IMMUNOBIOLOGICAL THERAPY OF PSORIASIS. CURRENT STATE OF THE PROBLEM (LITERATURE REVIEW)

Full Text

Введение

Псориаз (ПсО) – хроническое воспалительное заболевание, характеризующееся резко очерченными эритематозными и шелушащимися поражениями кожи, сопровождающимися системными проявлениями [1]. В 2014 году Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) признала ПсО серьезным неинфекционным заболеванием и обратила внимание на проблемы пациентов, связанные с неправильной диагностикой, неадекватным лечением и стигматизацией этого заболевания [2]. Классифицированный ВОЗ как одно из самых серьезных неинфекционных заболеваний, ПсО поражает 2–3% населения мира. Псориатические поражения возникают в результате гиперпролиферации и нарушенной дифференцировки эпидермальных кератиноцитов, которые провоцируются иммунными механизмами [1].

ПсО поражает как мужчин, так и женщин, с более ранним началом у женщин и у лиц с отягощенным семейным анамнезом. Возраст начала заболевания характеризуется бимодальным распределением с пиками в 30–39 лет и 60–69 лет у мужчин, и на 10 лет раньше у женщин [3]. Генетические факторы играют важную роль в патогенезе ПсО. Исследования ассоциаций по полному геному (Genome-wide association studies, GWAS) выявили более 60 локусов восприимчивости к ПсО [4]. Однако для инициации и последующих рецидивов ПсО у генетически предрасположенных лиц также необходимы пусковые (триггерные) факторы, к которым относятся инфекции, дисбиоз кожи и кишечника, нарушение регуляции липидного обмена, нарушение регуляции половых гормонов и психические заболевания. Кроме того, к известным триггерам ПсО относят травмы кожи, неправильный образ жизни и лекарственные препараты [5].

Кожа – самый большой орган в организме человека, который является местом обитания большого разнообразия бактерий, вирусов и грибков, большинство из которых способствуют поддержанию баланса иммунной системы. Состав и распределение представителей кожной микробиоты сильно различаются в зависимости от локализации и уникальны для каждого человека, зависят от внешних условий, сопутствующих заболеваний, пола, возраста или уровня гигиены [6]. Микробное сообщество кожи представляет собой многофункциональную экосистему, способствующую защите от инфекций, вызванных транзиторными патогенами, поддержанию иммунного гомеостаза хозяина и здоровью кожи [7]. Микробиота кожи является в настоящее время важнейшим объектом исследований при изучении иммуноопосредованных воспалительных заболеваний кожи, а ее нарушения могут играть значительную роль в инициации или обострении ПсО [6]. Нарушенный микробиом кишечника также может быть ассоциирован с ПсО [8].

По мнению Arora K. et al. (2024), цели лечения ПсО должны быть сосредоточены на улучшении качества жизни пациентов, а также достижении длительной ремиссии заболевания [9]. Произошедший в течение последних десятилетий прорыв в терапевтических подходах к лечению ПсО позволил разработать таргетные препараты, которые являются высокоэффективными, обладают меньшим количеством побочных эффектов и обеспечивают высокую приверженностью пациентов к лечению [8]. Современная иммунология достигла впечатляющих успехов в понимании и контроле ПсО. ПсО сегодня – заболевание, которое успешно лечится терапевтическими средствами, блокирующими действие цитокинов [1].

 

Материалы и методы

Данная научная работа является описательным обзором литературы. Поиск литературных источников осуществлялся в электронных базах данных eLibrary, PubMed, Scopus. Были проанализированы научные статьи, размещенные в этих электронных базах данных до 31 августа 2024 года. Ключевые слова для поиска литературы: «псориаз», «иммунобиологическая терапия», «биологические препараты», «цитокины», «лечение», «патогенез», «псориатический артрит», «ингибиторы TNF-α», «IL-17», «IL-23», «IL-12/23», «Janus kinase», «JAK». Обзор охватывал клинические и эпидемиологические исследования, а также описательные и систематические обзоры литературы. Из анализа исключались авторефераты диссертаций, тезисы конгрессов и конференций, а также работы, в которых были представлены неполные данные. Информация, представленная в нашей научной статье, получена из ранее проведенных исследований.

 

Патогенез ПсО

Патогенез ПсО является сложным и многофакторным. В иммунопатологический процесс вовлечены различные иммунокомпетентные клетки, включая дендритные клетки и клетки Т-хелперы (Th) 17, а также Toll-подобные рецепторы (TLR) и цитокины, такие как интерферон (IFN)-α, фактор некроза опухоли (TNF)-α, IFN-γ, интерлейкины (IL)-12, IL-22, IL-23 и IL-17 [10].

Важную роль играют кожные повреждения или биомеханический стресс, которые через молекулярные паттерны, связанные с повреждением (DAMP), и молекулярные паттерны, связанные с патогеном (PAMP), активируют TLR на дендритных клетках и макрофагах для представления своих антигенов через главный комплекс гистосовместимости I (MHC I) Т-клеткам, в основном CD8, стимулируя высвобождение различных провоспалительных цитокинов, которые активируют Th1 и Th17 [11]. Это приводит к высвобождению воспалительных факторов, в том числе IL-17, IL-22 и TNF-α, которые дополнительно высвобождают провоспалительные клетки и привлекают хондроциты, синовиальные фибробласты, остеокласты, эндотелиальные клетки и кератиноциты [11].

IL-17, IL-22 и TNF-α вызывают пролиферацию кератиноцитов и изменения в их дифференцировке, что приводит к образованию псориатических бляшек (эпидермальный акантоз, гиперкератоз и паракератоз). Эти провоспалительные цитокины способствуют массивной пролиферации базального слоя и изменению дифференцировки клеток в супрабазальных слоях. Активированные кератиноциты продуцируют провоспалительные цитокины, а хемокины привлекают ещё больше воспалительных клеток из сосудистой системы. Формируется порочный круг избыточного иммунного ответа, поддерживающего кожные и системные проявления ПсО [12].

По данным Boehncke W.H. (2018), примерно у 1,3% - 34,7% людей с ПсО развивается хронический воспалительный артрит [13]. Псориатический артрит (ПсА) является частью спектра псориатических заболеваний и характеризуется хроническим воспалительным процессом, который поражает энтезы, сухожилия и суставы. Цитокины, продуцируемые вовлеченными в патологических процесс клетками, играют центральную роль в патогенезе ПсА. Провоспалительные цитокины, такие как TNF, IL-23 и IL-17, регулируют инициацию и прогрессирование ПсА, в конечном итоге приводя к разрушению архитектуры местных тканей, в частности, мягких тканей, хрящей и костей. Подтверждением важнейшей роли цитокинов при ПсА стал клинический успех препаратов, созданных на основе блокирующих антител, которые нейтрализуют их функцию. В дополнение к биологическим агентам, нацеленным на отдельные провоспалительные цитокины, для терапии ПсА в настоящее время появились ингибиторы сигнализации, которые блокируют эффекты нескольких цитокинов одновременно, такие как ингибиторы JAK [14].

ПсО является мультифакторным заболеванием, в развитии которого принимают участие генетические, экологические и иммунологические факторы. Роль генетических факторов иллюстрируется связью ПсА с аллелями MHC I класса HLA -B08, -B27, -B38 и -B39, а также с вариантами IL-12B и IL-23R. Более того, локусы, связанные с ПсА, включают IL-2/IL-21 и TNF и кластер генов IL-1 [15]. Было высказано предположение, что эти аллели могут усиливать иммунный ответ на собственные антигены и, таким образом, быть предрасполагающим фактором для развития ПсА. Факторы окружающей среды, такие как механический и метаболический стресс, например травма и ожирение, соответственно, а также нарушения кожного и кишечного микробиома являются ключевыми провоцирующими факторами воспаления при ПсА у генетически предрасположенных людей [16, 17].

Lee H.J., Kim M. (2023) считают, что современные исследования, сосредоточенные на текущем понимании патогенеза ПсО, привели к фундаментальным открытиям, которые позволили создать высокоэффективную целевую терапию для улучшения качества жизни пациента. Передовые научные исследования и всестороннее понимание патогенеза ПсО, способствующие пониманию и выявлению генетических, эпигенетических и иммунологических факторов, привели к серьезным достижениям, обеспечивающим путь к специфическому и целенаправленному иммунотерапевтическому подходу и направленным не только на достижение стойкой ремиссии заболевания, но и на замедление прогрессирования ПсА [18].

 

Методы лечения

ПсО — хроническое рецидивирующее заболевание, требующее длительной терапииЮ выбор которой определяется тяжестью заболевания, наличием сопутствующей патологии и доступом к медицинской помощи. Пациентов с ПсО обычно делят на две группы: легкий или умеренный и тяжелый ПсО, в зависимости от клинической тяжести проявлений, процента пораженной поверхности тела и качества жизни пациента. Легкий и умеренный ПсО можно лечить местно с помощью комбинации глюкокортикоидов, аналогов витамина D и фототерапии. Умеренный и тяжелый ПсО требует системного лечения. Наличие сопутствующих заболеваний, таких как ПсА, также имеет большое значение при выборе варианта терапии [19]. При этом постоянно продолжаются поиски новых более совершенных методов лечения заболевания [20].

За последние десятилетия эффективность лечения ПсО существенно улучшилась благодаря внедрению в клиническую практику ряда новых биологических препаратов [21, 22]. Именно они сегодня считаются самой передовой стратегией терапии ПсО с минимальными рисками. Эти препараты могут избирательно ингибировать и/или блокировать таргетные цитокины, тем самым уменьшая выраженность воспаления. Биологические препараты состоят из больших и сложных элементов – комбинированных моноклональных антител с белками слияния рецепторов, которые функционируют для целенаправленного воздействия на иммунные медиаторы [21].

Показано, что с помощью современных биологических препаратов можно снизить показатели индекса тяжести и площади поражения ПсО (PASI) на 90% от исходного уровня (PASI 90) или на 100% от исходного уровня (PASI 100). Оценочные показатели ответа PASI 90 через 44–60 недель после начала лечения составили 79% для рисанкизумаба, 76,5% для гуселькумаба, 74,0% для бродалумаба, 73,9% для иксекизумаба, 71,3% для секукинумаба, 52,4% для устекинумаба, 46,2% для адалимумаба, 40,1% для инфликсимаба, 33,4% для этанерцепта и 16,0% для апремиласта [23].

В таблице 1 представлены основные иммунобиологические лекарственные препараты для лечения ПсО.

 

Таблица 1. Иммунобиологические лекарственные препараты для лечения ПсО (адаптировано из [19]).

Препарат	Механизм действия	Путь введения
Этанерцепт	Димерный человеческий слитый белок, имитирующий TNF-αR	Подкожно
Инфликсимаб	Химерное моноклональное антитело IgG1κ, которое связывается с растворимыми и трансмембранными формами TNF-α	Внутривенно
Адалимумаб	Человеческое моноклональное антитело против TNF-α	Подкожно
Цертолизумаб пэгол	Fab-фрагмент гуманизированного моноклонального антитела против TNF-α, конъюгированного с полиэтиленгликолем	Подкожно
Устекинумаб	Человеческое моноклональное антитело IgG1k, которое специфически связывается с субъединицей белка p40, используемой как IL-12, так и IL-23 IL-12/IL-23 p40	Подкожно
Тилдракизумаб	Гуманизированный IgG1κ, который селективно блокирует IL-23, связываясь с его субъединицей p19	Подкожно
Гуселькумаб	Человеческое моноклональное антитело иммуноглобулин G1 лямбда (IgG1λ), которое селективно блокирует IL-23, связываясь с его субъединицей p19	Подкожно
Рисанкизумаб	Гуманизированное моноклональное антитело IgG1, которое ингибирует IL-23, специфически воздействуя на субъединицу p19	Подкожно
Секукинумаб	Человеческое моноклональное антитело IgG1κ против IL-17A	Подкожно
Иксекизумаб	Гуманизированное моноклональное антитело иммуноглобулина G4κ селективно связывает и нейтрализует IL-17A	Подкожно
Бродалумаб	Человеческое моноклональное антитело IgG2, направленное на IL-17RA	Подкожно

 

Ингибиторы фактора некроза опухоли-альфа (TNF-α)

TNF-α является провоспалительным цитокином, секретируемым дендритными клетками, Т-клетками, макрофагами и некоторыми неиммунными клетками, такими как фибробласты. TNF-α действует как основной медиатор во время начальной фазы ПсО и может поддерживать заболевание в течение длительного времени. TNF-α вмешивается в воспалительные каскады, способствует росту клеток, неоваскуляризации и апоптозу и регулирует агрегацию других иммунных клеток в месте поражения [21].

Ингибиторы TNF-α были первыми биологическими препаратами, одобренными в качестве терапевтического агента для лечения как умеренного, так и тяжелого ПсО и ПсА. Эти агенты выполняют свою функцию либо как растворимые белки слияния (этанерцепт), либо как моноклональные антитела (инфликсимаб, адалимумаб, цертолизумаб) [24].

Этанерцепт был одобрен для применения в 1998 году. По данным Scott L.J. (2014), этанерцепт, препарат для подкожного введения, под торговой маркой Enbrel® стал первым биологическим противоревматическим препаратом, изменяющим течение болезни (bDMARD), и первым ингибитором TNF-α, одобренным для использования при ревматических заболеваниях. Этанерцепт остается важным экономически эффективным вариантом лечения у взрослых пациентов с ревматоидным артритом, анкилозирующим спондилитом, ПсА или бляшечным ПсО, а также у детей с ювенильным идиопатическим артритом или бляшечным ПсО. Этанерцепт хорошо сочетается с метотрексатом. Во всех этих нозологических группах этанерцепт (с метотрексатом или без него) эффективно уменьшал признаки и симптомы, активность заболевания, а также улучшал качество жизни, связанное со здоровьем, причем эти преимущества сохранялись в течение длительного периода на фоне лечения [25]. Рядом российских авторов доказана безопасность и эффективность применения этанерцепта при лечении иммуновоспалительных ревматических заболеваний [26, 27, 28]. Этанерцепт показал высокую эффективность в лечении ПсО и ПсА [28].

В 2015 году был разработан биосимиляр этанерцепта – препарат Эрелзи (GP2015), рекомендованный в том числе для лечения ПсА и бляшечного ПсО [29]. Два крупных рандомизированных контролируемых исследования (EGALITY и EQUIRA) показали, что Эрелзи не отличается по эффективности, безопасности и иммуногенности от оригинального этанерцепта [28].

Инфликсимаб и адалимумаб имеют почти одинаковую структуру, но разные компоненты. Инфликсимаб является химерным препаратом, на 75% состоящим из исходного участка человеческого IgG1 и на 25% из антигенсвязывающего вариабельного участка мышиного происхождения. Инфликсимаб высокоспецифичен, в результате чего он может нейтрализовать только биологическую активность TNF-α, но не TNF-β, хотя эти два цитокина демонстрируют довольно схожие молекулярные структуры. Инфликсимаб может подавлять любые каскады клеточной пролиферации и запрограммированной гибели клеток, опосредованные TNF-α. У пациентов с ПсО, которым в течение длительного времени делали подкожные инъекции инфликсимаба, наблюдалось значительное улучшение кожных поражений и других связанных с ними состояний здоровья, таких как ПсА [21].

Адалимумаб почти аналогичен инфликсимабу, но не является структурно химерным, поскольку он состоит из полностью человеческого моноклонального антитела IgG1. Адалимумаб подходит для пациентов с ПсО средней и тяжелой степени тяжести при длительном лечении. Его механизм действия также аналогичен инфликсимабу. Тем не менее, инфликсимаб превосходит адалимумаб по эффективности, поскольку адалимумаб не является высокоспецифичным. Это связано с различной аффинностью связывания адалимумаба с различными рецепторами антитело-антиген, в результате чего сила действия ниже, чем у инфликсимаба [21].

Цертолизумаб пэгол – еще один биологический препарат данной группы, представляющий собой Fab-фрагмент гуманизированного моноклонального антитела против TNF-α, конъюгированного с полиэтиленгликолем. Структура полиэтиленгликоля увеличивает период полувыведения препарата до 14 дней. Цертолизумаб пэгол чаще используется при лечении ревматоидного артрита [30], хотя одобрен FDA для лечения ПсА. Тем не менее, этот биологический препарат демонстрирует отличную эффективность в улучшении течения ПсО и имеет приемлемый профиль безопасности [21, 31].

 

Ингибиторы IL-17

Ингибиторы IL-17 воздействуют либо на лиганд IL-17, либо на его рецептор.

IL-17 является перспективной мишенью при ПсО. Этот воспалительный цитокин обычно участвует в воспалительных каскадах и восстановлении внешнего клеточного барьера. IL-17 приводит к повышенной экспрессии провоспалительных факторов, а также к продвижению путей NF-κB и митоген-активируемой протеинкиназы (MAPK). IL-17 также является ключевым медиатором неоваскуляризации, эндотелиальных нарушений и коагуляции, что приводит к тромбозу, а также артериальной гипертензии. IL-17 довольно уникален, поскольку имеет несколько значимых семейств. На сегодняшний день наиболее изученными дополнительными семействами IL-17 являются IL-17A, IL-7B, IL-17C, IL-17D, IL-17E и IL-17F. Среди этих перечисленных дополнительных семейств IL-17A играет центральную роль в развитии аутоиммунных заболеваний. При ПсО IL-17A напрямую усиливает экспрессию генов кератиноцитов, а также антимикробных пептидов, таких как кателицидин (LL-37), через свои целевые рецепторы, IL-17RA и IL-17RC [21].

Первый препарат этой группы, секукинумаб, представляет собой гуманизированное моноклональное антитело IgG1, которое селективно связывается с IL-17A и нейтрализует его с исключительной эффективностью при ПсО и ПсА [32]. Секукинумаб подходит для лечения умеренного и тяжелого бляшечного ПсО, гипертрофического ладонно-подошвенного ПсО, генерализованного пустулезного ПсО и активного ПсА у взрослых пациентов. При соблюдении всех условий (отсутствие гиперчувствительности, прохождение первичной оценки на туберкулез и отказ от инъекций живой вакцины) секукинумаб служит биологической терапией первой линии. Пациенты, получающие этот препарат, дают положительные клинические отзывы, особенно в отношении облегчения ладонно-подошвенного и ногтевого ПсО, а также бляшечного ПсО. Несмотря на потенциальные недостатки, такие как головные боли и инфекции верхних дыхательных путей, пациенты с ПсО в основном хорошо переносят секукинумаб [21].

Иксекизумаб представляет собой гуманизированное моноклональное антитело IgG4 и обладает высокой степенью специфического связывания с IL-17А. Он был одобрен FDA в 2016 году для лечения умеренного и тяжелого бляшечного ПсО у взрослых, а также использовался для лечения ПсА. Механизм действия иксекизумаба аналогичен механизму действия секукинумаба и нацелен на блокирование реализации эффектов IL-17А [21].

Бродалумаб воздействует на рецептор IL-17А. По данным Iznardo H., Puig L. (2020), бродалумаб является высокоэффективным и сравнительно безопасным терапевтическим средством для пациентов с умеренной и тяжелой формой ПсО, особенно когда требуется быстрый контроль заболевания [33].

Бимекизумаб — это моноклональное антитело IgG1, которое селективно ингибирует IL-17F в дополнение к IL-17A. В исследовании BE READY («Bimekizumab efficacy and safety in moderate to severe plaque psoriasis») было показано, что бимекизумаб, ингибитор IL-17A и IL-17F, оказывает более быстрый и устойчивый эффект по сравнению с ингибиторами IL-17 и IL-23. BE READY – это многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование фазы 3, проведенное в 77 центрах (больницы, клиники, частные врачебные практики и специализированные клинические исследовательские центры) в девяти странах Азии, Австралии, Европы и Северной Америки. Изучалась эффективность и безопасность бимекизумаба у пациентов с умеренной и тяжелой степенью бляшечного ПсО, эффекты отмены лечения и два режима поддерживающей дозировки в течение 56 недель. Бимекизумаб продемонстрировал высокий уровень ответа, который сохранялся в течение 56 недель при обоих режимах поддерживающей дозировки (320 мг препарата каждые 4 недели и 320 мг каждые 8 недель). Бимекизумаб хорошо переносился, не было никаких неожиданных побочных эффектов. Таким образом, исследование BE READY подтвердило терапевтическую ценность бимекизумаба и ингибирования IL-17F в дополнение к IL-17A для пациентов с умеренно-тяжелым бляшечным ПсО [34].

 

Ингибиторы IL-23

Исследования по изучению патогенеза ПсО, особенно в отношении клеток-хелперов Th 17, привели к открытию нового класса биологических препаратов, среди которых ингибиторы IL-23 заняли важную нишу в качестве безопасного и высокоэффективного варианта лечения пациентов с ПсО и ПсА [18].

IL-23 сначала связывается со своим рецептором, образуя комплекс IL-23/IL-23R. Это может инициировать выработку такими клетками, как Th17, Th22, CD4+, CD8+ и γδ T-клетками, провоспалительных цитокинов IL-17 и IL-22, которые играют роль в запуске каскада воспалительных реакций и неоваскуляризации. Другие механизмы IL-23 включают усиление пролиферации макрофагов для генерации большего количества TNF-α и экспрессии IL-23R. Такая гиперэкспрессия IL-23 является характерной для многих иммуноопосредованных заболеваний, в том числе, для ПсО. IL-23 играет важную роль в патогенезе инициации ПсО и его поддержания [21].

Гуселькумаб, рисанкизумаб и тилдракизумаб являются эффективными селективными ингибиторами IL-23, показанными для лечения ПсО. Они требуют менее частого дозирования, чем ингибиторы IL-17, и обладают более благоприятным профилем безопасности без повышенного риска развития кандидоза или воспалительного заболевания кишечника. В целом, эти высокоэффективные препараты позволяют добиться стандартных результатов лечения ПсО за счет ограничения поражений кожи и сосудов в суставах, а также улучшить качество жизни пациентов [35]. По данным Yang K. et al. (2021), ингибиторы IL-23 показали высокую эффективность по сравнению с предыдущими методами лечения, включая ингибиторы TNF-α, с благоприятным профилем безопасности и выраженным влиянием на качество жизни пациентов. [35].

Тилдракизумаб — это полностью человеческое моноклональное антитело IgG1-каппа, подходящее для лечения взрослых пациентов с ПсО средней и тяжелой степени. Он был одобрен FDA в 2018 году и обладает высокой аффинностью к субъединице p19 IL-23. Тилдракизумаб связывается с этой субъединицей, что приводит к остановке дальнейшего патологического каскада цитокинов [36].

Аналогичным механизмом действия гуселькумаб и рисанкизумаб, представляющие собой полностью человеческие моноклональные антитела IgG1, одобренные FDA для лечения умеренного и тяжелого бляшечного ПсО у взрослых пациентов. Эти препараты являются эффективными биологическими препаратами, поскольку они снижают избыточную экспрессию IL-6, IL-17А, IL-17F и IL-22, что клинически проявляется уменьшением выраженности симптомов ПсО и признаков дискомфорта [21].

Мирикизумаб, гуманизированное моноклональное антитело IgG4, нацеленное на субъединицу p19 IL-23, также продемонстрировал свою эффективность в клинических испытаниях III фазы (многоцентровое рандомизированное исследование OASIS-2) [37].

 

Ингибиторы IL-12/23

IL-12 принадлежит к гетеродимерному суперсемейству цитокинов IL-6 и имеет структурную субъединицу β-цепи p40, похожую на IL-23; единственное отличие заключается в его α-цепи, которая обычно включает p35. IL-12 вырабатывается дендритными клетками, макрофагами, моноцитами и В-клетками. С точки зрения биологической активности IL-12 и IL-23 преимущественно способствуют активации клеток Th1 и Th17, соответственно [21].

При ПсО общая субъединица p40 является ключом, который связывается со своим рецептором, образуя единый комплекс. Кроме того, субъединица p40 сверхэкспрессируется для привлечения провоспалительных клеток Th1 и Th17 и запуска высвобождения связанных с ними цитокинов. Таким образом, p40 является наиболее предпочтительной мишенью для снижения общей биологической активности IL-12 и IL-23, особенно при ПсО [21].

В настоящее время устекинумаб является единственным первичным ингибитором IL-12/23. Это гуманизированное антитело IgG1κ, которое может связываться с субъединицей p40 как IL-12, так и IL-23 и нарушать определяемый ими воспалительный каскад. В результате TNF-α подавляется из-за успешного блокирования IL-12/23, что обеспечивает последующую регуляцию генов, связанных с IL-17. Устекинумаб подходит для введения пациентам с ПсО средней и тяжелой степени в связи с его высоким профилем эффективности, характеризующимся улучшением оценки PASI более чем на 75%. По сравнению с этанерцептом, устекинумаб превосходит его в подавлении многовариантных генов и цитокинов, связанных с ПсО, таких как IL-1, IL-22, IFN-γ и IL-17 [21].

 

Ингибиторы Янус-киназы (Janus kinase, JAK)

Семейство янус-киназ (JAK) состоит из нерецепторных тирозиновых протеинкиназ, которые регулируют функцию цитокинов. Несмотря на структурную сложность рецепторов цитокинов, существует только четыре различных изоформы JAK (JAK1, JAK2, JAK3, TYK2), которые связываются с рецепторами цитокинов и опосредуют внутриклеточную передачу сигналов цитокинов. Поскольку цитокины используют только четыре различных члена семейства JAK для передачи сигнала, блокирование членов семейства JAK дает потенциальное преимущество подавления функции широкого спектра цитокинов [14]. В частности, член семейства JAK1 опосредует передачу сигналов IL-2, IL-4, IL-6, IL-7, IL-9, IL-10, IL-11, IL-15, IL-19, IL-20, IL-22 и IL-24, а также OSM, LIF, IFN 1 типа и IFNγ. JAK2 – GM-CSF, IL-3, IL-5, IL-6, IL-12, IL-23 и IFNγ. JAK3 опосредует передачу сигналов с помощью γ-цитокинов общей цепи. TYK2 – IL-10, IL-12, IL-23, IFNα и IFNβ. Таким образом, ингибиторы JAK способны блокировать активность нескольких цитокинов одновременно [14].

Тофацитиниб, основной ингибитор JAK, направлен на JAK1-3, приводит к достижению последовательной и устойчивой ремиссии у пациентов с бляшечным ПсО средней и тяжелой степени, что продемонстрировано в ходе нескольких клинических исследований [8]. Тофацитиниб может успешно применяться как для лечения ПсО, так и ПсА [38].

Филготиниб показал эффективность в подавлении ПсА и энтезита в исследовании EQUATOR [39].

Барицитиниб является ингибитором JAK1 и JAK3, снижает высвобождение IFN-γ, IL-12, IL-17 и IL-23. Барицитиниб был сначала одобрен для лечения ревматоидного артрита, в настоящее время этот препарат используется для лечения различных хронических воспалительных дерматологических заболеваний, таких как атопический дерматит, ПсО, витилиго и гнездная алопеция [40].

Руксолитиниб является селективным ингибитором JAK1 и JAK2 с последующим ингибированием фосфорилирования STAT3 и апоптоза клеток Th17 [41].

Брепоцитиниб, ингибитор TYK2/JAK1, был протестирован Mease P. et al. (2023). В этом плацебо-контролируемом исследовании фазы IIb с ранжированием доз участники были рандомизированы для приема 10 мг, 30 мг или 60 мг брепоцитиниба один раз в день или плацебо, с переходом на 30 мг или 60 мг брепоцитиниба один раз в день на 16-й неделе. Первичной конечной точкой была частота ответа в соответствии с критериями Американского колледжа ревматологии для 20% улучшения (ACR20) активности заболевания на 16-й неделе. Вторичные конечные точки включали частоту ответа в соответствии с критериями ответа ACR50/ACR70, 75% и 90% улучшение индекса площади и тяжести ПсО (PASI75/PASI90) и минимальную активность заболевания (MDA) на 16-й и 52-й неделях. На 16-й неделе исследования обе группы пациентов, принимающих брепоцитиниб в разных дозировках (30 мг и 60 мг) показали значительно более высокие показатели ответа ACR20 и ACR50, чем группа плацебо, что подтвердило его эффективность в уменьшении проявлений не только ПсО, но и ПсА [42].

Ингибитор JAK второго поколения девкравацитиниб является высокоселективным ингибитором TYK2, который направлен на ключевые воспалительные пути, вовлеченные в патогенез ПсО. Strober B. с соавторами (2023) опубликовали результаты исследования POETYK («Program fOr Evaluation of TYK2 inhibitor psoriasis»). Целью данного исследования было продемонстрировать превосходство девкравацитиниба над плацебо и апремиластом при бляшечном ПсО средней и тяжелой степени. POETYK представляло собой 52-недельное двойное слепое исследование фазы 3, пациенты были рандомизированы в пропорции 2:1:1 на три группы: группа девкравацитиниба 6 мг каждый день (n = 511), группа плацебо (n = 255) и группа апремиласта 30 мг два раза в день (n = 254). На 16-й неделе значительно больше пациентов, получавших девкравацитиниб, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо и апремиласт, достигли PASI ≥75% от исходного уровня (53,0% против 9,4% и 39,8%; p < 0,0001 против плацебо; p = 0,0004 против апремиласта). Эффективность сохранялась до 52-й недели при непрерывном приеме девкравацитиниба. Наиболее частым нежелательным явлением при приеме девкравацитиниба был назофарингит. Серьезные нежелательные явления и прекращение лечения из-за нежелательных явлений наблюдались довольно редко. Клинически значимых изменений лабораторных показателей не наблюдалось. Таким образом, девкравацитиниб продемонстрировал превосходство над плацебо и апремиластом и хорошо переносился взрослыми с умеренной и тяжелой формой бляшечного ПсО [43].

 

Ингибиторы связанного с рецептором ретиноевой кислоты орфанного рецептора гамма-t (RORγt)

Ингибиторы RORγt являются фармакологическими средствами, нацеленными на связанный с рецептором ретиноевой кислоты орфанный рецептор гамма-t (retinoic-acid-receptor-related orphan receptor gamma-t, RORγt), фактор транскрипции, необходимый для клеток Th17. Ингибиторы RORγt демонстрируют серьезный потенциал в качестве нового терапевтического подхода, контролируя иммунный ответ, опосредованный клетками Th17 [44].

Imura C. С соавторами (2019) в исследовании на лабораторных мышах поставили вопрос о том, имеет ли местное применение ингибитора RORγt (S18-000003) терапевтический потенциал для лечения ПсО с низким риском аберраций тимуса. Дело в том, что по мнению авторов RORγt участвуют в контроле апоптоза во время тимопоэза, а генетическая абляция RORγt или систематическое ингибирование RORγt вызывают прогрессирующие аберрации тимуса, приводящие к Т-клеточным лимфомам. Авторы оценили эффект препарата S18-000003 на псориазоподобное воспаление кожи и влияние на тимус в модели ПсО у мышей. В результате, S18-000003 заметно подавил развитие псориатического воспаления в коже посредством подавления всех подмножеств клеток, продуцирующих IL-17, которые авторы ранее идентифицировали в этой модели ПсО: Th17, дермальные γδ T-клетки, TCR-клетки, которые, вероятно, включали врожденные лимфоидные клетки, и CD4-CD8-двойные отрицательные αβ T-клетки. Примечательно, что ни снижения количества двойных положительных тимоцитов CD4+CD8+, ни нарушения регуляции клеточного цикла не наблюдалось у мышей, получавших S18-000003, даже при высокой дозе. Таким образом, в работе Imura C. et al. было показано, что местно применяемый ингибитор RORγt является потенциальным терапевтическим средством для лечения ПсО с низким риском развития тимической лимфомы [44].

Berstein G. с соавторами (2021) было проведено первое исследование на людях (рандомизированное, двойное слепое) по изучению ингибитора RORγt PF-06763809. Авторы оценивали безопасность, переносимость и влияние на толщину инфильтрата кожи препарата PF-06763809 у пациентов с легким и умеренным хроническим бляшечным ПсО. Участники получали один из следующих видов лечения один раз в день в течение 18 дней: три местные дозы (2,3%, 0,8%, 0,23%) препарата PF-06763809, бетаметазон и кальципотриол. Первичные конечные точки включали изменение толщины псориатического инфильтрата кожи от исходного уровня на УЗИ на 19-й день лечения. Изменение экспрессии генов, связанных с ПсО (19-й день), оцениваемое методом ПЦР с обратной транскрипцией в реальном времени биопсий кожи, было исследовательской конечной точкой. В результате было обнаружено, что PF-06763809 хорошо переносится с приемлемым профилем безопасности у участников с ПсО, но без снижения толщины кожного инфильтрата или активности биомаркеров заболевания [45].

В настоящее время активно изучается препарат из группы ингибиторов RORγt седирогант (Cedirogant). Mohamed M.F. с соавторами (2024) было проведено клиническое исследование с целью изучения фармакокинетики, фармакодинамики, безопасности и переносимости седироганта у японских и китайских пациентов. Однократные дозы, оцениваемые у здоровых японских участников, составляли 75, 225 и 395 мг. Многократные дозы, оцениваемые как у здоровых японских, так и у китайских участников, составляли 375 мг один раз в день в течение 14 дней. Максимальная концентрация седироганта в плазме достигалась в течение 4-5 часов после приема. Средний период полувыведения варьировался от 19 до 25 часов. Фармакокинетика седироганта была схожей у японских и китайских участников. Ингибирование IL-17 ex vivo увеличивалось в зависимости от дозы и было максимальным при дозах 375 мг один раз в день. Протестированные режимы приёма седироганта в целом хорошо переносились, и никаких новых нежелательных эффектов препарата не было выявлено [46].

В исследовании, выполненном Tyring S. et al. (2024) оценивали эффективность и безопасность седироганта для лечения умеренного и тяжелого ПсО. В этом многоцентровом двойном слепом 16-недельном исследовании фазы 2b пациенты в возрасте 18-65 лет были рандомизированы в пропорции 1:1:1:1 на четыре группы для приема седироганта один раз в день перорально в дозе 75 мг, 150 мг, 375 мг или плацебо. Оценки включали улучшение индекса PASI ≥50%/75%/90%/100% от исходного уровня. Из 156 включенных пациентов большинство были мужчинами (70,5%). Только 47 пациентов завершили исследование; исследование было прекращено досрочно из-за доклинических результатов. На 16 неделе показатели достижения PASI 75 (первичная конечная точка) составили 28,6%, 7,7% и 41,7% в группах седироганта 75 мг, 150 мг и 375 мг соответственно и 0% в группе плацебо. Показатели нежелательных явлений были схожими в группах седироганта 75 мг, 150 мг и плацебо, и выше в группе седироганта 375 мг; большинство побочных эффектов были легкими или умеренными. Таким образом, пациенты с ПсО, получавшие седирогант, показали улучшение PASI, и седирогант в целом хорошо переносился. Однако результаты следует интерпретировать с учётом раннего прекращения исследования [47].

 

Ингибиторы Rho-ассоциированной протеинкиназы 2 (Rho-Associated Protein Kinase 2, ROCK2)

Противовоспалительная активность ингибиторов ROCK2 представляет серьезный интерес для лечения ПсО. В исследованиях показано, что целенаправленное ингибирование ROCK2 подавляет провоспалительный ответ Т-клеток, одновременно увеличивая регуляцию иммунного ответа в моделях аутоиммунитета у животных и культуре человеческих клеток Th17 in vitro [48].

KD025 (SLx-2119), первый специфический ингибитор ROCK2, является потенциальным новым препаратом, который в настоящее время проходит клинические испытания для лечения ПсО, идиопатического легочного фиброза, хронической реакции «трансплантат против хозяина» и системной склеродермии. В исследовании Zanin-Zhorov A. et al. (2017) продемонстрировано, что пероральное введение селективного ингибитора ROCK2 KD025 снижает показатели PASI на 50% от исходного уровня у 46% пациентов с вульгарным ПсО, а также уменьшает толщину эпидермиса и инфильтрацию Т-клеток в коже. У пациентов с клиническим ответом после 12 недель лечения на фоне применения KD025 авторы наблюдали значительное снижение в периферической крови IL-17 и IL-23, но не IL-6 и TNF-α, тогда как уровни IL-10 были повышены. В совокупности эти данные демонстрируют, что пероральный селективный ингибитор ROCK2 подавляет аутоиммунный ответ, вызванный Th17, и улучшает клинические симптомы у пациентов с ПсО посредством модуляции цитокинов [48].

Yoon J.H. с соавторами (2020) был разработан и полностью проверен аналитический метод для количественного определения KD025 в плазме крови крыс и для применения в фармакокинетических исследованиях. KD025 и GSK429286A (внутренний стандарт) в образцах плазмы крыс анализировали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии и масс-спектрометрии со значениями перехода m/z 453,10 → 366,10 и 433,00 → 178,00 соответственно. Метод был полностью проверен в соответствии с рекомендациями Управления по контролю за продуктами и лекарствами США с точки зрения селективности, линейности, точности, прецизионности, чувствительности, эффектов матрицы, извлечения и стабильности. Метод позволил количественно определить уровни KD025 в плазме крыс после перорального введения 5 мг/кг KD025 и внутривенного введения 2 мг/кг KD025 крысам соответственно. По мнению авторов, разработанный метод является практичным и надежным для фармакокинетических исследований KD025 при доклинических испытаниях лабораторных животных [49].

Белумосудил (KD025) — ингибитор ROCK, который был впервые разработан для лечения хронической реакции «трансплантат против хозяина», ПсО обыкновенного, идиопатического легочного фиброза, печеночной недостаточности, диффузного кожного системного склероза. В июле 2021 года белумосудил стал выпускаться под торговым названием «Rezurock» для лечения хронической реакции «трансплантат против хозяина» у взрослых и детей в возрасте ≥ 12 лет после неэффективности как минимум двух предыдущих линий системной терапии. FDA предоставило ему статус орфанного препарата в августе 2020 года для лечения системной склеродермии. Европейский союз предоставил статус орфанного препарата для белумосудила для лечения хронической реакции «трансплантат против хозяина» в октябре 2019 года [50].

Huang Y. с соавторами (2023) в мышиной модели ПсО изучали пять мощных и селективных ингибиторов ROCK2 (препараты A31-35). В частности, A32-35 превосходил KD025 по селективности ROCK2/ROCK1 до 216 раз. Среди этих кандидатов препарат A31 проявил себя как многообещающая молекула, демонстрирующая высокую ингибирующую активность, 19-кратную селективность ROCK2/ROCK1 и благоприятную фармакокинетику. Результаты исследования режима связывания еще раз подчеркнули ключевую роль взаимодействий с Phe103 на P-петле в определении селективности между ROCK1 и ROCK2. В мышиной модели псориазоподобного заболевания, вызванного имиквимодом, пероральное введение A31 заметно улучшило симптомы, воздействуя на ось IL-23/Th17. На основании этих убедительных результатов препарат A31 был выбран в качестве весьма перспективного соединения для дальнейшего исследования в качестве потенциального средства лечения ПсО [51].

Таким образом, ингибиторы ROCK2 продолжают активно изучаться исследователями.

 

Биологические препараты для лечения ПсА

ПсА поражает энтезы, сухожилия и суставы и является частью спектра псориатических заболеваний. Он характеризуется устойчивым воспалительным процессом, который приводит к прогрессирующему повреждению тканей [52, 53].

ПсА, как и ПсО, имеют общий генетический фон с аксиальным спондилоартритом, передним увеитом и воспалительным заболеванием кишечника, со связями с аллелями MHC класса I (в отличие от связи MHC класса II многих аутоиммунных заболеваний) и однонуклеотидными полиморфизмами (SNP) в рецепторе IL-23 [14].

В рекомендациях Группы по исследованию и оценке ПсО и ПсА (Group for Research and Assessment of Psoriasis and Psoriatic Arthritis, GRAPPA) и Европейской лиги по борьбе с ревматизмом (European League Against Rheumatism, EULAR) последовательно подчеркивается полезность ингибиторов цитокинов при ПсА, включая ингибирование цитокинов на основе антител (биологические противоревматические препараты, модифицирующие течение болезни; biological disease-modifying antirheumatic drugs, bDMARD) или ингибирование цитокинов на основе малых молекул (целевые синтетические DMARD; targeted synthetic DMARDs, tsDMARD) [52, 53].

В частности, антитела против TNF и IL-17 и IL-23, а также ингибиторы JAK, были одобрены для терапии ПсА и привели к значительному прогрессу в лечении этого заболевания [14]. В таблице 2 представлены биологические препараты, которые применяются для лечения ПсА.

 

Таблица 2. Клинически протестированные биологические препараты для лечения ПсА (Адаптировано из [14]).

Препарат	Мишень действия препарата	Дозировка препарата	Путь введения препарата	Клиническое одобрение
Этанерцепт	TNF	50 мг в неделю	Подкожно	Да
Инфликсимаб	TNF	5 мг/кг в неделю, 0, 2, 6 неделя, и каждая 8-я неделя после	Внутривенно	Да
Адалимумаб	TNF	40 мг каждые 2 недели	Подкожно	Да
Голимумаб	TNF	50 мг в неделю	Подкожно	Да
Цертолизумаб пэгол	TNF	200 мг каждые 2 недели или 400 мг каждые 4 недели	Подкожно	Да
Устекинумаб	p40 IL-12 и p40 IL-23	При массе тела пациента менее 100 кг: 45 мг/кг 0, 4, 12 недели, затем каждые 12 недель. При массе тела пациента более 100 кг: 90 мг/кг 0, 4, 12 недели, затем каждые 12 недель	Подкожно	Да
Гуселькумаб	p19 - субъединица IL-23	100 мг в неделю, 0 и 4 неделя; и каждая 8-я неделя после	Подкожно	Да
Рисанкизумаб	p19 - субъединица IL-23	150 мг в неделю, 0 и 4 неделя; и каждая 12-я неделя после	Подкожно	Да
Тилдракизумаб	p19 - субъединица IL-23	100 мг в неделю, 0 и 4 неделя; и каждая 12-я неделя после	Подкожно	Да
Секукинумаб	IL-17A	150 мг в неделю в течение 4 недель; затем ежемесячно	Подкожно
Иксекизумаб	IL-17A	160 мг однократно в начале лечения; 80 мг в неделю 2, 4, 6, 8, 10 и 12 недели; и 80 мг каждая 4-я неделя после	Подкожно	Да
Бимекизумаб	IL-17A/F	320 мг каждые 4 недели в течение 16 недель; и каждые 8 недель после	Подкожно
Бродалумаб	IL-17 рецептор	210 мг в неделю, 0, 1, 2 неделя, и каждая 8-я неделя после	Подкожно
Тофацитиниб	JAK1 и JAK3	5 мг дважды в день	Перорально	Да
Упадацитиниб	JAK1	15 мг 1 раз в день	Перорально	Да
Филготиниб	JAK1	200 мг 1 раз в день	Перорально
Девкравацитиниб	TYK2	6 мг 1 раз в день	Перорально
Брепоцитиниб	JAK1 и TYK2	30 мг или 60 мг 1 раз в день	Перорально

 

Следует отметить, что наличие сопутствующих метаболических заболеваний влияет на выбор и эффективность лечения ПсО. В частности, некоторые виды лечения следует назначать с осторожностью этим пациентам из-за повышенного риска побочных эффектов, а другие препараты могут иметь сниженную эффективность [54]. Действительно, ожирение является отрицательным предиктором эффективности нескольких системных препаратов, в частности, тех, которые имеют фиксированную дозировку. Пациентам с ПсО и сопутствующими метаболическими заболеваниями рекомендуется мониторинг метаболических параметров, включая уровень глюкозы в крови, гликированный гемоглобин, уровни липидов, креатинина и ферментов печени [54, 55].

 

Заключение

По словам Reid C., Griffiths C.E.M. (2020), эволюция лечения ПсО за последние 100 лет — это триумф достижений, достигнутых в понимании и улучшении подходов к ведению пациентов с этим заболеванием. Плодотворная совместная работа врачей, пациентов, ученых и фармацевтической промышленности сыграла решающую роль в обеспечении этого прогресса. Хотя полная победа над ПсО вряд ли произойдет в ближайшее время, достижение контроля заболевания с помощью новейших биологических методов лечения теперь является вполне реалистичной задачей. Целостный подход к лечению заболевания, который охватывает принципы 4P-медицины (прогнозирование, профилактика, персонализированная терапия и участие пациента), является логическим продолжением понимания ПсО как системного заболевания [56].

Прорыв в терапевтических подходах лечения ПсО позволил разработать таргетные препараты, которые являются высокоэффективными, с меньшим количеством побочных эффектов и высокой приверженностью пациентов лечению. Тем не менее, несмотря на значительный прогресс, достигнутый в изучении патогенеза ПсО и улучшении подходов к лечению заболевания, сохраняется необходимость в проведении дальнейших исследований.

About the authors

Antonina Alexandrovna Arsenyeva

Federal State Budgetary Educational Institution of Higher Education «Samara State Medical University» of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation

Author for correspondence.
Email: a.a.arseneva@samsmu.ru
ORCID iD: 0000-0002-7933-3515

Candidate of Medical Sciences, Associate Professor, Head of the Department of Dermatovenerology and Cosmetology, IPO

Россия

Natalia Begievna Migacheva

Email: n.b.migacheva@samsmu.ru

Artyom Viktorovich Lyamin

Email: a.v.lyamin@samsmu.ru

Dmitry Petrovich Kurmaev

Email: d.p.kurmaev@samsmu.ru

References

Supplementary files