GATA2 DEFICIENCY. A LONG WAY TO DIAGNOSIS

Full Text

Ключевые слова: первичный иммунодефицит, врожденный дефект иммунитета, взрослый возраст, ген GATA2, фактор транскрипции, трансплантация гематопоэтических стволовых клеток, миелодиспластический синдром, синдром Эмбергера, синдром MonoMAC

Keywords: primary immunodeficiency, inborn errors of immunity, adults, GATA2 gene, transcription factor, hematopoietic stem cell transplantation, myelodisplastic syndrome, Emberger syndrome, MonoMAC syndrome

ВВЕДЕНИЕ

Дефицит фактора GATA2 — это одна из форм врожденных дефектов иммунитета (или первичных иммунодефицитных состояний (ПИД)) с широким спектром разнообразных симптомов, обусловленное мутацией в одноименном гене. Согласно международной классификации заболевание отнесено к группе врожденных дефектов иммунитета (ВДИ), или первичным иммунодефицитным состояниям (ПИД), с количественным или функциональным дефектом фагоцитов [1]. Гетерозиготные мутации в гене GATA2 являются причиной синдромов, отраженных в научной литературе под такими названиями, как дефицит дендритных клеток, моноцитов, B-лимфоцитов и натуральных киллеров (НК) (DCML - dendritic cell, monocyte, B and NK lymphoid deficiency), синдром MonoMAC (monocytopenia and mycobacterial infections; моноцитопения с инфекцией, вызванной Mycobacterium avium complex), семейный миелодиспластический синдром (МДС) и синдром Эмбергера (сочетание МДС с врожденной лимфедемой) [2].

ПАТОГЕНЕЗ И КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ ДЕФИЦИТА GATA2

Дефицит GATA2 наследуется по аутосомно-доминантному типу с очень высокой, хотя и неполной, пенетрантностью, так, доля бессимптомных пациентов оценивается в 38% в возрасте 20 лет и 8% в возрасте 40 лет [3]. В большинстве случаев (до 80%) мутация возникает de novo [3].

Белок GATA2 включает два высококонсервативных домена типа «цинковых пальцев», которые опосредуют белок-ДНК и белок-белковые взаимодействия. Как правило, мутации в гене GATA2 приводят к полной потере C-концевого цинкового пальца или к значительным структурным изменениям в зоне цинкового пальца [4].

GATA2 является фактором транскрипции, который играет решающую роль в пролиферации гематопоэтических стволовых клеток (ГСК) и миелоидной дифференцировке в костном мозге [5]. Гаплонедостаточность GATA2 связана со сниженной способностью ГСК к пролиферации. Нарушение пролиферации в совокупности с усилением апоптоза приводит к снижению потенциала самообновления ГСК и, как следствие, к нарушению миелопоэза [6]. Дефицит фактора приводит к цитопениям, недостаточности костного мозга и развитию такого состояния, как миелодиспластический синдром (МДС) [7, 2]. Учитывая, что компартменты общих миелоидных предшественников (CMP - common myeloid progenitor) и гранулоцит-моноцит-предшественников (GMP - granulocyte/monocyte progenitor) особенно уязвимы для лейкемической трансформации, мутация в гене GATA2 повышает вероятность перехода МДС в острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) [8]. В среднем, МДС при дефиците GATA2 диагностируется в возрасте 30 лет, при этом согласно различным источникам медианный возраст дебюта МДС варьирует от 12 до 34 лет, а риск его развития у людей с данным генетическим дефектом составляет 90% [9, 10, 11, 12].

Патогенные мутации транскрипционного фактора GATA2 лежат в основе моноцитопении, лимфопении, недостаточности дендритных клеток и НК-клеток. Он необходим как для восполнения пула, так и для обеспечения цитотоксической активности НК-клеток, что указывает не только на количественный, но и на качественный дефект функционирования естественных киллеров [13]. Есть предположение, что выкидыши и преждевременные роды, часто наблюдающиеся у женщин, страдающих дефицитом GATA2, являются следствием НК-лимфопении [2, 9].

Снижение количества моноцитов и дендритных клеток способствует повышенной восприимчивости к микобактериальным инфекциям вследствие дефектного распознавания внутриклеточных патогенов [14]. Дефицит НК-клеток при данном ПИД также способствует подверженности инфекции, в частности, вызванной вирусом папилломы человека (ВПЧ), семейством герпесвирусов. Наиболее ярким клиническим проявлением инфицирования ВПЧ являются рецидивирующие бородавки, они встречаются примерно у половины пациентов и обычно плохо поддаются лечению [2]. Также при дефекте GATA2 нередки грибковые поражения (аспергиллез и гистоплазмоз встречаются у 16% и 9% пациентов соответственно) [15, 9].

Имеются данные, что снижение функции GATA2 приводит к уменьшению экспрессии филамина-А и β-аррестина-1 (белков, регулирующих экспрессию CXCR4), что нарушает CXCL12/CXCR4-зависимый хемотаксис НК-клеток. По мнению Anna Maciejewski-Duval и других авторов, дисфункция CXCR4, нейтропения и подверженность ВПЧ-инфекциям, являются схожими признаками для дефицита GATA2 и WHIM-синдрома (warts, hypogammaglobulinemia, infections, myelokathexis). Однако, несмотря на наличие общих черт, имеются значительные различия в клинических проявлениях данных заболеваний [2, 16].

Несмотря на дефицит моноцитов, макрофаги могут быть обнаружены в легких пациентов с дефектом GATA2, но их функция также, вероятно, нарушена [2]. Потеря фагоцитарной активности альвеолярных макрофагов и накопление поверхностно-активных фосфолипидов и апопротеинов приводит к легочному альвеолярному протеинозу у 18% обследованных пациентов [17, 18]. Вследствие лейкопении у пациентов наблюдаются частые пневмонии, а поствоспалительный фиброз нередко становится причиной снижения функции легких [9]. Многократно перенесенные отиты могут приводить к развитию нейросенсорной тугоухости [19]. Однако, нарушения слуха могут иметь и врожденный характер, принимая во внимание роль фактора GATA2 в морфогенезе полукружных каналов и перилимфатического пространства внутреннего уха [2]. Аномальные аудиограммы были зафиксированы у 20% исследуемых пациентов с установленной мутацией гена GATA2 [9].

У пациенток с дефицитом GATA2 в 20-35% наблюдений могут выявляться вирус-ассоциированные доброкачественные и предраковые поражения генитального эпителия [9].  Плоскоклеточное интраэпителиальное поражение высокой степени злокачественности вульвы в большинстве случаев связано с инфицированием ВПЧ высокого онкогенного риска [20]. Доказано, что вирус Эпштейна-Барр (ВЭБ) также ассоциирован с рядом онкологических заболеваний: аденокарциномой желудка, карциномой носоглотки и некоторыми лимфомами [21]. Интересно также, что дефицит GATA2 является одним из немногих ПИД, при которых наблюдается склонность к развитию ВЭБ-ассоциированных гладкомышечных опухолей (EBV-SMT - Epstein–Barr virus-associated smooth muscle tumors)[22].

Еще одним следствием дефицита GATA2 является функциональная лимфатическая гипоплазия одной или обеих нижних конечностей [19]. Исследования показали, что белок GATA2 присутствует в лимфатических сосудах эмбрионов и взрослых особей мышей, его уровни были особенно высоки в створках лимфатических сосудистых клапанов. К тому же, нокдаун GATA2 в первичных лимфатических эндотелиальных клетках нарушает экспрессию генов Prox1, Foxc2, Angpt2 и Itga9, которые важны для развития вышеупомянутых клапанов. Неспособность этих специализированных структур сформироваться или функционировать на полную мощность влияет на однонаправленное движение лимфы от конечностей в системный кровоток, что приводит к первичной лимфедеме [23]. Частота встречаемости врожденной лимфедемы при данном ПИД составляет 11-20% [9].  Вдобавок к роли в развитии лимфатических сосудов, предполагается влияние GATA2 на ангиогенез в процессе эмбрионального развития и на контроль целостности кровеносных сосудов [14]. В исследовании Akiko Mammoto и соавторов было продемонстрировано, что нокдаун GATA2 подавлял экспрессию рецепторов для фактора роста эндотелия сосудов-2 (VEGFR-2), что нарушало формирование капиллярной сети и снижало плотность сосудов в сетчатке мышей [24].

Стоит отметить, что в когорте пациентов, представленной в обзоре Abhimanyu A. Amarnani и соавторов у 17.8% пациентов наблюдались ревматологические проявления, такие как панникулит, узловатая эритема, псориаз и различные артриты [2]. Некоторыми авторами предполагается патогенетическая взаимосвязь фактора GATA2 с активацией транскрипции металлопротеиназы-2 (MMP-2) в эндотелиальных клетках, что может опосредовать деградацию и ремоделирование коллагена. Однако для подтверждения данной теории требуется проведение дополнительных исследований [25].

Таблица 1. Основные клинические проявления дефицита GATA2, их этиология и частота встречаемости. Является модификацией таблицы «Table II - Principal clinical features of GATA2 mutation» [9] с включением информации раздела «Патогенез заболевания» данной статьи

Table 1. The main clinical manifestations of GATA2 deficiency, their etiology and incidence. This table is a modification of «Table II - Principal clinical features of GATA2 mutation» [9] and  includes the information of the section « Disease pathogenesis and clinical features of GATA2 deficiency» of this article.

Системные нарушения при GATA2	Наиболее частые проявления	Наиболее вероятная этиология	Частота встречаемости
МДС	Цитопения	Нарушение развития и дифференцировки гемопоэтических клеток	90% риск на протяжении всей жизни
Вирусные инфекции	Вирусные бородавки / остроконечные кондиломы (ВПЧ), ВЭБ, ЦМВ или др. герпесвирусные инфекции	Лимфопения	Диссеминированный ЦМВ, ВЭБ у 10–20%
Микобактериальные инфекции	Туберкулезные и нетуберкулезные микобактерии	Моноцитопения	Нетуберкулезные микобактерии в 20-50% случаев
Грибковые инфекции	Аспергиллез, гистоплазмоз и др.	Моноцитопения	У 16% аспергиллез, у 9% гистоплазмоз
Поражение легких	Легочный альвеолярный протеиноз (ЛАП)	Недостаточность поглощения сурфактанта альвеолярными макрофагами вследствие как моноцитопении, так и, вероятно, нарушения функции макрофагов	ЛАП у 18%
Рецидивирующие инфекции синопульмонального тракта	Отиты, синуситы, пневмонии	Лимфопения	Отиты и синуситы у 10-20% Пневмонии у 14%
Нейросенсорная тугоухость	Приобретенная или врожденная тугоухость	Приобретенная - как следствие перенесенных отитов Врожденная – нарушение вестибулярного морфогенеза и образования полукруглых каналов	20%
Склонность к тромбозам	Тромбозы глубоких вен, ТЭЛА	Нарушение регуляции целостности сосудов, «эндотелиальная уязвимость»	25%
Гипоплазия лимфатических сосудов	Врожденная лимфедема	Нарушение развития как лимфатических сосудов, так и их клапанов	11-20%
Аутоиммунные нарушения	Панникулиты, артриты, узловатая эритема	Прямая корреляция с более низким соотношением CD4:CD8 Т-клеток	У 30% панникулит
Акушерские осложнения	Преждевременные роды, выкидыши	Возможные причины, как по отдельности, так и в совокупности: аутоиммунный генез тромботические нарушения инфекционные осложнения при лимфопении	33%
Онкологические осложнения	Интраэпителиальная неоплазия, острый миелоидный лейкоз (ОМЛ), ВЭБ-ассоциированные гладкомышечные опухоли	МДС может траснформироваться в ОМЛ вследствие нарушения миелопоэза Карциномы наружных половых органов в большинстве случаев связаны с инфицированием ВПЧ (штаммами высокого онкогенного риска)	Интраэпителиальная неоплазия у 20-35%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ

С детского возраста у пациентки наблюдалось увеличение в объеме правой нижней конечности, что было расценено как лимфедема.

В 19 лет отмечено появление двухростковой цитопении (анемии и лейкопении), по поводу чего пациентка была консультирована гематологом. В трепанобиоптате была выявлена картина умеренной гипоплазии костного мозга, более вероятно, вторичного генеза. Данных за МДС получено не было.

Первая беременность пациентки наступила в возрасте 25 лет и протекала нормально. Из анамнеза известно, что на протяжении беременности она ежедневно принимала внутрь 1 мг метилпреднизолона. Учитывая, что нет никаких указаний о необходимости назначения данной системной гормональной терапии для лечения системных или аутоиммунных заболеваний, с высокой долей вероятности данное назначение было связано с наличием акушерской патологии. Данная беременность закончилась своевременными родами vias naturalis. Последующие шесть беременностей завершились самопроизвольным прерыванием на сроке до 12 недель. Проводимый диагностический поиск причин привычного невынашивания исключил такие заболевания, как системная красная волчанка, антифосфолипидный синдром, наследственные тромбофилии и другие распространенные патологии. Восьмая беременность протекала с угрозой прерывания и закончилась преждевременными родами на сроке 30 недель.

В возрасте 38 лет на нижних конечностях пациентки внезапно возникла узловатая эритема, которая без медикаментозной терапии полностью разрешилась спустя 2 недели.

С 39 лет зафиксировано прогрессирование 2-х ростковой цитопении в 3-х ростковую (анемия, лейкопения, тромбоцитопения).

В последующие несколько лет у пациентки участились тяжелые инфекционные заболевания. Так, она была четырежды госпитализирована: изначально в связи с тяжелым течением пневмонии, а в последующем ввиду развития параректального абсцесса, C.difficile-ассоциированного колита и аденофлегмоны шеи.

В возрасте 43 лет пациентка была госпитализирована в ГБУЗ “ГКБ 52” ДЗМ с жалобами на очередное кровотечение из половых путей, ежедневное повышение температуры до субфебрильных – фебрильных цифр. При поступлении отмечались трехростковая цитопения, повышение С-реактивного белка до 38.64 мг/л (норма 0-6 мг/л). Маточное кровотечение регрессировало без применения гемостатической терапии. В кале были выявлены клостридиальные токсины А. Других потенциальных очагов инфекции обнаружено не было. В легких по данным МСКТ выявлены интерстициальные изменения, однако при исследовании бронхоальвеолярного лаважа роста флоры не получено; тест на галактоманнан, результаты исследования на микобактерии туберкулезного комплекса и Pneumocystis jirovecii методом ПЦР также оказались отрицательными. Кроме того, обращало на себя внимание сохранение изменений в легких, несмотря на проводимую противомикробную терапию: амикацин, метронидазол и ко-тримоксазол в профилактических дозах. КТ-картина была расценена как интерстициальное заболевание легких, вероятно, изменения соответствуют альвеолярному протеинозу. При гистологическом исследовании биоптата легкого, выполненного путем трансбронхиальной биопсии, в просвете альвеол обнаружено скопление крупных макрофагов с пенистой цитоплазмой и базофильными включениями. Результаты биопсии не противоречат альвеолярному протеинозу, однако для объективной интерпретации необходима более информативная биопсия.
По результатам трепанобиопсии – миелограмма пациентки характерна для МДС.
Лихорадка была купирована на фоне проводимой противомикробной терапии, с целью коррекции показателей гемограммы также проводилась терапия препаратом эритропоэтина и гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ). Был отмечен положительный эффект в виде возрастания количества нейтрофилов от 360 до 600 кл/мкл после первого введения Г-КСФ, от 600 до 2000 кл/мкл после второго, однако в дальнейшем последовало быстрое падение количества нейтрофилов до исходно низких значений.

Учитывая наличие частых тяжелых инфекционных заболеваний и развитие трехростковой цитопении, был заподозрен ПИД с проявлениями костномозговой недостаточности. При проведении полного секвенирования экзома была обнаружена микроделеция участка 3 хромосомы, которую в последующем подтвердили результаты хромосомного микроматричного анализа (ХМА) экзонного уровня. Делеция захватывает область 7 генов: GATA2, SEC61A, RUVBL1, EEFSEC, DNAJB8, LINC01565, RPN1. Наиболее вероятной причиной, объясняющей клинико-лабораторные симптомы пациентки, является гаплонедостаточность гена GATA2. В процессе обследования кровных родственников при помощи ХМА у обоих детей и брата данной делеции найдено не было. Обследование родителей не проводилось, в связи с чем достоверно судить о de novo статусе не представляется возможным, однако известно, что симптомов GATA2-дефицита у них не было.

Таблица 2. Клинический анализ крови пациентки
Table 2. Patient’s  blood count

Показатель	Результат	Ед. изм.	Референсные значения
Гемоглобин общий	74,0	г/л	120,0 - 140,0
Абсолютное количество эритроцитов	2,44	10^12/л	3,90 - 4,70
Абсолютное количество лейкоцитов	0,7	10^9/л	4,0 - 9,0
Абсолютное количество тромбоцитов	57	10^9/л	180,0 - 320,0
Абсолютное количество лимфоцитов	0,1	10^9/л	1,2 - 3,0
Абсолютное количество нейтрофилов	0,6	10^9/л	2,0 - 7,5
Абсолютное количество базофилов	0	10^9/л	0,00 - 0,20
Абсолютное количество эозинофилов	0	10^9/л	0,00 - 0,50
Абсолютное количество моноцитов	0	10^9/л	0,30 - 1,10

 

^[1] КТ органов грудной клетки пациентки (наблюдение в динамике).
В обоих легких  сохраняются  интерстициальные изменения в виде утолщения междолькового и внутридолькового интерстиция, более выраженные в верхушках обоих лёгких .

Patient’s chest CT scan (dynamic observation). Interstitialchangespersistinbothlungs in the form of thickening of the interlobularandintralobularinterstitium,more prominent in the apices.

² Генеалогическое древо пациентки.
wt – wild type, знак вопроса – генетическое обследование не проводилось, стрелочка – пациентка, представленная в данной статье
Patient's family tree.
wt – wild type, question mark – genetic test wasn’t performed, arrow – reported here patient

 

Несмотря на незначительное снижение IgG (988 мг/дл), в связи с частыми тяжелыми инфекционными заболеваниями, глубокой лимфопенией и нейтропенией пациентке были назначены регулярные инфузии внутривенного иммуноглобулина. Учитывая тяжелую панцитопению, рекомендована профилактическая противомикробная терапия итраконазолом и ко-тримоксазолом.

По результатам секвенирования пациентка была повторно обследована гематологами в ФБГУ “НМИЦ Гематологии”. При выполнении гистологического исследования трепанобиоптата сохранялась картина, характерная для миелодиспластического синдрома, кроме того обнаружен клон с тетрасомией по длинному плечу хромосомы 1: цитогенетическое исследование костного мозга выявило кариотип 47, ХХ +1. При вышеуказанной симптоматике и наличии МДС показано проведение трансплантации гематопоэтических стволовых клеток (ТГСК).

В 44 года при проведении раздельного диагностического выскабливания по поводу рецидивирующих кровотечений из половых путей у пациентки была диагностирована карцинома эндометрия in situ. В настоящее время не существует клинических протоколов по тактике ведения пациентов с дефицитом GATA2, которым планируется проведение ТГСК, при наличии у них сопутствующего онкологического заболевания. Оценив соотношение потенциальной пользы и возможных рисков, было принято решение о рациональности проведения радикального лечения злокачественного процесса - экстирпации матки с придатками. Операция была проведена лапароскопическим методом, без осложнений. В настоящее время пациентка находится на ранних сроках после ТГСК, донором гематопоэтических стволовых клеток стал ее сын.

 

 

 

 

ОБСУЖДЕНИЕ

Нами был продемонстрирован клинический случай поздней диагностики дефицита GATA2. Ранее в русскоязычной литературе был представлен другой случай верификации диагноза во взрослом возрасте [26]. Интересным представляется сравнение данных случаев и пациентов из международных когорт: так, диагноз пациентке, описанной Фроловым Е.А. и соавт., и описанной в данной статье, был установлен  в 31 и 44 года соответственно. В тексте научной работы Marcin W. Wlodarski, которая представляет особый интерес ввиду большого количества пациентов, включенных в когорту исследования, указана медиана возраста постановки диагноза «дефицит GATA2» - 12.3 лет [10]. Данное расхождение свидетельствует о продолжительном периоде и сложности диагностического поиска. Отчасти трудности диагностики являются следствием разнообразия клинических проявлений, их сочетания индивидуальны для каждого пациента. Например, у пациентки данной публикации ведущим симптомокомплексом является МДС с явлением цитогенетической аномалии, а у описанной Фроловым Е.А. и соавторами пациентки [26] - иммунодефицит (микобактериоз и агрессивное течение ВПЧ). Для наглядной демонстрации сходства и одновременно различия клинических и лабораторных проявлений, наблюдавшихся у описанных женщин, информация представлена в таблицах 3 и 4.

Таблица 3. Сравнение иммунологических показателей пациентки, представленной в данной публикации, и пациентки, описанной Фроловым Е.А. и соавторами [26].

Table 3. Comparison of  the  immunological parameters of the patient reported in this article and the patient described by Frolov and coauthors.

 

Показатель	Пациентка, представленная в данной публикации	Референсные значения	Пациентка, описанная Фроловым Е.А. и соавторами	Референсные значения
Лимфоциты (кл на 1 мкл)	110	1200-3000	300	1200–3000
CD3+ Т-клетки (%)	93.8%	60-80	59%	55–80
CD3+ Т-клетки (кл на 1 мкл)	100	1000-2400	177	800–2200
CD3+CD4+ Т-хелперы (%)	52.6%	33-50	22.6%	31–49
CD3+CD4+ Т-хелперы (кл на 1 мкл)	60	600-1700	68	600–1600
CD3+CD8+ цитотоксические Т-клетки (%)	37.2%	16-39	32.3%	12–30
CD3+CD8+ цитотоксические Т-клетки (кл на 1 мкл)	40	300-1000	97	190–650
ИРИ	1.41	1.00-3.50	0.7	1,5–3,0
CD3-CD16, 56+ NK-клетки (%)	1.3%	5-25	38.5%	6–20
CD3-CD16,56+ NK-клетки (кл на 1 мкл)	1	45-700	115	150–600
CD3+56+ (%)	10.5%	1-13%
CD3+56+(кл на 1 мкл)	10	0-200
CD19+ B-клетки (%)	1.5%	5-22	0.14%	5–19
CD19+ B-клетки (кл на 1 мкл)	2	40-400	0.4	100–500
IgG, мг/дл	988	700-1631	528	900–1800
IgM, мг/дл	56	80-293	89	80–250
IgА, мг/дл	86	100-421	69	100–350

 

 

Таблица 4. Сравнительная характеристика клинических проявлений, характерных для дефицита GATA2, у пациентки, представленной в данной публикации, и пациентки, описанной Фроловым Е.А. и соавторами [26].
Table 4. Comparison of  the GATA2 deficiency symptoms in the patient reported in this article and the patient described by Frolov and coauthors.

Клинические проявления	Пациентка, представленная в данной публикации	Пациентка, описанная Фроловым Е.А. и соавторами
Анемия	+	+
Нейтропения	+	-
Моноцитопения	+	+
Тромбоцитопения	+	-
Лимфопения	+	+
Гипогаммаглобулинемия	-	+
МДС	+ (47, ХХ +1)	+
Инфекция МБТ	-	+
ВПЧ	+	+
Онкогинекология	+	+
Врожденная лимфедема	+	+
Специфическое поражение легких	+	-
Аутоиммунные проявления	+	-
Акушерские осложнения	+	Неизвестно

Настороженность специалистов и ранняя диагностика патологии позволит своевременно выполнить единственный радикальный метод лечения дефицита GATA2 - трансплатацию гематопоэтических стволовых клеток (ТГСК), позволяющий избежать жизнеугрожающих осложнений. Данная процедура восстанавливает гемопоэз, обеспечивает иммунную реконституцию и способствует разрешению легочного альвеолярного протеиноза [2, 27]. Также многими авторами были описаны случаи регрессии остроконечных кондилом и вульгарных бородавок после проведения ТГСК [28, 29]. Консервативное же лечение должно быть направлено на лечение и профилактику инфекционных осложнений. На данный момент еще не опубликован стандартный протокол, регламентирующий оптимальные сроки проведения ТГСК. Существует несколько возможных подходов: ТГСК сразу после постановки диагноза или отсроченная трансплантация после прогрессирования заболевания или после неудачи «нетрансплантационной» стратегии.

Международная экспертная группа предлагает выбирать тактику, исходя из результатов оценки риска по шкале IPSS-R. Данная система оценивания учитывает результаты цитогенетического исследования, количество бластных клеток в костном мозге, уровень гемоглобина, абсолютное количество тромбоцитов и нейтрофилов. По мнению специалистов, пациент должен рассматриваться в качестве кандидата на ТГСК сразу после постановки диагноза, если идентифицированы дополнительные цитогенетические маркеры или выявлены жизнеугрожающие цитопении. В остальных случаях алгоритм действий определяется выявленной степенью риска [30].

Согласно публикации других авторов, рациональный подход заключается в инициации поиска донора, как только будет диагностирован дефицит GATA2. При отсутствии цитопении, кариотипических нарушений, увеличения количества бластов в костном мозге или клинически значимого иммунодефицита стоит тщательно наблюдать за пациентом, рассматривая стратегию превентивной ТГСК [31]. Идеальным временным окном для ТГСК является период от постановки диагноза «МДС с гипоцеллюлярным костным мозгом» до проявления жизнеугрожающих осложнений [10]. Лучшие перспективы выявлены при проведении ТГСК на ранних стадиях заболевания, поскольку МДС, связанный с дефектом GATA2, имеет тенденцию неумолимо прогрессировать в более агрессивные формы, такие как лейкемия [2]. Считается, что подобная тактика увеличит долгосрочную выживаемость взрослых пациентов с дефицитом GATA2 [31].
Авторы международных научных статей в качестве абсолютных показаний к ТГСК отражают следующие состояния: МДС/ОМЛ в сочетании с цитогенетическими аномалиями, или тяжелыми рецидивирующими инфекциями, или агрессивным течением ВПЧ, ассоциированным с сопутствующими онкологическими процессами, или прогрессирующим поражением легких [31, 32, 33]. В случае пациентки, описанной Фроловым Е.А. и соавторами, показанием к ТГСК является сочетание МДС и глубокого иммунодефицита, а у пациентки, представленной в данной публикации – проявления костно-мозговой недостаточности в виде выраженной цитопении и развитие МДС с цитогенетической аномалией.

Недавно в исследовании EWOG-MDS было продемонстрировано, что пациенты с дефицитом GATA2 не подвержены более высокому риску осложнений или смертности, связанных с ТГСК, по сравнению с пациентами с МДС, не ассоциированным с мутацией в гене GATA2 [2]. У пациентов с дефицитом фактора через 5 лет вероятность общей выживаемости и безрецидивной выживаемости составила 75% и 70% соответственно; также не было обнаружено никаких доказательств увеличения частоты реакции «трансплантат против хозяина», инфекций или последствий органотоксичности кондиционирования после проведения ТГСК [31]. Однако стоит отметить более высокую долю рецидивов МДС в группе пациентов с сочетанием мутации в гене GATA2 и моносомии 7 хромосомы [10].

Поздняя диагностика дефекта GATA2, радикальный метод лечения которого предполагает проведение ТГСК, поднимает вопрос о сохранении репродуктивной функции у данной группы пациентов и, соответственно, совместном ведении пациентов со специалистами гинекологического и гематологического профилей. Также необходимо принимать во внимание возможность наличия у них неоплазии половых органов. Непосредственно опыт ведения российских пациентов с дефектом GATA2 показал возможность постановки диагноза в период детородного возраста. Многие из схем кондиционирования перед ТГСК содержат химиотерапевтические агенты с определенной гонадотоксичностью и подразумевают тотальное облучение тела, что снижает овариальный резерв яичников у женщин, а у мужчин вызывает нарушение сперматогенеза [34, 35]. Соответственно, количество беременностей, наблюдаемых после ТГСК, очень низкое по сравнению с общей популяцией женщин детородного возраста [34]. Существуют методы сохранения фертильности, например, криоконсервация и хранение половых клеток (спермы, ооцитов или ткани яичника) [28]. Необходимо учитывать это при выборе тактики ведения пациентов с дефектом GATA2, заинтересованных в реализации детородной функции, и своевременно маршрутизировать их к специалистам в области гинекологии и репродуктологии по вопросам фертильности в дальнейшей перспективе.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Вышеописанные клинические случаи приведены нами с целью повысить настороженность у специалистов по данной проблеме с акцентом на то, что некоторые первичные иммунодефициты могут быть диагностированы не только в детском, но и во взрослом возрасте. Также примечательно, что подобные пациенты могут долгое время наблюдаться у врачей различных специальностей (гинекологов, ревматологов, хирургов, онкологов и др.), прежде чем получат консультацию иммунолога. Проблема задержки постановки диагноза объясняется обилием различных симптомов как проявлений многогранности данной патологии.

 

 

 

About the authors

Irina S. Avgustovskaya

Email: is-avgustovskaya@mail.ru
ORCID iD: 0009-0000-0043-5985

клин. ординатор каф. клинической иммунологии и аллергологии Института клинической медицины ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» (Сеченовский Университет)

Россия

Anna A. Roppelt

the Center of Allergy and Immunology Clinical City hospital 52 Ministry of Healthcare of Moscow; Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology, Moscow, Russia

Author for correspondence.
Email: roppelt_anna@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-5132-1267

Allergist-immunologist

Россия

Uliana A. Markina

Email: itcher.md@bk.ru
ORCID iD: 0000-0002-6646-4233

врач аллерголог-иммунолог  отд-ния  аллергологии  и  иммунологии  Московского  городского  научно-практического центра  аллергологии и  иммунологии ГБУЗ «ГКБ №52»ДЗМ

Anna L. Gogol

Email: catharsis17@yandex.ru
ORCID iD: 0009-0005-1988-1703

врач-терапевт отделения пульмонологии ГБУЗ «ГКБ №52» ДЗМ

Irina P. Beloglazova

Email: beloglazova.irina@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-2266-1497

канд. мед. наук, врач терапевт-пульмонолог, зав. отд-нием пульмонологии ГБУЗ ГКБ №52 ДЗМ; доц. каф. общей терапии фак-та ДПО ФГАОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова»

Vera V. Korennaya

Email: drkorennaya@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-1104-4415

канд. мед. наук, доц. каф. акушерства и гинекологии ФГБОУ ДПО РМАНПО

Alexander V. Karaulov

Email: drkaraulov@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-1930-5424

акад. РАН, д-р мед. наук, проф., зав.  лаб.  иммунопатологии Института молекулярной  медицины, зав.  каф.  клин. иммунологии и  аллергологии Института клинической медицины им. Н.В. Склифосовского ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» (Сеченовский Университет)

Maryana A. Lysenko

Email: gkb52@zdrav.mos.ru
ORCID iD: 0000-0001-6010-7975

д-р мед. наук, проф. каф. об-щей  терапии  фак-та дополнительного  профессионального  образования ФГАОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова», глав. врач ГБУЗ «ГКБ №52» ДЗМ

Darya S. Fomina

Email: daria_fomina@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-5083-6637

канд.  мед.  наук,  доц.,  доц.  каф. клин. иммунологии и  аллергологии ФГАОУ ВО «Первый  МГМУ  им.  И.М.  Сеченова»  (Сеченовский  Университет), рук. Московского городского научно-практического центра  аллергологии  и иммунологии ГБУЗ «ГКБ №52», профессор кафедры пульмонологии Медицинского университета Астаны, Казахстан.

References

Supplementary files