Sinonasal symptoms and systemic type 2 inflammation markers in children with concomitant asthma and allergic rhinitis: the impact of polypoid-hyperplastic changes of the sinonasal mucosa

Full Text

Обоснование

Бронхиальная астма (БА) и аллергический ринит (АР) — распространенные хронические воспалительные заболевания дыхательных путей, характеризующиеся высокой частотой коморбидного течения и клинически значимым снижением качества жизни пациентов [1, 2]. В соответствии с концепцией Всемирной организации аллергии сочетание АР и БА рассматривается как единый клинико-патогенетический синдром, подчеркивающий общность механизмов и необходимость интегрированного подхода к диагностике и лечению данных патологических состояний [3]. Ключевую роль в патогенезе сочетанного течения БА и АР играет Т2-воспаление, характеризующееся активацией Th2-лимфоцитов и ILC-2-клеток, повышенной продукцией цитокинов — интерлейкинов 4, 5 и 13, эозинофильной инфильтрацией тканей и гиперпродукцией иммуноглобулина E (IgE) [3, 4]. Эозинофилы и IgE — важные участники и биомаркеры Т2-воспаления. Эозинофилы высвобождают цитотоксические гранулярные белки и провоспалительные медиаторы, способствуя повреждению и ремоделированию тканей, тогда как IgE опосредует активацию тучных клеток и базофилов с последующим выбросом гистамина и других медиаторов аллергии, инициацией эозинофильной инфильтрации [4–6].

У значительной части данных пациентов пролонгированное течение ринита может трансформироваться в хронический риносинусит, ассоциированный с полипозно-гиперпластическими изменениями синоназальной слизистой оболочки (ПГССО) [7–9]. Эти морфологические изменения, также опосредованные Т2-воспалением, усугубляют клиническую картину, приводя к стойкой обструкции носовых ходов, нарушению обоняния, снижению качества жизни и увеличению потребности в терапии [8, 10, 11].

У детей и подростков с БА и АР наличие ПГССО может значительно ухудшать прогноз, усложнять ведение пациентов и требовать расширенного терапевтического вмешательства. В связи с этим особенно важным становится комплексный мониторинг состояния верхних дыхательных путей у данной категории пациентов, включающий как объективные (эндоскопия, визуализация, лабораторные показатели), так и субъективные методы оценки, в частности с использованием валидизированных опросников TNSS (Total Nasal Symptom Score, шкала общей оценки назальных симптомов) и SNOT-22 (Sino-Nasal Outcome Test — 22, тест исхода болезней носа и околоносовых пазух — 22). Однако для детской и подростковой популяции влияние ПГССО на клинические симптомы при сочетанном течении БА и АР нельзя считать установленным.

Ведутся дискуссии о взаимосвязи ПГССО и содержания системных биомаркеров Т2-воспаления, однако у детей и подростков подобные исследования нами не найдены [12].

Таким образом, характер взаимосвязей между наличием ПГССО и выраженностью субъективных синоназальных симптомов, а также уровнем системных биомаркеров Т2-воспаления (эозинофилы, IgE) у детей и подростков с сочетанным течением БА и АР нельзя считать установленным. Недостаточно данных о потенциальном влиянии пола на эти параметры, несмотря на известные гендерные различия в иммунном ответе и клиническом течении аллергических заболеваний в детском и подростковом возрасте [13, 14].

Цель исследования — сравнение клинических проявлений (оценка по шкалам TNSS и SNOT-22) и содержания системных биомаркеров Т2-воспаления между группами с наличием и отсутствием ПГССО у детей и подростков с сочетанным течением БА и АР.

Методы

В исследование включены пациенты с БА и АР в возрасте 6–17 лет. Всем пациентам проведены клинико-лабораторные исследования, видеоэндоскопия и компьютерная томография носа и околоносовых пазух по показаниям.

Дизайн исследования

Проведено одноцентровое наблюдательное поперечное пилотное исследование.

Критерии соответствия

Критерии включения: детский возраст (6–17 лет) и предоставление подписанного информированного согласия пациентом или его представителями. Критерии включения основывались на диагнозах БА и АР, установленных в соответствии с действующими отечественными и международными согласительными документами.

Критерии невключения: тяжелое течение БА; наличие острых инфекционных заболеваний и лихорадки, сахарного диабета, аутоиммунных, онкологических заболеваний, а также первичных иммунодефицитов; системное применение глюкокортикоидов; отсутствие готовности к сотрудничеству с врачом-исследователем, низкая комплаентность.

Критерии исключения: желание пациента/его родителей или законных представителей прекратить исследование.

Условия проведения

Исследование проведено на базе Детской городской клинической больницы № 1 г. Нижнего Новгорода.

Продолжительность исследования

В исследование включены пациенты с сочетанным течением БА и АР, получавшие стационарное лечение в период 2018–2025 гг.

Описание медицинского вмешательства

Проанализированы клинико-анамнестические данные 268 пациентов с БА и АР: возраст, пол, наличие сопутствующей патологии, выраженность назальных и синоназальных симптомов. Всем пациентам выполнен рутинный оториноларингологический осмотр, по показаниям выполняли видеоэндоскопическое обследование верхних дыхательных путей, компьютерную или магнитно-резонансную томографию околоносовых пазух. Выделены группы пациентов с отсутствием и наличием ПГССО.

Всем участникам проведено исследование периферической крови с подсчетом абсолютного числа эозинофилов на автоматическом гематологическом анализаторе серии XS (XS-1000i/XS-800i, SYSMEX CORPORATION, Япония). Нормальные значения уровня эозинофилов в периферической крови оценивали по абсолютному количеству: 0,05–0,45 × 10⁹/л.

Определение уровня общего IgЕ в сыворотке крови проводили с использованием тест-систем IgE-ELISA-Best производства АО «Вектор-Бест» (Россия) на автоматизированном иммуноферментном анализаторе ELISA-QS (RADIM GROUP, Италия).

Основной исход исследования

Установлено влияние ПГССО на экспрессию назальных и синоназальных симптомов у детей и подростков с сочетанным течением БА и АР. Проведен сравнительный анализ содержания системных биомаркеров Т2-воспаления у пациентов с наличием и отсутствием ПГССО.

Дополнительные исходы исследования

Изучены влияние пола на клинические проявления (оценка по шкалам TNSS и SNOT-22) и содержание системных биомаркеров Т2-воспаления у пациентов с наличием и отсутствием ПГССО.

Анализ в подгруппах

По результатам оториноларингологического осмотра, данным видеоэндоскопического обследования и компьютерной томографии пациенты разделены на 2 группы в зависимости от наличия ПГССО. Пациенты с ПГССО имели характерные риноэндоскопические признаки данных изменений в полости носа и/или изменений в околоносовых пазухах по данным компьютерной томографии. У пациентов без ПГССО таких изменений не наблюдалось.

Методы регистрации исходов

Для субъективной оценки выраженности ринологических симптомов АР использовали валидизированную шкалу TNSS, сумма баллов по которой отражает такие признаки, как ринорея, зуд, чихание и назальная обструкция. Каждый пункт оценивали по 4-балльной шкале. Для оценки синоназальных симптомов использовали валидизированный опросник SNOT-22, состоящий из 22 вопросов, отражающих широкий спектр симптомов, связанных с риносинуситом, включая назальные симптомы (заложенность носа, выделения, лицевая боль), общие симптомы (нарушение сна, усталость, снижение концентрации), а также эмоциональные и социальные аспекты (раздражительность, снижение продуктивности). При заполнении опросника оценивали степень выраженности каждого симптома по 6-балльной шкале. Уровень контроля АР оценивали в соответствии с критериями, регламентированными российскими клиническими рекомендациями по АР (2024). Для количественной оценки степени контроля применяли визуальную аналоговую шкалу (ВАШ), представляющую собой линейную градуированную шкалу, где пациенты самостоятельно отмечали выраженность симптомов от 0 баллов (отсутствие симптомов) до 10 баллов (максимально выраженные симптомы). Согласно актуальным рекомендациям показатели ВАШ интерпретировали следующим образом: значения 0–50 свидетельствовали о контролируемом течении АР, свыше 50 — о неконтролируемом течении [15].

Этическая экспертиза

Исследование выполнено в соответствии с Хельсинкской декларацией (2013) и одобрено этическим комитетом Приволжского исследовательского медицинского университета (протокол № 13 от 10.10.2016). Информированное согласие получено от пациентов в возрасте 15–17 лет и родителей пациентов в возрасте до 15 лет в соответствии с Федеральным законом № 323 от 21.11.2011 «Основы законодательства Российской Федерации об охране здоровья граждан».

Статистический анализ

Принципы расчета размера выборки: исследование было пилотным, поэтому размер выборки предварительно не рассчитывали.

Методы статистического анализа данных: анализ проводили с использованием Statgraphics Centurion v. 18 (Statgraphics Technologies, Inc., The Plains, Virginia, США). Количественные показатели оценивали на соответствие нормальному распределению, для этого использовали критерий Шапиро–Уилка, а также показатели асимметрии и эксцесса. Количественные показатели, подчиняющиеся законам нормального распределения, описывали в виде M ± sd, где M — среднее значение, sd — стандартное отклонение. При сравнении средних величин 2 независимых групп рассчитывали t-критерий Стьюдента. Для корреляционного анализа (R) использовали коэффициент корреляции Спирмена. Качественные данные описывали с указанием абсолютных значений и процентных долей. Различия считали статистически значимыми при р <0,05.

Результаты

Объекты (участники) исследования

С марта 2018 г. по сентябрь 2025 г. обследованы 268 пациентов c преобладанием мальчиков — 203 (75,75 %). Средний возраст пациентов составил 12,93 ± 3,45 года. У 184 (68,66 %) пациентов АР был классифицирован как контролируемый на основании оценки по ВАШ. Средние значения по шкале TNSS, отражающие выраженность назальных симптомов, составили 5,52 ± 2,26 балла; значения по SNOT-22 — 19,71 ± 9,31 балла. Содержание эозинофилов в периферической крови составило (0,36 ± 0,31) × 10⁹/л, а средняя концентрация общего IgE в сыворотке крови — 288 ± 20 МЕ/л.

Основные результаты исследования

Среди 268 обследованных детей и подростков ПГССО выявлены у 86 (32,09 %) пациентов с БА и АР: 68 (33,50 %) мальчиков и 18 (27,69 %) девочек. Статистически значимых различий в частоте встречаемости ПГССО между мальчиками и девочками в исследуемой выборке не установлено (р = 0,383). Основные характеристики пациентов представлены в табл. 1.

 

Таблица 1. Характеристика обследованных пациентов в зависимости от наличия или отсутствия полипозных и гипертрофических изменений синоназальной слизистой оболочки (ПГССО)

Table 1. Characteristics of the examined patients, depending on the presence or absence of polyposis and hyperplastic changes in the sinonasal mucosa (PHC) of the patients

Показатель Characteristic	Отсутствие ПГССО Absence of PHC	Наличие ПГССО Presence of PHC	р
Число пациентов, n (%) Number of patients, n (%)	182 (67,91)	86 (32,09)	–
Мальчики, n (%) Boys, n (%)	135 (66,50)	68 (33,50)	–
Девочки, n (%) Girls, n (%)	47 (72,31)	18 (27,69)	–
Возраст, лет Age, years	12,03 ± 3,54	14,80 ± 2,35	<0,001
Контролируемый аллергический ринит, n (%) Сontrolled allergic rhinitis, n (%)	156 (85,71)	28 (32,56)	<0,001
TNSS, баллы TNSS score	4,88 ± 2,03	6,89 ± 2,10	<0,001
SNOT-22, баллы SNOT-22 score	16,94 ± 7,09	25,58 ± 10,66	<0,001
Количество эозинофилов, 10⁹/л Eosinophils, 10⁹/L	0,31 ± 0,24	0,48 ± 0,39	<0,001
Уровень общего иммуноглобулина Е, МЕ/мл Total immunoglobulin E, ME/ml	255,14 ± 329,09	355,20 ± 348,94	0,001
Примечание. TNSS — шкала общей оценки назальных симптомов; SNOT-22 — тест исхода болезней носа и околоносовых пазух — 22. Note. TNSS — Total Nasal Symptom Score; SNOT-22 — Sino-Nasal Outcome Test — 22.

 

Пациенты с ПГССО были статистически значимо старше пациентов без ПГССО (р <0,001). Уровень контроля АР в группе пациентов с ПГССО был статистически значимо ниже, чем у пациентов без ПГССО (р <0,001). Контролируемое течение АР статистически значимо чаще наблюдалось у пациентов без ПГССО (p <0,001). Выраженность клинических симптомов по TNSS и SNOT-22 была статистически значимо выше в группе пациентов с ПГССО по сравнению с детьми и подростками без этих изменений (все p <0,001).

При анализе биомаркеров Т2-воспаления выявлены статистически значимые различия между группами пациентов с ПГССО и без них. В частности, абсолютное содержание эозинофилов в периферической крови и уровень общего IgE в сыворотке крови у пациентов с ПГССО были статистически значимо выше, чем у пациентов без ПГССО (p <0,001 и p = 0,001 соответственно).

Дополнительные результаты исследования

Результаты сравнения групп мальчиков и девочек по выраженности клинических симптомов в зависимости от наличия ПГССО приведены на рис. 1.

 

Рис. 1. Выраженность назальных и синоназальных симптомов, оцененных по шкалам общей оценки назальных симптомов (a) и оценки исхода болезней носа и околоносовых пазух — 22 (b) у детей и подростков с бронхиальной астмой и аллергическим ринитом, с учетом отсутствия или наличия полипозных и гиперпластических изменений синоназальной слизистой оболочки (ПГССО).

Fig. 1. Severity of nasal and sinonasal symptoms assessed on the Total Nasal Symptom Score (a) and Sino-Nasal Outcome Test — 22 (b) scales in children and adolescents with bronchial asthma and allergic rhinitis, considering the absence or presence of polyposis and hyperplastic changes in the sinonasal mucosa (PHC).

 

У мальчиков без ПГССО средний показатель по TNSS составил 4,79 ± 2,02 балла, что статистически значимо ниже, чем у мальчиков с ПГССО, — 6,66 ± 2,01 балла (p <0,001). Аналогичные закономерности выявлены у девочек: среднее значение TNSS при отсутствии ПГССО составило 5,11 ± 2,07 балла, что статистически значимо ниже, чем у девочек с ПГССО, — 7,78 ± 2,24 балла (p <0,001). Результаты сравнения между полами показали отсутствие статистически значимых различий по показателю TNSS в группе без ПГССО (p = 0,363). Однако среди пациентов с ПГССО девочки демонстрировали статистически значимо более высокие значения TNSS по сравнению с мальчиками (7,78 ± 2,24 балла против 6,66 ± 2,01 балла; p = 0,045), что может свидетельствовать о более выраженной ринологической симптоматике у девочек при наличии структурных изменений синоназальной слизистой оболочки при сочетанном течении БА и АР.

Результаты анализа выраженности синоназальных симптомов по шкале SNOT-22 с учетом пола пациентов продемонстрировали, что у мальчиков без ПГССО среднее значение по SNOT-22 составило 16,77 ± 6,87 балла против 23,49 ± 9,32 балла у мальчиков с ПГССО (p <0,001). У девочек без ПГССО средний показатель по SNОТ-22 равнялся 17,43 ± 7,76 балла, тогда как у девочек с ПГССО он достигал 33,50 ± 11,90 балла (p <0,001). При сравнении полов в группе пациентов без ПГССО статистически значимых различий не выявлено (p = 0,583). Однако в группе пациентов с ПГССО девочки демонстрировали статистически значимо более высокие значения по SNOT-22 по сравнению с мальчиками: 33,50 ± 11,90 балла против 23,49 ± 9,32 балла (р <0,001). Это позволяет предположить, что ПГССО оказывает более выраженное отрицательное влияние на качество жизни девочек, страдающих БА и АР, по сравнению с мальчиками.

Результаты оценки содержания системных Т2-биомаркеров в группах мальчиков и девочек в зависимости от наличия ПГССО представлены на рис. 2. Данные анализа показали, что у мальчиков без ПГССО количество эозинофилов в периферической крови было статистически значимо ниже, чем с ПГССО: (0,32 ± 0,25) × 10⁹/л против (0,46 ± 0,41) × 10⁹/л; p = 0,046. Данная закономерность была характерна и для девочек: количество эозинофилов в группе без ПГССО составило (0,29 ± 0,21) × 10⁹/л, что статистически значимо ниже, чем в группе девочек с ПГССО, — (0,47 ± 0,26) × 10⁹/л (p = 0,011). В то же время статистически значимых различий по количеству эозинофилов между мальчиками и девочками не выявлено ни в группе без ПГССО (p = 0,759), ни в группе с ПГССО (p = 0,367).

 

Рис. 2. Содержание эозинофилов в периферической крови (a) и общего иммуноглобулина E (IgE) в сыворотке крови (b) у детей и подростков с бронхиальной астмой и аллергическим ринитом в зависимости от отсутствия или наличия полипозных и гиперпластических изменений синоназальной слизистой оболочки (ПГССО).

Fig. 2. The content of eosinophils in blood (a) and total serum immunoglobulin E (IgE) (b) in children and adolescents with bronchial asthma and allergic rhinitis, depending on the absence or presence of polyposis and hyperplastic changes in the sinonasal mucosa (PHC).

 

Уровень общего IgE в сыворотке крови у мальчиков с ПГССО был статистически значимо выше, чем без ПГССО: 319,88 ± 309,75 МЕ/мл и 289,98 ± 351,97 МЕ/мл соответственно (p = 0,029). У девочек различия были еще более выражены: средний уровень IgE составил 144,81 ± 211,22 МЕ/мл в группе без ПГССО и 472,66 ± 460,74 МЕ/мл в группе с ПГССО (p = 0,010). В отсутствие ПГССО уровень IgE у мальчиков был статистически значимо выше, чем у девочек (p = 0,025). В группе с ПГССО статистически значимых различий в содержании IgE между мальчиками и девочками с БА и АР не выявлено (p = 0,607).

Нежелательные явления

Нежелательных явлений в ходе исследования не отмечено.

Обсуждение

Резюме основного результата исследования

В исследовании приняли участие 268 детей и подростков с АР и БА, у 32,09 % из которых выявлены ПГССО. Пациенты с ПГССО были старше и имели худший контроль АР, чем пациенты без ПГССО. Выраженность симптомов (по шкалам TNSS и SNOT-22) была значительно выше в группе пациентов с ПГССО. Результаты анализа биомаркеров Т2-воспаления показали, что у пациентов с ПГССО уровни эозинофилов в периферической крови и общего IgE в сыворотке крови были статистически значимо выше.

Обсуждение основного результата исследования

В настоящем исследовании ПГССО выявлены у трети обследованных детей с БА и АР, причем чаще у пациентов старшего возраста. Это согласуется с данными литературы, указывающими на увеличение заболеваемости ПГССО в детской популяции по мере взросления пациентов и повышение встречаемости данной патологии в подростковом периоде [16, 17]. Данный факт позволяет предположить, что ПГССО либо развивается в более старшем возрасте, либо прогрессирует со временем, манифестируя по мере увеличения продолжительности основного заболевания.

Оценка выраженности ринологических симптомов (TNSS) и показателей теста SNOT-22 в нашей работе продемонстрировала более выраженную симптоматику в группе детей с ПГССО (p <0,001). Это подтверждает известные данные о том, что наличие полипов у пациентов с БА ассоциировано с ухудшением ринологических симптомов и снижением качества жизни [10].

В настоящем исследовании впервые проведен сравнительный анализ уровней системных биомаркеров T2-воспаления у детей и подростков с БА и АР в зависимости от наличия ПГССО. Полученные результаты показали, что у пациентов с ПГССО наблюдались статистически значимо более высокие уровни эозинофилов в периферической крови и общего IgE в сыворотке крови по сравнению с группой без ПГССО. Эти данные свидетельствуют о том, что формирование ПГССО у педиатрических пациентов с сочетанным течением БА и АР может быть ассоциировано не только с локальной активацией Т2-зависимого воспаления, как показано в наших предыдущих исследованиях, но и с системными изменениями [5].

Результаты нашего исследования согласуются с данными, полученными у взрослых пациентов, у которых ключевая роль в формировании хронического риносинусита с полипами отводится эозинофильному воспалению синоназальной слизистой оболочки [18]. Наши результаты согласуются с рядом исследований, в которых продемонстрировано, что высокий уровень эозинофилов в периферической крови коррелирует с более тяжелым клиническим течением хронического риносинусита с полипами [19, 20]. В частности, в исследовании F. Aslan и соавт. показана положительная корреляция периферической эозинофилии с выраженностью изменений синоназальной слизистой оболочки по данным компьютерной томографии у пациентов с БА [21]. В то же время в исследовании E. De Corso и соавт. взаимосвязь между уровнем эозинофилов в крови и тяжестью клинических проявлений хронического риносинусита с полипами не выявлена [12]. Таким образом, поиск прогностических биомаркеров, позволяющих осуществлять раннюю идентификацию пациентов с риском развития хронических синоназальных изменений, должен быть продолжен.

В настоящем исследовании нами не выявлено статистически значимых различий между мальчиками и девочками в показателях по TNSS и SNOT-22 в группе пациентов без ПГССО. Этот результат согласуется с данными S.N. Hong и соавт., которые также не установили различий между полами по сумме баллов TNSS у пациентов с АР [22]. У пациентов с ПГССО в нашей выборке девочки по сравнению с мальчиками имели статистически значимо более высокие значения как по шкале TNSS, так и по SNOT-22 (р = 0,045 и р <0,001 соответственно). Полученные нами данные подтверждают результаты C. Dundervill и соавт., которые продемонстрировали, что пациентки с хроническим риносинуситом имеют более выраженную синоназальную симптоматику по сравнению с лицами мужского пола [23]. Эта тенденция согласуется с данными E.H. Ference и соавт., D. Lal и соавт., которые, несмотря на более высокую частоту ПГССО у мужчин, выявили у них менее выраженную симптоматику по сравнению с женщинами, что, по мнению авторов, может указывать на более тяжелое течение заболевания у женщин [24, 25]. Гендерные различия в выраженности симптомов могут быть связаны с модуляцией течения Т2-зависимых заболеваний под воздействием эстрогенов [26]. В ряде исследований показано, что мужские половые гормоны способны ингибировать дифференцировку Th2-клеток и, возможно, защищать от развития аллергических заболеваний [13, 27, 28]. Наши предыдущие результаты наряду с данными Z. Chen и соавт. подтверждают эту гипотезу, выявляя положительное влияние андрогенов на функцию легких и их способность уменьшать воспаление в дыхательных путях [29, 30].

Ограничения исследования

Ограничением нашего исследования следует признать его одноцентровой и поперечный характер. Кроме того, шкалы ВАШ, TNSS и SNOT-22 основаны на субъективных ощущениях пациентов, что может вносить погрешность в оценку симптомов.

Заключение

В настоящем исследовании продемонстрировано, что у пациентов с сочетанным течением БА и АР наличие ПГССО сопровождается усилением клинических симптомов и повышением содержания системных маркеров Т2-воспаления. Это может свидетельствовать о целесообразности включения системных вариантов патогенетической терапии в комплекс ведения пациентов с сочетанием БА и АР, в том числе с позиций профилактики и купирования у них патологического ремоделирования в шоковых органах. Коморбидность БА и АР диктует необходимость повышенной настороженности в отношении вероятности развития ПГССО, которые потенциально могут дебютировать уже в детском и подростковом возрасте. Следует уделять особое внимание контролю эозинофильного воспаления, особенно у девочек, с учетом того что у них может наблюдаться более тяжелое течение заболевания. Половые различия в патогенезе и клинической экспрессии аллергических заболеваний должны быть детализированы и учтены, чтобы оптимизировать лечение и повысить его эффективность.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ / ADDITIONAL INFORMATION

Источник финансирования. Авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования при проведении исследования и подготовке публикации.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с проведенным исследованием и публикацией настоящей статьи.

Вклад авторов. Все авторы подтверждают соответствие своего авторства международным критериям ICMJE (все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение работы и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией). Наибольший вклад распределен следующим образом: С.В. Красильникова — разработка концепции и дизайна исследования, сбор и обработка материала, статистическая обработка данных, написание текста статьи; К.В. Горбунова, Е.В. Красильникова — сбор и обработка материала; Д.Ю. Овсянников, В.И. Попадюк — редактирование статьи; Т.И. Елисеева — разработка концепции и дизайна исследования, написание и редактирование текста статьи.

Funding source. This publication was not supported by any external sources of funding.

Competing interests. The authors declare that they have no competing interests.

Authors’ contribution. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work. S.V. Krasilnikova — concept and design development, material collecting and processing, statistical analysis, writing the article; K.V. Gorbunova, E.V. Krasilnikova — material collecting and processing; D.Yu. Ovsyannikov, V.I. Popadyuk — editing the article; T.I. Eliseeva — concept and design development, writing and editing the article.

About the authors

Svetlana V. Krasilnikova

Privolzhsky Research Medical University

Author for correspondence.
Email: mashkovasv@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-6153-6691
SPIN-code: 2581-2539

MD, Cand. Sci. (Medicine)

Russian Federation, Nizhny Novgorod

Kseniya V. Gorbunova

Privolzhsky Research Medical University

Email: ksenya.gorbunova@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-4985-1546
SPIN-code: 3218-6210
Russian Federation, Nizhny Novgorod

Dmitry Yu. Ovsyannikov

RUDN Universtiy

Email: mdovsyannikov@yahoo.com
ORCID iD: 0000-0002-4961-384X
SPIN-code: 5249-5760

MD, Dr. Sci. (Medicine), Professor

Russian Federation, Moscow

Valentin I. Popadyuk

RUDN Universtiy

Email: popadyuk-vi@rudn.ru
ORCID iD: 0000-0003-3309-4683
SPIN-code: 6284-8040

MD, Dr. Sci. (Medicine), Professor

Russian Federation, Moscow

Elizaveta V. Krasilnikova

National Research Lobachevsky State University of Nizhny Novgorod

Email: eliz_nova1026@mail.ru
ORCID iD: 0009-0003-5418-0561
SPIN-code: 1838-8134
Russian Federation, Nizhny Novgorod

Tatyana I. Eliseeva

Privolzhsky Research Medical University

Email: eliseevati@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-1769-3670
SPIN-code: 5036-8467

MD, Dr. Sci. (Medicine), Professor

Russian Federation, Nizhny Novgorod

References

Supplementary files