The clinical significance of food animal allergens

Full Text

Продукты животного происхождения обладают наиболее сбалансированным комплексом нутриентов, необходимых человеку для роста и поддержания оптимальной жизнедеятельности, поэтому их включение в пищевой рацион оправданно в различные возрастные периоды. Причем, несмотря на активное формирование здорового образа жизни, который, в частности, ассоциируется с увеличением относительной доли растительных продуктов в диете, подавляющее большинство блюд как авторской, так и традиционной, в том числе и национальной, кухни связано с ингредиентами животного происхождения. Клинические проявления аллергии к последним крайне разнообразны, и до настоящего времени ведение данной категории больных связано со значительными сложностями. Одним из ключевых аспектов обозначенной проблемы является перекрестная реактивность, диагностика и оценка вероятности развития которой крайне актуальны. Имплементация достижений молекулярной аллергологии в клиническую практику принципиально изменили подходы к ведению больных с гиперчувствительностью к продуктам животного происхождения [1]. В частности, в той или иной степени стала возможна оценка рисков развития перекрестной реактивности, опасности введения «новых продуктов», понимание ситуаций риска в случае анафилактических реакций и т. д. Безусловно, клинические проявления аллергических реакций на продукты животного происхождения зависят от физико-химических свойств аллергенов, пищевого рациона, особенностей кулинарной обработки, возраста на момент введения продукта и т. д. [2, 3]. К пищевым продуктам животного происхождения, наиболее часто индуцирующим симптомы, относятся коровье молоко, куриное яйцо, рыба, моллюски, ракообразные, мясо млекопитающих. С другой стороны, особое значение имеют аллергены, вызывающие тяжелые анафилактические реакции. Анафилаксия может возникнуть практически на любой пищевой аллерген, однако на ряд продуктов она возникает более часто и может быть жизнеугрожающей. Причинами последней наиболее часто являются морепродукты, рыба, коровье молоко, яйцо [4, 5]. У больных с подозрением на пищевую аллергию к продуктам животного происхождения важным представляется выделение не только перекрестной реактивности (или ее потенциальной возможности), но и косенсибилизации - наличия одномоментной Российский Аллергологический ^^урнал № 1-2019 29 Лекции сенсибилизации к негомологичным аллергенам. Последняя достаточно характерна для сенсибилизации к продуктам животного происхождения, особенно у детей раннего возраста. Необходимо отметить, что косенсибилизация часто не является случайным событием, и существуют определенные закономерности в ее паттернах. Обычно коровье молоко является первым чужеродным белком, вводимым в диету ребенка, и, следовательно, является одной из наиболее частых причин пищевой аллергии у детей раннего возраста. В связи с этим оценка возможности перекрестной аллергии к молоку других млекопитающих крайне важна. Аллергены коровьего молока делятся на 2 основных класса: казеины (as1, as2, ß и к) и белки молочной сыворотки (a-лактоальбумин, ß-лакто-глобулин, бычий сывороточный альбумин и т. д.). Клинические проявления пищевой аллергии может индуцировать сенсибилизация к любому из перечисленных аллергенов. При этом у большинства детей раннего возраста, особенно с тяжелым течением атопического дерматита (АтД), отмечается сенсибилизация как к казеину, так и к a-лактоальбумину и ß-лактоглобулину [6]. Таким образом, имеет место косенсибилизация к различным молекулам, входящим в состав одного источника - коровьего молока. Второй по частоте встречаемости пищевой аллергии продукт - куриное яйцо. Аллергены содержатся как в яичном белке, так и в желтке. Основными аллергенами яичного белка являются овальбумин, овомукоид, кональбумин, лизоцим; яичного желтка - альфа-ливетин [7]. Необходимо подчеркнуть, что имеет место достаточно высокий уровень косенсибилизации между аллергенами коровьего молока и куриного яйца. Так, например, у детей с АтД частота выявления косенсибилизации к белкам коровьего молока и аллергену куриного яйца составляет 41% [8]. Хотя перекрестная реактивность между яичным белком и яичным желтком не типична, описаны перекрестные аллергические реакции между протеинами яичного белка и яичного желтка, что обусловлено наличием ряда общих аллергенных детерминант [9]. Существует перекрестная реактивность между куриным яичным белком и яичным белком индейки, утки и гуся [10]. Из клинической практики хорошо известно наличие перекрестных реакций к куриному и перепелиному яйцу. При этом зачастую реакции к последнему развиваются в ближайшие дни после начала его введения в пищевой рацион. Сенсибилизация и аллергические реакции к мясу встречаются не столь часто в сравнении с коровьим молоком и куриным яйцом. Так, у детей с раннего возраста с АтД сенсибилизация к говядине составляет 21% [8]. Выделяют 2 типа аллергических реакций к мясу: первичные (истинные) аллергические реакции, являющиеся результатом сенсибилизации к термостабильным аллергенам, и вторичные (перекрестные) [11]. К последним относятся реакции «птица-яйцо», «кошка-свинина», «рыба-курица» и a-Gаl-синдром/«синдром красного мяса» [12]. В последние годы во многих странах увеличивается употребление рыбы, что напрямую связано с наличием в ней сбалансированного состава нутри-ентов и, в частности, омега-полиненасыщенных жирных кислот. В среднем ежегодно один человек употребляет 20 кг рыбы. Безусловно, это создает условия для увеличения частоты аллергических реакций. Основным аллергеном рыбы является парвальбумин, саркоплазматический белок. Наиболее изучен парвальбумин трески - Gad с 1. Кроме парвальбумина, выделены также другие аллергены рыбы - тропомиозин, коллаген, альдолаза, енолаза, вителлогенин, кальцитонин [3]. За развитие большинства перекрестных аллергических реакций при аллергии к рыбе ответственны 2 аллергена: парваль-бумин и тропомиозин. Аллергены ракообразных и моллюсков (морепродуктов) разделяются на следующие группы: тропомиозин, аргинин киназа, легкая цепь миозина, саркоплазматический кальций-связывающий белок, парамиозин [13, 14]. Прогнозирование развития перекрестных реакций между аллергенами основано на сравнении аминокислотной последовательности [15]. В настоящее время предложено 3 критерия, позволяющих предположить, что протеин обладает потенциальной перекрестной активностью: 1) аминокислотная последовательность совпадает на 50 и более процентов; 2) использование метода «скользящего окна» шириной в 80 аминокислотных остатков показывает >35% идентичности; 3) отмечается точное соответствие 8 аминокислот [16]. В зависимости от строения молекулы, вызывающей образование аллерген-специфических IgE, можно выделить ряд семейств, к которым относятся наиболее значимые пищевые аллергены животного происхождения: казеины, сывороточные альбумины, тропомиозины, липокалины, EF hand domains (табл. 1). Кроме того, ряд пищевых аллергенов животного происхождения достаточно уникален (например, личиночный белок кутикулы A1A, A2B и A3A, хитин-связывающий белок, хитин насекомых [17]). Казеины представляют собой гидрофобные белки, которые преципитируют под воздействием Ca++ и входят в состав молока млекопитающих. Казеины, так же как и белки молочной сыворотки, представляют субстрат для развития перекрестных реакций. При этом именно с сенсибилизацией к казеинам связывают более тяжелое, персистирующее течение пищевой аллергии. Гомологи казеинов, а также других аллергенов коровьего молока присутствуют и в молоке других млекопитающих. Понимание вероятности пере 30 Российский Аллергологический ^^урнал № 1-2019 Клиническое значение пищевых аллергенов животного происхождения Таблица 1. Клиническое значение пищевых аллергенов животного происхождения Семейство аллергенов Наиболее распространенные аллергены Основной источник Клиническое значение Казеины Bos d 8 Молоко млекопитающих Первичная сенсибилизация к коровьему молоку Перекрестные реакции с молоком других млекопитающих Сывороточные альбумины Bos d 6 Fel d 2 Can d 3 Sus s 1 Gal d 5 Перхоть, слюна, мясо млекопитающих Перекрестные реакции: • коровье молоко - говядина • синдром «кошка-свинина» • синдром «птица-яйцо» Тропомиозины Sal s 4 Cra c 1 Hom a 1 Cha f 1 Pen m 1 Cra g 1.01 Der p 10 Рыба, морепродукты, членистоногие Перекрестные реакции между рыбой и другими морепродуктами, морепродуктами (ракообразные и моллюски) между собой, между рыбой/ морепродуктами и другими членистоногими (тараканы, клещи домашней пыли) Липокалины Can f 1 Can f 2 Fel d 4 Эпидермис млекопитающих Первичная сенсибилизация к эпидермальным аллергенам EF hand domains (парвальбумины) Gad m 1 Gal d 8 Рыба, мясо птицы Первичная сенсибилизация к рыбе Синдром «рыба-курица» крестной аллергии между белками молока различных млекопитающих крайне важно, так как именно с белками коровьего молока связывают развитие первых симптомов пищевой аллергии у детей раннего возраста, и вопрос о диетотерапии в рассматриваемой ситуации особенно актуален (табл. 2). Периодически как в РФ, так и в ряде развитых стран возникают альтернативные предложения по использованию того или иного вида молока (козьего, кобыльего) при аллергии к белкам коровьего молока. При этом сторонники данной тактики ве дения больных обычно используют спекулятивные аргументы. Например, в пользу назначения смесей на основе козьего молока часто приводится низкое содержание asl-казеина, считающегося, по мнению ряда авторов, основным аллергеном коровьего молока. Вместе с тем другие протеины, входящие в казеиновую фракцию - as2, ß и к-казеин - и присутствующие в молоке других млекопитающих, также способны индуцировать развитие аллергических реакций. Показано, что у 85% пациентов выявляется сенсибилизация ко всем 4 фракциям казеина [18]. Таблица 2. Перекрестная реактивность между аллергенами животного происхождения Продукт Аллергены Перекрестная реактивность Вероятность, реакции, % Коровье молоко a-лактоальбумин ß-лактоглобулин казеин Молоко других млекопитающих 80-90% бычий сывороточный альбумин Говядина 5-10% Куриное яйцо овальбумин, овомукоид, овотрансферрин Яйцо других видов птиц Нет точных данных a-ливетин Мясо курицы 5-10% Рыба тропомиозин енолаза, альдолаза Другие виды рыб, морепродукты, членистоногие 50-75% парвальбумин, енолаза, альдолаза Мясо курицы Нет данных Морепродукты (моллюски, ракообразные) тропомиозин Другие морепродукты, членистоногие 50-75% Российский Аллергологический ^^урнал № 1-2019 31 Лекции Степень гомологии белков молока большинства млекопитающих достаточно высока [19]. Хотя процентное соотношение белков в различных видах молока отличается, все гомологичные аллергены присутствуют в них в количестве, способном индуцировать сенсибилизацию и вызвать те или иные клинические проявления. Данный факт особенно справедлив в отношении козьего, овечьего молока. Так, частота перекрестных реакций между коровьим и козьим молоком составляет (~80-90%), что подтверждено рядом клинических исследований [20- 22]. Так, по нашим данным, наличие IgE к аллергену козьего молока присутствует у 83% детей с АтД и сенсибилизацией к аллергену коровьего молока [22]. Данные факты и послужили основанием однозначного вывода о недопустимости их использования в случае аллергии к коровьему молоку [19]. Касаясь возможности использования в этой ситуации верблюжьего и кобыльего молока, с учетом достаточно низкой степени гомологичности их белков с соответствующими протеинами коровьего молока, они могут рассматриваться как альтернатива коровьему молоку только в случае невозможности применения лечебных смесей (высокогидролизных). Следует отметить: верблюжье молоко рекомендовано к применению только у детей старше 2 лет [19]. Сывороточные альбумины (мол. масса 66 кДа) представляют важную группу аллергенов. Сывороточные альбумины являются основными белками плазмы и регулируют осмотическое давление крови, способны связывать воду, катионы, жирные кислоты, гормоны, билирубин, лекарства. Перекрестные реакции между сывороточными альбуминами не так уж часты, что обусловлено относительно низкой (42-46%) их гомологией [15]. Сенсибилизация к сывороточным альбуминам всегда отмечается в сочетании с сенсибилизацией с основными аллергенами и может возникнуть как вследствие перорального употребления продукта, так и ингаляционного поступления аллергенов. Так, ингаляционные аллергены, содержащиеся в перхоти и слюне, аллергены кошки (Fel d 2), собаки (Can d 3), лошади (Equ d 3) и бычий сывороточный альбумин (Bos d 6) способны сенсибилизировать ин-галяционно или при употреблении в пищу говядины или коровьего молока соответственно. Механизм возникновения перекрестной сенсибилизации может зависеть от возраста пациента. Так, перекрестная сенсибилизация к мясу курицы у взрослых развивается в результате первичной сенсибилизации к перу птицы, а у детей - на фоне аллергии к куриному яйцу в детском возрасте [11]. В клинической практике особое внимание привлекает возможность развития перекрестной реактивности к мясу (говядине) у больных с сенсибилизацией к коровьему молоку. Данная перекрестная реактивность наиболее вероятно связана с сенсибилизацией к бычьему сывороточному альбумину (Bos d 6). Вместе с тем, хотя сенсибилизация к Bos d 6 выявляется у 60% пациентов с аллергией к белкам коровьего молока [23], на употребление говядины реагируют приблизительно 10% пациентов с аллергией к коровьему молоку. Соответственно нельзя исключить и другие варианты. При длительной термической обработке мясных продуктов (например, консервы) вероятность реакции снижается до 2-5%. Следует отметить, что если есть клинически значимая сенсибилизация к говядине, то аллергия к коровьему молоку отмечается в 90% [24]. При синдроме «кошка-свинина» сначала развивается первичная сенсибилизация к сывороточному альбумину кошки (Fel d 2) с последующим развитием аллергических реакций при употреблении в пищу продуктов из свинины, содержащих свиной сывороточный альбумин Sus s 1 [25]. Было установлено, что у 23% пациентов с аллергией к перхоти кошки выявляются специфические IgE к Fel d 2, из них у более половины выявлялась сенсибилизация к Sus s 1 [26]. Данный синдром редок - только у 1-5% пациентов с аллергией на кошку развивается пищевая аллергия на свинину [15]. Данное состояние практически не встречается у детей раннего возраста, а de facto имеет место после 8 лет с преобладанием у взрослых. Симптомы отмечаются не всегда после каждого употребления свинины и чаще возникают в случае употребления недостаточно термически обработанного продукта. Реакция развивается в течение 30-45 мин и может возникнуть уже во время еды в виде зуда в ротовой полости. Часто выражены симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта - колики, спастические боли. Возможно развитие крапивницы и анафилаксии. Вероятно, постоянная экспозиция аллергена кошки является важным фактором в поддержании сенсибилизации. Об этом свидетельствует тот факт, что у части больных возможно развитие толерантности [25]. Сенсибилизация к альфа-ливетину (сывороточный альбумин цыпленка, являющийся основным аллергеном куриного желтка, Gal d 5) лежит в основе перекрестной реактивности к мясу курицы, а также перекрестной реактивности с аллергенами пера и перхоти домашней птицы и может манифестировать синдромом «птица-яйцо» (bird-egg syndrome) [11]. Тропомиозин - фибриллярный белок, состоящий из двух перевитых a-спиралей. Тропомиозин связывается в единый комплекс с F-актином в области изгиба молекулы, обеспечивая его стабильность. Тропомиозин участвует в регуляции взаимодействия актина с миозином. В настоящее время известно, что тропомиозмин является аллергеном в 64 источниках. При этом 49 из них представляют пищевые аллергены, которые идентифицированы у ракообразных, моллюсков и круглых червей (Anisakis simplex). Молекула тропомиозина беспозвоночных 32 Российский Аллергологический ^^урнал № 1-2019 Клиническое значение пищевых аллергенов животного происхождения высококонсервативна, что и вызывает высокую перекрестную реактивность. Главная аллергенная молекула ракообразных Pen m 1 относится к семейству тропомиозинов и обладает высокой перекрестной реактивностью внутри белкового семейства. Тро-помиозин представляется основным аллергеном, ответственным за перекрестные реакции между рыбой и другими морепродуктами (моллюсками, ракообразными, иглокожими) [14], морепродуктами (ракообразные и моллюски) между собой и между рыбой/морепродуктами и другими членистоногими, в частности с насекомыми (тараканами) и клещами домашней пыли [13]. Тропомиозин позвоночных обычно рассматривается как неаллергенная молекула. Однако у некоторых видов рыб (например, мозамбикской тилапии) он рассматривается как аллерген [13]. Кроме того, достаточно значима роль тропомиозина и как ингаляционного аллергена. Семейство белков липокалинов представляет наибольшую группу аллергенов [26]. Липокалины представляют собой гидрофобные транспортные молекулы (переносчики липидов, стероидов, феромонов, ретиноидов и т. д.). В настоящее время известно 25 аллергенов - липокалинов, подавляющее большинство из них относятся к ингаляционным и, в частности, к эпидермальным аллергенам млекопитающих (собаки Can f 1, Can f 2, кошки Fel d 4, коровы Bos d 2). Большинство липокалинов являются основными (главными) аллергенами. Липокалины имеют высокую степень гомологии (70-87%) [27], и обычно существует достаточно высокий (30-50%) риск перекрестной реактивности между липокали-нами различных млекопитающих. По сути дела, единственным пищевым аллергеном липокалинов является Bos d 5 ß-лактогло-булин - липокалин коровьего молока. Сенсибилизация к последнему достаточно часта у детей с аллергией к белкам коровьего молока и составляет 75% [6]. Информации о перекрестной реактивности между ß-лактоглобулином коровьего молока и липо-калинами перхоти животных до настоящего времени нет. В этой связи появившиеся рекомендации по элиминации коровьего молока у больных с сенсибилизацией к липокалинам перхоти пушных животных не аргументированы. Более того, нет информации об аллергенных свойствах ß-лактоглобулинов молока других млекопитающих. EF hand суперсемейство - большая группа каль-ций-связывающих протеинов, структура которых представляет собой две а-спирали, соединенные петлей (обычно 12 аминокислотных остатков). Биологическая функция этих протеинов - передача кальциевого сигнала, транспорт кальция. К этому суперсемейству относятся 74 аллергена, из них 47 - пищевых. В EF hand суперсемейство включены несколько групп аллергенов, которые, в частности, могут быть животного происхождения: тропонин C ракообразных [28]; саркоплазматиче-ский кальций-связывающий протеин [29]; легкая цепь миозина ракообразных [28]. Наиболее известный пищевой аллерген из этой группы парвальбумин (протеин с молекулярной массой 12 кДа) находится в быстро сокращающихся мышцах позвоночных и связывает кальций во время мышечной релаксации. Это главный аллерген рыбы, обладающий высокой перекрестной реактивностью между различными видами рыбы и вызывающий IgE-ответ у большинства пациентов. Есть предположение, что вероятность развития перекрестных реакций зависит от активности видоспецифических эпитопов [30]. Так, у пациентов с аллергией к лососевым рыбам аллерген-специфические IgE были обнаружены только к парвальбумину лосося [31]. Выделяют а- и ß-парвальбумины, а-парвальбуми-ны находятся в мышцах амфибий (Ran e 1, Ran e 2) и хрящевых рыб, в то время как ß-парвальбумины присутствуют в мышцах костистых рыб. Подробный клинический анализ перекрестной реактивности костных и хрящевых рыб не проводился. Однако мясо ряда акул было рекомендовано как гипоал-лергенное в связи с низкой перекрестной реактивностью между их а-парвальбумином и ß-парваль-бумином [32]. Куриный парвальбумин, а-изоформа, идентифицирован как аллерген куриного мяса с перекрестной реактивностью с аллергенами рыбы (синдром «рыба-курица» [33]. При данном синдроме отмечается перекрестная реакция с альфа-парвальбумином куриного мяса Gal d 8. Интересно, что аллерген Gal d 8 был обнаружен в куриных крыльях и ножках, как в сырых, так и термически обработанных, и не выявлялся в куриных грудках [33]. Авторами было сделано предположение, что у пациентов с аллергией к куриному мясу могут быть разные реакции при употреблении крыльев/ног и грудок. В целом общая степень перекрестной реактивности между ß-парвальбуминами рыбы и а-парвальбуминами куриного мяса оценивается как умеренная, однако необходимы дополнительные исследования. Кроме парвальбумина, в перекрестных реакциях участвуют другие аллергены рыбы - альдолаза и енолаза. Была показана высокая степень гомологии данных протеинов у трески, лосося и тунца. Перекрестная реактивность между енолазами и альдолазами рыбы ниже, чем перекрестная реактивность между парвальбуминами. Сделано предположение, что сенсибилизация к этим аллергенам лучше отражает наличие истинной аллергии к рыбе. Ено-лаза и альдолаза рыбы (Gad m 2 и Gad m 3) также обладают перекрестной активностью с енолазой и альдолазой куриного мяса - Gal d 9 и Gal d 10 соответственно, и участвуют в развитии синдрома «рыба-курица» [33]. Российский Аллергологический ^^урнал № 1-2019 33 Лекции В последнее время большое внимание привлекает а-Gal-синдром или «синдром красного мяса» (red meat syndrome). а-Gal-синдром является вариантом перекрестной аллергии к мясным продуктам. Причиной развития а-Gal-синдрома является сенсибилизация к олигосахариду, состоящему из 2 молекул галактозы и являющемуся компонентом гликопротеинов млекопитающих [34]. Первичная сенсибилизация развивается после укуса рядом клещей [35, 36]. В последующем после употребления красного мяса или мясных субпродуктов (например, почек) развиваются, как правило, отсроченные (3-6 ч) аллергические реакции в виде крапивницы, ангиоотека, гастроинтестинальных симптомов, анфилаксии [35]. Определить аллерген-специфические IgE к парвальбуминам (Bos d 6, Can f 3, Equ c 3, Fel d 2) и тропомиозину как пищевых, так и ингаляционных аллергенов (Ani s 3, Pen m 1, Bla g 7, Der p 10) в настоящий момент можно с использованием технологии ISAC, в основе которой лежит реакция иммунохе-милюминесценции на иммунном твердофазном аллергочипе. Таким образом, пищевая аллергия к продуктам животного происхождения может сопровождаться теми или иными перекрестными реакциями. Риск развития перекрестных аллергических реакций в значительной степени зависит от наличия сенсибилизации к конкретным аллергенам. Применение метода компонентной аллергодиагностики позволяет объективизировать оценку вероятности развития перекрестных аллергических реакций и, следовательно, выбрать оптимальную тактику ведения пациента. Информация об источниках финансирования Финансовой поддержки в настоящей статье не было. Конфликт интересов Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

About the authors

A N Pampura

Russian National Research Medical University named after N.I. Pirogov, Separated Structural Unit «Clinical Research Institute of Pediatrics», Ministry of Health of Russian Federation

Email: apampura1@mail.ru

E E Varlamov

Russian National Research Medical University named after N.I. Pirogov, Separated Structural Unit «Clinical Research Institute of Pediatrics», Ministry of Health of Russian Federation

References

Supplementary files