациент в общей сложности получил 38 доз омализумаба без побочных эффектов и потребности в дополнительной терапии (126).

В двух других сообщения описано либо отсутствие эффекта (20), либо незначительные улучшения у пациентов с резистентной к стандартным методам терапии (АГЛС и монтелукаст) тепловой крапивницей (17).

Вибрационная крапивница

Вибрационная крапивница (или вибрационный ангиоотек) возникает после воздействия вибрационного триггера на кожу (118, 128).

Клинически данный тип крапивницы проявляется местным зудом и отеком без уртикарных высыпаний, возникающий после взаимодействие кожи с объектом вибрации (чаще всего возникает в области кистей рук).

Триггерными факторами могут служить работа с газонокосилкой или другой подобной техникой, езда на велосипеде, на лошади или мотоцикле. Профессии из группы риска – машинист, оператор ударного молотка, плотник, операторы станков.

В настоящий момент существует гипотеза о патогенетическом значении мутации рецептора ADGRE2 при семейных случаях вибрационной крапивницы. Данная мутация приводит к дестабилизации аутоингибиторов тучных клеток, что приводит к их IgE-независимой дегрануляции при воздействии вибрации (127).

Симптомы вибрационной крапивницы достигают пика клинических проявлений через 4-6 часов после воздействия триггерного фактора, разрешаются, как правило, в течении 24 часов. Тяжесть и продолжительность проявлений чаще всего коррелирует с площадью воздействия (128).

Диагноз выставляется на основании жалоб, данных анамнеза, а также на основании проведения провокационного тестирования. Возможно проведение провокационного тестирования с помощью вихревого вибратора. Время проведения тестирования – 10 минут. Положительной считается реакция, если кожа в области воздействия становится гиперемированной, возникает отечность и зуд.

Пациентам должна быть разъяснена важность избегания специфических вибрационных стимулов. В качестве лекарственной терапии описаны случаи успешного применения Н1-неседативных антигистаминных препаратов как в лицензированных, так и в эскалационных дозах.

Клинических случаев успешного применения омализумаба у пациентов с вибрационной крапивницей описано не описано. (5, 15, 22).

Контактная крапивница

Контактная крапивница характеризуется возникновением волдырей в месте контакта экзогенного агента и кожей и/или слизистой оболочкой (129,130). Тяжесть симптомов может варьироваться от локальных реакций до генерализованных высыпаний и развития анафилактических реакций.

Существует два типа данного заболевания: неиммунологическая контактная крапивница и иммунологическая контактная крапивница (131).

Неиммунологическая контактная крапивница - более распространённый тип заболевания. Реакция протекает по немедленному типу. Симптомы обычно возникают только в области контакта. Наиболее часто встречающимися причинами являются косметические средства, лекарственные препараты, Перуанский бальзам, бензойная кислота, коричный спирт или альдегид и сорбиновая кислота (консервант, используемый во многих продуктах питания: в сыром мясе, рыбе, овощах).

Иммунологическая контактная крапивница является IgE-опосредованной реакцией гиперчувствительности и возникает у пациентов, ранее сенсибилизированных к данному триггеру.

Предшествующая сенсибилизация могла произойти через контакт с кожей и слизистыми оболочками (дыхательные пути, желудочно-кишечный тракт). Реакция возникает в течении нескольких минут-часов после контакта с причинно-значимым аллергеном. Чаще всего данные реакции возникают после воздействия каучука, латекса, антибиотиков, металлов, парабенов, бензойной и салициловой кислот, полиэтиленгликоля, корокоцепочечных спиртов, сырых мяса, рыбы, овощей (130,132).

Чаще всего при контактной крапивнице поражается кожа лица или верхних конечностей. Профессии из группы риска: медицинские работники, работники пищевой промышленности, парикмахеры, пекари, зубные техники, работники сельского хозяйства, электрики, ветеринары и т.д.

Диагноз контактной крапивницы выставляется клинически. В анамнезе необходимо указать сроки дебюта заболевания, время и продолжительность клинических проявлений, распространённость высыпаний, семейный анамнез, историю применения лекарственных средств за последнее время, наличие анафилактических реакций в анамнезе, системных реакций на ужаление насекомых, стрессовые реакции (130,131, 133).

Лабораторная диагностика включает в себя проведение аллерготестирования (скарификационные пробы или prick-тесты, определение уровней специфических IgE), а также проведение провокационного тестирования.  Патч-тесты не зарегистрированы в РФ.

Первой линией терапии является применение Н-1 антигистаминных препаратов, а также их сочетания с H2-антигистаминными препаратами (5, 15, 22). Также возможно применение местных средств (топические ГКС) локально на область высыпаний.

 

Аквагенная крапивница

Аквагенная крапивница – крайне редкое заболевание, при котором волдыри развиваются после прямого контакта кожи с водой. (134-137).

У некоторых пациентов реакции могут возникать при контакте только с водопроводной или только с морской водой. Женщины болеют чаще, чем мужчины, пик заболеваемости приходится на пубертатный период. Также сообщалось о семейных случаях данного заболевания.

Существует несколько теорий патогенеза данного типа крапивницы.  Одна из них заключается в том, что вода способствует проникновению антигена через кожные покровы и активирует тучные клетки дермы. Другая заключается в том, что взаимодействие воды с липидами кожи образует вещество, которое напрямую способствует дегрануляции тучных клеток. Также возможна активация тучных клеток по холинергическому пути (138)  

Высыпания при аквагенной крапивнице чаще всего похожи на таковые при холинергической крапивнице (мелкие уртикарные высыпания диаметром до 1-3 мм). Клинические проявления проявляются в течении 20-30 минут, регрессируют в течении 30-60 минут. Системные симптомы возникают редко, но такие случаи были зарегистрированы. Зачастую они связаны с сочетанием других форм ХИНДК (дермографической, холодовой, холинергической) крапивницы. (139)

Диагноз аквагенной крапивницы выставляется на основании провокационного тестирования: влажный компресс (температура 35 С) накладывается на верхнюю часть тела. Время экспозиции 30 минут. Необходимо использовать воду температуры окружающей среды для дифференциальной диагностики с холодовой и тепловой крапивницей.

Первой линией терапии является терапия нсН1-АГЛС, а также их комбинация с УФ-терапией.  (6, 15, 23, 130, 135).

Описан всего один случай терапии омализумабом при аквагенной крапивнице (141). У пациента с 2-летним анамнезом аквагенной крапивницы резистентной к терапии АГЛС, монтелукастом, ранитидином, дифенгидрамином гидроксизином отмечалось купирование симптомов после 2 доз омализумаба по 300 мг.

Резюме

Отсутствуют отечественные эпидемиологические данные, отражающие распространенность ХИНД и ее временные тенденции.

  В настоящий момент в Российской федерации нет зарегистрированных медицинских приборов для диагностики некоторых форм физических форм крапивниц (холодовой и тепловой), что значительно затрудняет постановку диагноза с указанием пороговой дозы триггера и динамическое наблюдение за состоянием здоровья данных групп пациентов.

 

Внедрение инновационных методик обследования поможет в ведении пациентов с физическими формами крапивниц, оптимизации оказания медицинской помощи, данной группе пациентов, снижения риска возникновения жизнеугрожающих состояний в данной группе пациентов, а также в профилактике развития тяжелых форм заболевания. Также разрабатываемые методики могут использоваться при обследовании отдельных групп населения: граждан, работающих в условиях воздействия высоких и низких температур, вибрации (работники северных регионов, транспортных служб, строители и т.д.), у спортсменов, а также для профориентации граждан, планирующих работать в указанных условиях.

 

Остается открытым вопрос о терапии ХИНДК. Во многих случаях применение стандартных и эскалационных доз Н1-неседативных антигистаминных препаратов не позволяет в полной мере контролировать симптомы заболевания Кроме того, при большинстве типов ХИНДК не проводилось РКИ эффективности и безопасности применения эскалационных доз Н1-антигистаминных лекарственных препаратов.

 

Согласно данных проведенных плацебо-контролируемых исследований было доказано, что омализумаб было эффективно для терапии дермографической и холодовой крапивниц, также ряд клинических случаев описывает положительный опыт применения данного препарата при прочих типах ХИНДК. Однако в настоящий момент омализумаб не зарегистрирован для лечения индуцированных форм крапивниц и может назначаться только в качестве терапии off-label. Описанные в литературе данные об опыте применения омализумаба гетерогенны (различный режим дозирования, длительность применения, различная оценка эффективности терапии), что значительно затрудняет стандартизацию результатов и их объективный анализ. Для более детального изучения уже существующих и разработки новых форм терапии необходимо проведение дальнейших клинических исследований.  

             Кроме того, необходимо дополнительное изучение этиопатогенеза индуцированных форм крапивниц для выявления возможных прогностических критериев тяжести течения заболевания и предполагаемого ответа на терапию, а также разработки новых методов лечения. 

 

Источник финансирования.

Авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования при проведении исследования и подготовке публикации.

Funding source. This study was not supported by any external sources of funding.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных

конфликтов интересов, связанных с проведенным исследованием и публикацией

настоящей статьи.

 

Competing interests. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов:

Все авторы подтверждают соответствие своего авторства международным критериям ICMJE (все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией). Наибольший вклад распределён следующим образом:

Сердотецкова С. А.: обзор литературы, сбор и анализ литературных источников, текста статьи, редактирование статьи;

Данилычева И. В. - обзор литературы, сбор и анализ литературных источников, редактирование статьи, написание текста статьи;

Фомина Д. С.: обзор литературы, сбор и анализ литературных источников, редактирование статьи;

Мальцева Н. П.: обзор литературы, сбор и анализ литературных источников, редактирование статьи;

Ковалькова Е. В.: обзор литературы, сбор и анализ литературных источников, редактирование статьи;

Лебедкина М. С.: обзор литературы, сбор и анализ литературных источников, редактирование статьи;

 

Authors’ contribution:

Sofia Serdotetskova - A literature review, a literature collection and analysis, data analysis, writing an article, editing of the article.

Inna Danilycheva - A literature review, a literature collection and analysis, witing of the article, editing of the article.

Daria Fomina – A literature review, a literature collection and analysis, editing of the article.

Natalia Maltseva - A literature review, a literature collection and analysis, editing of the article.

Elena Kovalkova - A literature review, a literature collection and analysis, editing of the article.

Marina Lebedkina- A literature review, a literature collection and analysis, editing of the article.

 

All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

About the authors

Serdotetskova Serdotetskova

Author for correspondence.
Email: darklynx813@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-8472-1152
Russian Federation

Inna V. Danilychevа

National Research Center — Institute of Immunology Federal Medical-Biological Agency of Russia

Email: ivdanilycheva@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-8279-2173
SPIN-code: 4547-3948

MD, Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow

Daria S. Fomina

City Clinical Hospital No. 52; First Sechenov Moscow State Medical University (Sechenov University)

Email: daria_fomina@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-5083-6637
SPIN-code: 3023-4538

MD, Cand. Sci. (Med.), Associate Professor

Russian Federation, Moscow; Moscow

Natalya P. Maltseva

City Clinical Hospital No. 52

Email: filippova-nataly@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-4022-3570
SPIN-code: 2588-5718

MD

Russian Federation, Moscow

Elena V. Kovalkova

City Clinical Hospital No. 52

Email: kovalkova@ya.ru
ORCID iD: 0000-0002-1212-3767
SPIN-code: 3078-0976

MD

Russian Federation, Moscow

Marina S. Lebedkina

City Clinical Hospital No. 52

Email: marina.ivanova0808@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-9545-4720
SPIN-code: 1857-8154

MD

Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files

There are no supplementary files to display.