The role of Bruton's tyrosine kinase in pathogenesis of chronic spontaneous urticaria and the prospects for the use of new treatment

Full Text

ВВЕДЕНИЕ

Хроническая спонтанная крапивница (ХСК) — распространённое заболевание, определяемое как появление на коже волдырей и/или ангиоотёков в период от 6 недель и более вследствие известных и неизвестных причин. К известным причинам относятся аутоиммунные реакции I и IIb типа с участием IgE и IgG аутоантител, активирующих тучные клетки [1]. Волдыри сопровождаются интенсивным зудом, выраженность симптомов может усиливаться на фоне инфекций или стресса, но в большинстве случаев их появление не зависит от внешних причин [1]. У значительной части пациентов заболевание носит затяжной характер в течение многих лет [2–4]. У 1 из 5 пациентов рецидивирующие эпизоды крапивницы часто сменяются периодами ремиссий [3, 4]. Непредсказуемость течения, тяжесть симптомов ХСК и ассоциированные коморбидные заболевания оказывают существенное негативное влияние на качество жизни пациентов [2, 5].

Современные лекарственные препараты для лечения ХСК могут частично контролировать симптомы заболевания, однако не обладают болезньмодифицирующими характеристиками. Терапия первой линии — неседативные H₁-антигистаминные препараты, которые связывают и стабилизируют в неактивной конформации гистаминовые H₁-рецепторы [1]. Однако гистамин — это лишь один из множества воспалительных медиаторов, принимающих участие в патогенезе ХСК; примерно в 61% случаев симптомы заболевания рефрактерны к антигистаминным препаратам в стандартных дозировках. Повышение дозы — вторая линия терапии — может привести к успеху лишь у части пациентов [6, 7], остальные нуждаются в более эффективном лечении. В качестве третьей линии терапии ХСК в течение 10 лет используется биологический препарат омализумаб, который представляет собой гуманизированное моноклональное IgG антитело, связывающее IgE¹.

Применение омализумаба у пациентов, рефрактерных к лечению антигистаминными препаратами в повышенных дозировках, основано на свойстве препарата блокировать взаимодействие иммуноглобулина Е (immunoglobulin Е, IgE) с высокоаффинным Fc-рецептором IgЕ (high-affinity IgE receptor, FcεRI) на мембране базофилов и тучных клеток, уменьшать экспрессию FcεRI на базофилах и, в конечном итоге, подавлять IgE-опосредованное воспаление, что сопровождается уменьшением в крови и тканях уровней эозинофилов и провоспалительных цитокинов — интерлейкинов (interleikin, IL) 4, 5 и 13². Включение препарата в терапевтический алгоритм ХСК позволило существенно улучшить результаты лечения, тем не менее по-прежнему отмечаются случаи неудовлетворительного ответа. Так, в двухлетнем наблюдательном исследовании AWARE среди пациентов с ХСК, рефрактерных к стандартной дозе антигистаминных препаратов, в 29% случаев не удалось добиться хорошего контроля над заболеванием, несмотря на ступенчатую терапию, включающую применение омализумаба [8]. Таким образом, сохраняется потребность в более глубоком изучении патогенеза ХСК, поиске новых терапевтических мишеней и разработке новых терапевтических опций.

СОВРЕМЕННОЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЕ О ПАТОГЕНЕЗЕ ХРОНИЧЕСКОЙ СПОНТАННОЙ КРАПИВНИЦЫ

Тучные клетки (мастоциты) — клетки, играющие ключевую роль в патогенезе ХСК; их активация обусловлена развитием аутоиммунного и аутоаллергического типа аутореактивности с участием IgG и IgE аутоантител соответственно [9, 10]. Активация тучных клеток кожи при ХСК приводит к высвобождению провоспалительных медиаторов, что проявляется развитием зудящих волдырей и ангиоотёков [11]. Тучные клетки кожи экспрессируют большое количество активирующих рецепторов (рис. 1), включая FcεRI, MRGPRX2 (mas-related G protein-coupled receptor-X2), PAR1, PAR2, KIT (рецепторная тирозинкиназа), рецептор 1 к компоненту комплемента 5a (C5AR1) и другие [12], а также рецептор Siglec 8, который является ингибирующим [11]. Разнообразие рецепторов и соответствующих лигандов тучных клеток определяет их уникальную восприимчивость к изменениям в их окружении [13].

 

Рис. 1. Клетки и их рецепторы, вовлечённые в патогенез хронической спонтанной крапивницы ([11], адапт. [85]). AR ― рецепторы алармина; C3aR ― рецептор к компоненту комплемента C3a; C5aR ― рецептор к компоненту комплемента C5a; CCR3 ― рецептор хемокина; CRTh2 ― рецептор хемоаттрактанта, гомологичная молекула, экспрессированная на Th2-клетках; CysLTR ― рецептор 1 цистеинила лейкотриена; HR ― гистаминовый рецептор; MRGPRX2 ― связанный с G-белком рецептор X2; PAFR ― рецептор фактора активации тромбоцитов; PGD2 ― простагландин D2; Siglec 8 ― Ig-подобный лектин 8, связывающий сиаловую кислоту; TSLP ― тимический стромальный лимфопоэтин; VEGF ― фактор роста эндотелия сосудов; VEGFR ― рецептор фактора роста эндотелия сосудов.

Fig. 1. Cells and cell receptors involved in chronic spontaneous urticaria pathogenesis ([11], adapted [85]). AR ― alarmin receptor; C3aR ― complement 3a receptor; C5aR ― complement 5a receptor; CCR3 ― C-C motif chemokine receptor 3; CRTh2 ― chemoattractant receptor-homologous molecule expressed on Th2 cells; CysLTR ― cysteinyl leukotriene receptor 1; HR ― histamine receptor; MRGPRX2 ― mas-related G protein-coupled receptor X2; PAFR ― platelet-activating factor receptor; PGD2 ― prostaglandin D2; Siglec 8 ― sialic acid-binding immunoglobulin-like lectin 8; TSLP ― thymic stromal lymphopoietin; VEGF ― vascular endothelial growth factor; VEGFR ― vascular endothelial growth factor receptor.

 

Описаны два отдельных иммунологических механизма активации тучных клеток при ХСК [11, 14, 15]. Оба механизма предусматривают перекрёстную сшивку рецептора FcεRI [9] (рис. 2). В случае аутоаллергического или аутоиммунного ответа I типа тучные клетки активируются вследствие формирования комплекса аутоаллерген–IgE антитело [9]. К основным аутоллергенам относятся IL-24 [16], тканевой фактор (тромбопластин, CD142) [17], тканевая трансглютаминаза 2 (tTG2) [18], тиреоглобулин (TG) [17] и тиреоидная пероксидаза (TPO) [19]. В свою очередь FcεRI может также играть роль аутоаллергена, что доказывается повышением уровня анти-FcεRI IgE у пациентов с ХСК [14]. Формирующиеся комплексы IgE антитело– аутоаллерген связывают, перекрёстно сшивают и активируют FcεRI, что приводит к активации и дегрануляции тучных клеток [11]. Высвобождение аларминов (в том числе стромального тимического лимфопоэтина, IL-33 и IL-25) эпителиальными клетками приводит к сшиванию комплексов IgE–FcεRI аутоаллергенами и последующей активации тучных клеток. Процессу косвенно способствуют также активация врождённых лимфоидных клеток 2-го типа, высвобождение Th2-цитокинов Т-клетками и синтез аллергенспецифических IgE В-клетками [11].

 

Рис. 2. Сигнальный путь от рецепторов BCR в B-клетках и FcεRI в тучных клетках и базофилах (адапт. [85]). BCR ― B-клеточный рецептор; FcεRI ― высокоаффинный Fc-рецептор IgЕ; BLNK ― линкерный протеин B-клеток; Ca ― кальций; ДАГ ― диацилглицерин; IKK ― IκB-киназа; ИФ3 ― инозитол-3,4,5-фосфат; MAPK ― митогенактивируемая протеин киназа; NFAT ― ядерный фактор активированных T-клеток; NF-kB ― ядерный фактор kB; P ― фосфорилирование; PIP2 ― фосфатидилинозитол- 4,5-бисфосфат; PKCb ― протеин киназа Cb; PLCg2 ― фосфолипаза C-g2.

Fig. 2. Signalling pathway through BCR receptors in B cells and FcεRI receptors in mast cells and basophils (adapted [85]). BCR ― B-cell receptor; FcεRI ― high-affinity IgE receptor; BLNK ― B-cell linker protein; Ca ― calcium; ДАГ ― diacylglycerol; IKK ― IkB kinase; ИФ3 ― inositol-3,4,5-phosphate; MAPK ― mitogen-activated protein kinase; NFAT ― nuclear factor of activated T cells; NF‑kB ― nuclear factor-kB; P ― phosphorylation; PIP2 ― phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate; PKCb ― protein kinase Cb; PLCg2 ― phospholipase C-g2.

 

В случае аутоиммунного ответа типа IIb FcεRI или FcεRI-связанный IgE активируются преимущественно IgG аутоантителами на поверхности тучных клеток и базофилов [9, 20–23]. Аутоантитела к FcεRI классов IgA и IgM определяются также у пациентов с ХСК, а повышенный уровень аутоантител класса IgM ассоциируется с позитивностью теста с аутологичной сывороткой и базопенией, однако значимость этих аутоантител в патофизиологии ХСК нуждается в дальнейшем изучении [22]. Недавние исследования показали также, что у большинства пациентов с аутоиммунной ХСК типа IIb обнаруживаются аутоиммунные антитела I типа, но не наоборот [14, 15]. Клиническое значение данного феномена ещё предстоит уточнить. Внутриклеточная передача сигнала от FcεRI и других рецепторов на поверхности тучных клеток осуществляется посредством сложного комплекса сигнальных протеинов, участвующих в регуляции ответа тучных клеток на раздражители [11, 13]. Ключевым элементом данного комплекса регуляции является тирозинкиназа Брутона (ТКБ) (см. рис. 2). После активации ТКБ фосфорилирует белки-мишени, что приводит к активации и дегрануляции тучных клеток, высвобождению медиаторов воспаления, таких как гистамин, триптаза, тромбоцитактивирующий фактор, простагландин D2, лейкотриены, фактор некроза опухоли (TNF), IL-4, IL-5, IL-14, IL-17 и IL-31, и, в конечном итоге, к развитию симптомов ХСК [11, 13].

Помимо тучных клеток, интегральная роль в патогенезе ХСК принадлежит базофилам и В-клеткам [9, 10, 24, 25]. Базофилы имеют сходные с тучными клетками черты: они обнаруживаются у больных ХСК в коже, в месте образования волдырей, куда привлекаются из кровеносного русла; реагирование на внешние стимулы происходит также с вовлечением FcεRI-рецепторного сигнального пути; они подвергаются дегрануляции, высвобождая гистамин, цитокины и лейкотриены [9, 26, 27]. Уровень циркулирующих базофилов у пациентов с ХСК снижен по сравнению со здоровыми, вероятно, вследствие их миграции в кожу [27, 28]. Более того, уровень циркулирующих базофилов обратно коррелирует с тяжестью заболевания (тяжёлая крапивница ассоциируется с низким уровнем базофилов) [28, 29]. У базофилов при ХСК часто обнаруживаются функциональные нарушения: они по крайней мере частично десенситизированы к стимуляции FcεRI [30, 31], несмотря на аномально высокую мембранную экспрессию FcεRIa [31, 32], но могут активироваться и через другие рецепторы (например, C5a31) и демонстрируют усиленный ответ на IL-3 [32].

Взаимодействие иммунных клеток при ХСК подразумевает также участие В-клеток, отвечающих на повышение уровня цитокинов усилением пролиферации, сменой класса синтезируемых антител, продукцией аутоантител, что ещё более активирует тучные клетки и базофилы [24, 26]. Доказательством значимости В-клеток в патогенезе заболевания служит очевидная, по данным ряда публикаций, эффективность применявшейся вне разрешённых показаний анти-В-клеточной терапии (ритуксимаб, циклофосфамид) у пациентов с ХСК [33–36]. Таким образом, активация тучных клеток и базофилов приводит к развитию симптомов ХСК, а потенциальное участие аутоантител против FcεRI предполагает решающую роль В-клеток в патогенезе заболевания.

Роль тирозинкиназы Брутона

Ключевым компонентом внутриклеточной передачи сигнала во всех трёх типах клеток является ТКБ. Различные лекарственные кандидаты-ингибиторы ТКБ проходят в настоящее время программы клинических испытаний при аутоиммунных и аллергических заболеваниях [37–39]. ТКБ является членом семейства тирозинкиназ TEC (tyrosine kinase expressed in hepatocellular carcinoma) и представляет собой цитоплазматический сигнальный протеин, экспрессируемый целым рядом иммунных клеток, включая тучные клетки, базофилы, В-клетки, клетки натуральные киллеры, макрофаги, нейтрофилы, дендритные клетки, моноциты и остеокласты [37, 39, 40].

ТКБ является основным компонентом сигнальных путей целого ряда рецепторов, включая B-клеточный (B-cell receptor, BCR), toll-подобный рецептор (toll-like receptor, TLR), хемокиновый рецептор, Fc-рецептор, а также служит регулятором активации NLRP3 (NLR-family pyrin domain-containing protein 3) инфламмасомы [41–44]. ТКБ в базофилах и тучных клетках играет решающую роль в интеграции сигналов преимущественно через FcεRI рецептор [37]. Активация ТКБ предполагает фосфорилирование её двух регуляторных тирозиновых остатков — Y551 и Y223 [45]. β- и γ-цепи рецептора FcεRI, или гетеродимер Igα/Igβ, который нековалентно связан с BCR, подвергаются фосфорилированию тирозинкиназой LYN после активации рецепторов FcεRI или BCR; в свою очередь этот процесс создаёт места пристыковки и активирует тирозинкиназу SYK (spleen tyrosine kinase) (см. рис. 2) [42, 46]. ТКБ транслоцируется к мембране клетки, где SYK или протоонкоген тирозин-протеинкиназа семейства SRC фосфорилируют Y551 в петле активации [44, 46–48]. Далее ТКБ аутофосфорилируется в Y223 домена SH3, что привлекает адаптерные белки — SH2-доменсодержащий лейкоцитарный протеин (SLP-76) или линкерные белки BLNK (B-cell linker protein) [44, 47], что, в свою очередь, приводит к фосфорилированию фосфолипазы PLCγ2 (phospholipase C gamma 2) [44]. Активированная фосфолипаза PLCγ2 продуцирует инозитол-3,4,5-фосфат (ИФ3) и диацилглицерин (ДАГ) [44]. Далее инозитол-3,4,5-фосфат (ИФ3) активирует кальциевые каналы, позволяя перемещение ядерному фактору активированных Т-клеток NFAT (nuclear factor of activated T cells) в ядро клетки, а ДАГ активирует протеинкиназу Cβ, что приводит к экспрессии ядерного фактора NF-κB [49].

Что касается роли ТКБ в аутореактивных В-клетках, здесь тирозинкиназа регулирует внутриклеточную передачу сигналов, будучи задействованной в сигнальном пути от рецептора BCR, участвующего в созревании, дифференцировке, пролиферации и активации B-клеток [37, 50–52]. ТКБ также взаимодействует с MYD88 — адаптером рецептора TLR, модулируя сигнальные пути, задействованные в адаптивном иммунном ответе [53]. Предполагается, что нарушение регуляции сигнальных путей BCR и TLR, важнейшим компонентом которых является ТКБ, и есть определяющий фактор развития аутоиммунных заболеваний [53, 54]. В экспериментальных моделях на мышах показана роль TLR-опосредованной активации при аутоиммунных заболеваниях, ассоциированных с TKБ, отчасти посредством усиления сигнальных ответов аутореактивных В-клеток [54].

Повышение экспрессии TKБ периферическими В-клетками выявлено у пациентов с системными аутоиммунными заболеваниями, включая ревматоидный артрит, системную красную волчанку, гранулематоз с полиангиитом, а также у части больных идиопатическим лёгочным фиброзом [38]. Более того, выраженность экспрессии ТКБ периферическими В-клетками коррелировала с уровнем продукции аутоантител и степенью тяжести ревматоидного артрита и системной красной волчанки [39, 55, 56]. Терапевтическое ингибирование ТКБ потенциально будет модулировать сигнальные пути BCR и TLR, уменьшая у этих пациентов экспансию популяций аутореактивных клональных B-клеток [53].

МЕДИЦИНСКОЕ ПРИМЕНЕНИЕ ИНГИБИТОРОВ ТИРОЗИНКИНАЗЫ БРУТОНА

Открытие роли ТКБ в созревании, пролиферации и дифференцировке В-клеток [37, 50–52], а также регулировании продукции сигнальных молекул, трансформирующих В-клетки в аутореактивные [57], первоначально побудило интерес исследователей к использованию TKБ в лечении лимфопролиферативных заболеваний, включая мантийно-клеточные лимфомы и хронический лимфоцитарный лейкоз, а также аутоиммунных заболеваний, таких как ревматоидный артрит и системная красная волчанка, в качестве вещества, подавляющего активность аутореактивных клеток [53]. Было показано, что препарат дазатиниб, ингибирующий множество протеинтирозинкиназ и применяемый при целом ряде гематоонкологических заболеваний ингибирует, помимо прочих, ТКБ в тучных клетках и базофилах, что ведёт к сдерживанию их IgE-зависимой активации [58, 59].

Первым ингибитором ТКБ, зарегистрированным для медицинского применения, стал ибрутиниб^3,4. Препарат на данный момент зарегистрирован для лечения уже целого ряда лимфопролиферативных заболеваний, включая хронический лимфоцитарный лейкоз, мантийноклеточную лимфому, лимфому маргинальной зоны, макроглобулинемию Вальденстрема. С тех пор были разработаны и зарегистрированы три других ТКБ-ингибитора — акалабрутиниб⁵, занубрутиниб⁶ и пиртобрутиниб⁷, ещё не зарегистрированный в России. Ибрутиниб, акалабрутиниб и занубрутиниб необратимо и ковалентно связываются с Cys481 в АТФ-связывающем кармане ТКБ, что препятствует фосфорилированию последующих мишеней сигнального пути [57]. Поскольку сайт связывания Cys481 консервативен для целой группы из 11 родственных киназ, включая тирозинкиназы семейства TEC, рецептор эпидермального фактора роста EGFR (epidermal growth factor receptor) и другие, ТКБ-ингибиторы раннего поколения необратимо или обратимо и в различной степени связывают все эти киназы [57, 60], что может приводить к нежелательным фармакодинамическим эффектам. Так, для ибрутиниба описано развитие сыпи и диареи (возможно, как результат ингибирования EGFR), дисфункции тромбоцитов с кровотечением (возможно, как результат ингибирования киназ семейств TEC и SRC) и фибрилляции предсердий (вероятно, из-за влияния на сигнальный путь PI3K-AKT) [58, 61]. Подобные осложнения терапии могут быть приемлемыми в случаях тяжёлых, угрожающих жизни заболеваниях, таких как злокачественные лимфомы и лейкоз, однако возможность применения ТКБ-ингибиторов раннего поколения для лечения аутоиммунных заболеваний по этой причине ограничивалось [44]. В то же время появлялись свидетельства пользы применения ингибиторов ТКБ при IgE-опосредованных заболеваниях в виде публикаций клинических случаев. Так, у 2 пациентов с аутоаллергической гиперчувствительностью ибрутиниб, назначенный по поводу хронического лимфоцитарного лейкоза, подавлял активацию тучных клеток и базофилов, что подтверждалось кожными тестами с аллергенами и тестом активации базофилов с анти-IgE [61].

В последующем интерес к ТКБ в качестве терапевтической мишени при IgE-опосредованных заболеваниях продолжал расти и проявлялся проведением трансляционных исследований. Было показано, что ингибирование ТКБ предотвращает IgE-опосредованную дегрануляцию тучных клеток человека и новую продукцию цитокинов в ответ на воздействие аллергена [62]. У мышей ТКБ регулирует ранний и поздний ответ тучных клеток на инициированную пассивной кожной анафилаксией активацию FcεRI [63]. На гуманизированной модели мышей показано, что введение акалабрутиниба за несколько часов до воздействия аллергена полностью предотвращало развитие среднетяжёлой IgE-опосредованной пассивной кожной анафилаксии и снижало смертность вследствие тяжёлой пассивной кожной анафилаксии [62]. В дальнейшем было проведено пилотное исследование с участием 10 взрослых, имеющих IgE-опосредованную аллергию на арахис: предварительное фармакологическое ингибирование ТКБ 4 дозами ТКБ-ингибитора снижало у участников клиническую реактивность при употреблении арахиса в пищу [64]. В других работах также было показано, что ингибирование ТКБ in vitro предотвращало IgE-опосредованную активацию циркулирующих базофилов [65, 66].

Клиническое применение ингибиторов тирозинкиназы Брутона у пациентов с хронической спонтанной крапивницей

С момента появления первых ингибиторов ТКБ продолжались попытки синтеза новых соединений, имеющих сродство к тому же связывающему карману Cys481 [60, 67–69], но с более высоким профилем селективности в отношении ТКБ и потенциально лучшим профилем безопасности. Разработанные соединения, являющиеся обратимыми нековалентными ТКБ-ингибиторами, исследуются при аутоиммунных заболеваниях, включая ХСК [57]. Механизм их действия предполагает связывание с неактивной конформацией ТКБ, препятствование фосфорилированию вышележащими киназами Y551 в активационной петле, что приводит к секвестрации Y551 и высокоселективному ингибированию ТКБ [67]. При этом среди ТКБ-ингибиторов способность связывать Y551, по-видимому, приводит к более мощному ингибированию сигнального пути FcεRI по сравнению с передачей сигнала от рецептора BCR [70]. Одним из таких ингибиторов является фенебрутиниб (GDC-0853) — мощный (полумаксимальная ингибирующая концентрация [IC₅₀] составляет 0,91 нМ), высокоселективный, нековалентный, обратимый, пероральный ингибитор ТКБ [71]. Другой пероральный высокоселективный ингибитор ТКБ, находящийся на этапе клинической разработки при ХСК, ремибрутиниб (LOU064), характеризуется воздействием на неактивную конформацию ТКБ с необратимым ингибированием для достижения высокоселективного и стабильного подавления ТКБ при IC₅₀ 1,3 нМ [67]. Третьим ТКБ-ингибитором, также находящимся в разработке при ХСК, является рилзабрутиниб (PRN1008) — высокоселективный, ковалентный, обратимый, с полумаксимальной ингибирующей концентрацией (IC₅₀) 1,3 нM⁸ [72]. Все три перечисленных ТКБ-ингибитора по фармакодинамическим параметрам показали состоятельность в отношении патогенетических компонентов ХСК, а именно ингибирование IgE-опосредованного высвобождения гистамина из тучных клеток in vitro и ингибирование IgE-опосредованной активации базофилов у здоровых волонтёров [67, 72–75]. Кроме того, исследование in vitro показало, что ремибрутиниб ингибирует индуцированную сывороткой больных хронической крапивницей активацию базофилов и тучных клеток [76]. По фармакокинетическим параметрам всасывание ремибрутиниба происходит быстро (среднее время достижения максимальной концентрации от 0,5 до 1,25 часа) с периодом полувыведения (t1/2) от 1 до 2 часов [73]; для фенебрутиниба пиковые концентрации в плазме составляют примерно от 1 до 3 часов после приёма (медиана t1/2 составляет от 6,1 до 11 часов) [74]; рилзабрутиниб также характеризуется быстрым всасыванием (среднее время достижения максимальной концентрации от 1 до 2 часов, среднее t1/2 3,2 часа) [77]. В настоящее время ремибрутиниб оценивается в двух исследованиях III фазы у пациентов с ХСК, рефрактерной к H₁-антигистаминным препаратам (NCT05032157 и NCT05030311), тогда как клиническая разработка рилзабрутиниба находится во II фазе (NCT05107115).

По данным проведённого ранее рандомизированного исследования IIb фазы (NCT03926611), у 311 пациентов с ХСК без достижения адекватного контроля на фоне применения H₁-антигистаминных препаратов, имеющих или без предшествующего опыта лечения омализумабом, приём ремибрутиниба приводил к быстрому снижению активности заболевания по сравнению с плацебо; оценка волдырей и зуда показала улучшение уже на первой неделе с устойчивым эффектом до окончания лечения на 12-й неделе [78]. В продлённой части этого исследования (NCT04109313) было показано хорошее удержание эффекта у 28,6 и 55,8% из 194 включённых участников, достигших результата на 2-й и 52-й неделях соответственно, а также нулевое значение индекса активности крапивницы-7 (Urticaria Activity Score 7, UAS7), предполагающего суммарную оценку основных симптомов заболевания (высыпания и зуд) самим пациентом каждые 24 часа за 7 последовательных дней [79]. Между тем исследование II фазы фенебрутиниба (NCT03137069) у пациентов с резистентной к антигистаминным препаратам ХСК также показало быстрое снижение активности заболевания и дозозависимое увеличение доли ответивших через 4 недели лечения фенебрутинибом по сравнению с плацебо [75]. Данные по эффективности и безопасности рилзабрутиниба при ХСК пока не публиковались.

Для ремибрутиба был выполнен анализ эффективности по подгруппам с использованием имеющихся результатов исследования IIb фазы (взят такой исходный параметр, как значение теста высвобождения гистамина из базофилов, ТВГ). Пациенты во всех дозовых группах лечения ремибрутинибом показали улучшение значения индекса UAS7 к 12-й неделе по сравнению с плацебо независимо от исходного значения ТВГ, тем не менее в подгруппе ТВГ-позитивных пациентов наблюдались численно большие, чем у ТВГ-негативных, улучшения [80]. Подобные субанализы в группе низкой дозы фенебрутиниба также продемонстрировали большее снижение активности заболевания, чем в группе плацебо, у пациентов с маркерами аутоиммунитета типа IIb (ТВГ-позитивность, анти-FcεRI IgG-позитивность и низкий уровень IgE в сыворотке), чем у пациентов без соответствующих маркеров. В то же время при приёме самой высокой дозы фенебрутиниба (по 200 мг дважды в сутки) у пациентов с или без маркеров аутоиммунитета IIb типа наблюдались близкие результаты [75]. Возможным объяснением данного феномена могут быть более низкая плотность FcεRI на поверхности клеток, более слабая активация FcεRI двухвалентным анти-FcεRI по сравнению с мультивалентными комплексами аутоаллерген–IgE, более низкие уровни SYK, активация ТКБ-независимых путей у пациентов без маркеров аутоиммунитета IIb типа [75]. Интересно, что у пациентов с аутоантителами IgG против FcεRI наблюдалось снижение их уровня через 8 недель при приёме любой из исследованных доз фенебрутиниба по сравнению с плацебо, причём степень снижения уровня аутоантител коррелировала со снижением тяжести заболевания [75]. Среди клеток, продуцирующих антитела, экспрессия TKБ может варьировать, таким образом, восприимчивость к ТКБ-ингибиторам тоже будет различаться. Считается, что уровень иммуноглобулинов в сыворотке поддерживается долгоживущими плазматическими клетками [81], экспрессия TKБ в таких клетках снижена [40]. Это может объяснить наблюдение, что ингибирование TKБ не оказывает заметного влияния на общий уровень иммуноглобулинов в сыворотке у пациентов, получавших лечение фенебрутинибом, несмотря на снижение уровня аутоантител [75].

Снижение уровня аутоантител может отражать эффект на экспрессирующие ТКБ плазмобласты, активация которых опосредована через BCR [75, 82]. Снижение аутоантител при приёме фенебрутиниба наблюдалось также у больных ревматоидным артритом и системной красной волчанкой, при этом у пациентов с системной красной волчанкой показано также снижение количества антител против двухцепочечной ДНК [83, 84]. Это свидетельствует о том, что ингибирование ТКБ, помимо предотвращения FcεRI-опосредованной активации тучных клеток и базофилов, приводит в долгосрочной перспективе к снижению продукции аутоантител, возможно, за счёт ингибирования сигнального пути BCR в аутореактивных В-клетках [85].

Из всех ингибиторов ТКБ при ХСК на настоящий момент в наибольшей степени продвинулась клиническая разработка ремибрутиниба: первичные результаты двух регистрационных исследований представлены на одном из международных конгрессов [86]. Исследования REMIX-1 и REMIX-2 с идентичным дизайном (двойные слепые, плацебоконтролируемые) включали взрослых пациентов с ХСК (диагноз поставлен не менее 6 месяцев назад), лечение которых H₁-антигистаминными препаратами второго поколения не привело к адекватному контролю над симптомами заболевания. При этом неадекватный контроль определялся как наличие зуда и волдырей в течение 6 и более последовательных недель перед скринингом, несмотря на лечение H₁-антигистаминными препаратами второго поколения во время этого периода, а также значениями индекса UAS7 ≥16 (максимальное значение 42), шкалы тяжести зуда ≥6 (Itch Severity Score, ISS7; максимальное значение 21), шкалы тяжести волдырей ≥6 (Hives Severity Score, HSS7; максимальное значение 21) в течение 7 суток до дня рандомизации^9,10. Пациенты рандомизировались на две группы в соотношении 2:1: группа лечения ремибрутинибом в дозе 25 мг дважды в сутки и группа плацебо с целевым набором в группу активного лечения около 300 и группу плацебо около 150 участников. Все участники должны были продолжать лечение H₁-антигистаминными препаратами. Длительность плацебоконтролируемого периода составляет 24 недели, открытая продлённая терапия ремибрутинибом — ещё 28 недель. Первичные конечные точки оценивались на отрезке 12 недель, на 24-й неделе будет проведён первичный анализ (когда все участники завершат 24-недельный курс терапии или покинут исследование раньше этого срока, а также когда не менее 150 пациентов в обоих исследованиях завершат визит на 52-й неделе). Исследования продолжаются и на данный момент, в открытом доступе имеются только данные за 12-недельный период. Первичная конечная точка оценивалась по двум сценариям: первый предусматривал оценку изменения значения шкалы UAS7 на 12-й неделе по сравнению с исходным, второй (для FDA, сопервичные точки) — изменение значений шкалы ISS7 и шкалы HSS7 на 12-й неделе по сравнению с исходными. Шкала UAS7 представляет собой довольно простую оценку симптомов и признаков крапивницы: она основана на раздельной оценке степени тяжести волдырей и зуда по шкале от 0 (нет симптомов и признаков) до 3 (интенсивные симптомы и признаки) в течение 7 дней. Итоговое значение образуется путём сложения шкал за 7 дней [87, 88] с максимально возможным показателем 42 балла. Ключевые конечные точки включали долю пациентов с хорошим контролем заболевания (UAS7 ≤6) на 12-й неделе; долю пациентов, достигших полного ответа (UAS7 0) на 12-й неделе; ранний контроль заболевания, определяемый как достижение UAS7 ≤6 на 2-й неделе терапии, а также частоту нежелательных явлений, возникших на фоне лечения, включая серьёзные. В итоге, в каждое исследование было включено более 450 участников, исходные характеристики которых представлены в табл. 1.

 

Таблица 1. Исходные характеристики пациентов, включённых в исследования REMIX-1/-2 [86] Table 1. Patient demographics and baseline characteristics in REMIX-1 and REMIX-2 studies [86]
Показатель	REMIX-1			REMIX-2
	Ремибрутиниб (25 мг 2 р/сут) n=313	Плацебо n=157	Всего n=470	Ремибрутиниб (25 мг 2 р/сут) n=300	Плацебо n=155	Всего n=455
Возраст, лет, среднее±СО	44,6±14,3	45,9±13,4	45,0±14,0	41,9±14,5	41,2±14,5	41,7±14,5
Женщины, n (%)	212 (67,7)	109 (69,4)	321 (68,3)	197 (65,7)	100 (64,5)	297 (65,3)
UAS7, среднее±СО	30,7±7,9	29,7±7,6	30,4±7,88	30,2±8,0	29,5±7,5	30,0±7,9
HSS7, среднее±СО	15,9±4,6	15,3±4,6	15,7±4,6	15,9±4,6	15,7±4,4	15,8±4,6
ISS7, среднее±СО	14,8±4,2	14,3±4,0	14,6±4,1	14,3±4,4	13,9±4,1	14,2±4,3
Указание на ангиоотёк в анамнезе, n (%)	173 (55,3)	70 (44,6)	243 (51,7)	144 (48,0)	70 (45,2)	214 (47,0)
Предшествующая терапия анти-IgE биологической терапией, n (%)	98 (31,3)	52 (31,1)	150 (31,9)	90 (30,0)	50 (32,3)	140 (30,8)
Примечание. СО ― стандартное отклонение. Note. СО ― standard deviation.

 

Обращает на себя внимание схожесть исходных характеристик двух отдельных исследований, за исключением возраста: средний возраст (±стандартное отклонение, СО) в REMIX-1 составил 45,0±14,00 лет по сравнению с 41,7±14,5 в REMIX-2. Чуть менее 1/3 пациентов в обоих исследованиях до включения в исследование получали анти-IgE биологическую терапию. Индекс UAS7 (среднее±стандартное отклонение) составил 30,4±7,88 и 30,0±7,9 в исследованиях REMIX-1/-2 соответственно, что в целом свидетельствует о выраженности заболевания у участников исследования. Исходные характеристики между группами активного лечения и плацебо в обоих исследованиях были хорошо сбалансированы.

Большинство пациентов (чуть менее 90%) завершили 12-недельный период в обоих исследованиях со сравнимой частотой преждевременного прекращения исследуемого лечения в группах ремибрутиниба и плацебо: 12,5% по сравнению с 12,7% в исследовании REMIX-1 и 12,7% по сравнению с 15,5% в исследовании REMIX-2. При этом основной причиной прекращения исследуемой терапии во всех группах обоих исследований было решение пациента. В обоих исследованиях были достигнуты все первичные и ключевые вторичные конечные точки. Ремибрутиниб продемонстрировал превосходство по показателям среднего изменения (рассчитанного методом наименьших квадратов) от исходного значения индексов UAS7, ISS7 (зуд) и HSS7 (волдыри) к 12-й неделе. В исследовании REMIX-1 среднее изменение UAS7 (±стандартная ошибка среднего) в группе ремибрутиниба составило -20,1±0,7 по сравнению с -13,8±1,0 в группе плацебо (p <0,001) со схожими результатами в REMIX-2: -19,6±0,7 против -11,7±0,9 (p <0,001) соответственно (табл. 2). Что касается зуда в исследовании REMIX-1, то среднее изменение ISS7 (±стандартная ошибка среднего) в группе ремибрутиниба составило -9,6±0,3 по сравнению с -6,9±0,5 в группе плацебо (p <0,001), и показало очень близкие результаты в REMIX-2: -9,0±0,3 против -5,7±0,5 (p <0,001) соответственно. Среднее изменение HSS7 (±стандартная ошибка среднего) в исследовании REMIX-1 в группе ремибрутиниба составило -10,5±0,4 по сравнению с -6,9±0,5 в группе плацебо (p <0,001), также с очень близкими результатами в REMIX-2: -10,5±0,4 против -6,0±0,5 (p <0,001) соответственно.

 

Таблица 2. Первичные конечные точки в исследованиях REMIX-1 и REMIX-2 ремибрутиниба: среднее изменение (*) от исходных значений шкал UAS7, ISS7 и HSS7 на 12-й неделе по сравнению с плацебо [86] Table 2. Primary endpoints in REMIX-1 и REMIX-2 with remibrutinib versus placebo: mean change from baseline in UAS7, ISS7, and HSS7 at week 12 [86]
Показатель	REMIX-1		REMIX-2
Среднее ± стандартная ошибка среднего	Ремибрутиниб n=309	Плацебо n=153	Ремибрутиниб n=297	Плацебо n=153
ΔUAS7	-20,1±0,7#	-13,8±1,0	-19,6±0,7#	-11,7±0,9
ΔISS7	-9,6±0,3#	-6,9±0,5	-9,0±0,3#	-5,7±0,5
ΔHSS7	-10,5±0,4#	-6,9±0,5	-10,5±0,4#	-6,0±0,5
Примечание. * Метод наименьших квадратов; # ремибрутиниб по сравнению с плацебо (p <0,001). Note. * Least squares method; # remibrutinib versus placebo (p <0.001).

 

Таким образом, препарат доказал эффективность при ХСК, однако наибольший интерес представляют категориальные конечные точки (какой доле пациентов удаётся достичь контроля заболевания). В клинической программе REMIX-1/-2 на фоне лечения ремибрутинибом хорошего контроля (UAS7 ≤6) к 12-й неделе достигли около половины пациентов: 50,2 и 47,5% по сравнению с 24,8 и 19,6% в группе плацебо соответственно, а чуть менее 1/3 пациентов достигли к 12-й неделе полного исчезновения зуда и волдырей (UAS7 0): 31,1 и 27,9% по сравнению с 11,1 и 6,5% в группе плацебо соответственно (в обоих исследованиях для всех сравнений p <0,001). При этом в группах ремибрутиниба достоверно больший по сравнению с плацебо процент пациентов достигал хорошего контроля заболевания (UAS7 ≤6) уже ко 2-й неделе лечения, а кривые понедельной динамики изменения UAS7 в группах ремибрутиниба и плацебо уже заметно расходились, начиная с первой недели [86]: всё это свидетельствует о быстром начале действия препарата. В целом, следует сказать, что однородность результатов в двух отдельных исследованиях повышает надёжность доказательств эффективности ремибрутиниба при ХСК (рис. 3).

 

Рис. 3. Доля пациентов, достигших хорошего и полного контроля крапивницы к 12-й неделе в исследованиях ремибрутиниба REMIX-1 и REMIX-2 [86].

Fig. 3. Proportion of patients achieving well-controlled urticaria and complete response with remibrutinib in REMIX 1 and REMIX-2 studies [86].

 

Профиль безопасности за 24 недели оказался благоприятным: частота всех нежелательных явлений, в том числе серьёзных, а также реакций, ставших причиной досрочного прекращения или прерывания лечения, была сопоставимой в группах ремибуртиниба и плацебо. Ни один из эпизодов серьёзных побочных реакций не был связан исследователем с приёмом препарата. Самыми частыми нежелательными явлениями были инфекция COVID-19, назофарингит и головная боль. Ни для одного из вида нежелательных явлений, кроме частоты петехий, не отмечено сигнала большей частоты в группе ремибрутиниба по сравнению с плацебо. Частота петехий в группе активного лечения составила 3,8% против 0,3% в группе плацебо. Все эпизоды были лёгкой или умеренной выраженности.

Рассматривая все накопленные на сегодняшний день данные по безопасности ингибиторов ТКБ в клинических исследованиях при ХСК, включая ранее опубликованные исследования II фазы, следует признать, что какого-либо класс-специфического нежелательного эффекта отмечено не было, вероятно, из-за высокой селективности новых соединений и снижения риска побочного воздействия [75, 78]. Ни для одного вида нежелательных явлений не было отмечено дозозависимости при исследовании разных доз ремибрутиниба [78], а 52-недельная продлённая часть наблюдения не показала кумулятивного нарастания какого-либо из нежелательных явлений при длительном применении ремибрутиниба [79].

Существует определённая настороженность в отношении того, что ингибирование TKБ может иметь иммуносупрессивное действие с соответствующим увеличением риска инфекций. В исследованиях II фазы ингибиторов ТКБ при ХСК c применением нескольких доз препаратов частота инфекций всех степеней тяжести была несколько выше у пациентов, получавших исследуемый препарат, чем у тех, кто получал плацебо: 24% в группе ремибрутиниба против 21% в группе плацебо и 24% в группе фенебрутиниба против 18% в группе плацебо. Тем не менее серьёзных или тяжёлых инфекций в этих исследованиях не наблюдалось [75, 78]. Важно отметить, что ТКБ не требуется для выживания зрелых B-клеток или лишь ограничено задействована во время самых ранних стадий развития B-клеток [89, 90]. В то же время выживание аутореактивных В-клеток в большей степени зависит от ТКБ. Так, на модели мышей показано, что в случае отсутствия ТКБ происходит потеря аутоантител, тогда как общий уровень антител сохраняется [91]. Таким образом, супрессия TKБ может блокировать экспансию сформировавшихся аутореактивных В-клеток и/или модулировать их провоспалительные функции, при этом истощение B-клеток и повышение риска инфекций избегается [92, 93].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ТКБ играет важную роль в патогенезе ХСК: данная тирозинкиназа является не только компонентом IgE- и IgG-опосредованной передачи сигналов в тучных клетках и базофилах, но, вероятно, необходима для развития аутореактивных В-клеток. Разработка новых ингибиторов ТКБ с улучшенным профилем селективности и ожидаемо более приемлемым профилем безопасности делает данный класс препаратов многообещающим направлением клинической разработки у пациентов с ХСК. Первичные результаты исследований III фазы ремибрутиниба, а также ожидаемые в последующем данные продлённых периодов этих исследований предоставляют хорошую перспективу на будущее для появления новой, эффективной, безопасной терапевтической опции для пациентов с неэффективностью как антигистаминных препаратов, так и анти-IgE биологической терапии.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источник финансирования. Авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования при проведении поисково-аналитической работы.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Вклад авторов. Все авторы подтверждают соответствие своего авторства международным критериям ICMJE (все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией). Наибольший вклад распределён следующим образом: Е.С. Феденко — сбор и анализ литературных источников, написание текста, редактирование статьи; О.Г. Елисютина — сбор и анализ литературных источников, написание текста; Н.И. Ильина — написание текста и редактирование статьи.

ADDITIONAL INFORMATION

Funding source. This article was not supported by any external sources of funding.

Competing interests. The authors declare that they have no competing interests.

Authors' contribution. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work. E.S. Fedenko — collection and analysis of literary sources, data analysis, text writing and article editing; O.G. Elisyutina — collection and analysis of literary sources, writing the text; N.I. Ilyina — writing the text and editing the article.

 

¹ Государственный реестр лекарственных средств [Интернет]. Инструкция по медицинскому применению препарата Ксолар. Режим доступа: https://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=fabf22d0-ceee-4591-9780-3a3e3a974efa.

² ANNEX I. Summary of product characteristics [Интернет]. Режим доступа: https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/xolair-epar-product-information_en.pdf.

³ IMBRUVICA (ibrutinib) prescribing information [Интернет]. Режим доступа: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2020/205552s030, 210563s006lbl.pdf.

⁴ Государственный реестр лекарственных средств [Интернет]. Инструкция по медицинскому применению препарата Имбрувика. Режим доступа: https://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=ed4afa45-4e58-4bdb-a8d4-0098adaeb994.

⁵ CALQUENCE (acalabrutinib): prescribing information [Интернет]. Режим доступа: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2017/210259s000lbl.pdf.

⁶ BRUKINSA (zanubrutinib): prescribing information [Интернет]. Режим доступа: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2021/213217s005lbl.pdf.

⁷ JAYPIRCA (pirtobrutinib): prescribing information [Интернет]. Режим доступа: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2023/216059s001lbl.pdf.

⁸ Rilzabrutinib for the treatment of chronic spontaneous urticaria in patients who remain symptomatic despite the use of H1 antihistamine (RILECSU) [Интернет]. Режим доступа: https://clinicaltrials.gov/study/NCT05107115.

⁹ A phase 3 study of efficacy and safety of remibrutinib in the treatment of CSU in adults inadequately controlled by H1 antihistamines (REMIX-1) [Интернет]. Режим доступа: https://classic.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05030311.

¹⁰ A phase 3 study of efficacy and safety of remibrutinib in the treatment of CSU in adults inadequately controlled by H1 antihistamines (REMIX-2) [Интернет]. Режим доступа: https://classic.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05032157.

About the authors

Elena S. Fedenko

National Research Center--Institute of Immunology Federal Medical-Biological Agency of Russia

Email: efedks@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-3358-5087
SPIN-code: 5012-7242

MD, Dr. Sci. (Med), Professor

Россия, Moscow

Olga G. Elisyutina

National Research Center--Institute of Immunology Federal Medical-Biological Agency of Russia; Peoples’ Friendship University of Russia

Author for correspondence.
Email: el-olga@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-4609-2591
SPIN-code: 9567-1894

MD, Dr. Sci. (Med)

Россия, Moscow; Moscow

Natalia I. Ilina

National Research Center--Institute of Immunology Federal Medical-Biological Agency of Russia

Email: instimmun@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-3556-969X
SPIN-code: 6715-5650

MD, Dr. Sci. (Med.), Professor

Россия, Moscow

References

Supplementary files