Phenotypes of atopic dermatitis

Full Text

ВВЕДЕНИЕ

Фундаментальные исследования последнего десятилетия показали, что атопический дерматит (АтД) ― высокогетерогенное воспалительное заболевание кожи как в отношении патофизиологии, так и клинических проявлений, т.е. имеет различные фенотипы [1–5]. Фенотип определяют как совокупность индивидуальных клинических особенностей, которые возникают в результате взаимодействия между генами и факторами окружающей среды [6].

Действительно, выявлены глобальные различия не только в распространённости, но и клинических фенотипах АтД, что объясняют сочетанием генетической предрасположенности и влиянием различных внешних факторов (экспосом) на организм пациента [6, 7]. Идентифицированы также более точные молекулярные механизмы для каждого фенотипа АтД, определяемые как эндотип заболевания [2–5]. Эндотипы при АтД изучают двумя путями: на основе молекулярного профилирования всего спектра заболевания и данных конкретных групп пациентов, объединённых по клиническим, этническим или демографическим параметрам [4, 5].

К каждому фенотипу учёные пытаются найти биомаркеры, которые должны помочь в подборе индивидуальных стратегий лечения заболевания. Из-за гетерогенной природы АтД обнаружение таких биомаркеров является сложной задачей. В недавнем метаанализе [7] одним из таких надёжных биомаркеров был выделен тимусассоциированный регуляторный хемокин сыворотки крови, участвующий в кожном хоуминге Т-клеток, экспрессирующих хемокин CCL17 (thymus and activation regulated chemokine, TARC/CCL17). Вместе с тем клиническая значимость ни одного из известных на сегодняшний день биомаркеров АтД (более 115) не проверена на практике.

T. Bieber и соавт. [3] предлагают использовать более широкое понятие ― эндофенотип, которое включает биомаркеры, характеризующие клинический фенотип и генотип пациента, а также данные, касающиеся факторов из его окружающей среды. Тем самым эндофенотип (клинические проявления + биомаркеры + молекулярные механизмы) фактически можно считать фундаментальным инструментом для выделения подгрупп сложных заболеваний [3]. Такой подход позволит разработать биологические препараты, предназначенные специально для лечения каждого фенотипа АтД (таргетная терапия) [5].

В данной статье мы остановимся только на клинических проявлениях (фенотипах) АтД, хотя, несомненно, в основе любого фенотипа лежит сложный спектр эндотипа (молекулярные механизмы) у разных групп пациентов [4].

МЕТОДОЛОГИЯ ПРИ ИССЛЕДОВАНИИ ФЕНОТИПОВ АТОПИЧЕСКОГО ДЕРМАТИТА

В настоящее время нет единого мнения о том, как следует определять фенотипы АтД, поскольку сам термин «фенотип» ― всеобъемлющее понятие и используется в литературе неоднозначно [6]. Впрочем, это может привести к необъективной классификации фенотипов любого заболевания. Точную классификацию фенотипов АтД осложняют также общие патофизиологические механизмы, которые характеризуют сопутствующие аллергические заболевания. Тем самым при длительном наблюдении фенотипы самого АтД будут пересекаться с фенотипами большой группы коморбидных аллергических заболеваний [3]. Кроме того, гетерогенность в фенотипировании АтД связана с отсутствием единого подхода для их описания по аналогии, в частности, со шкалой степени тяжести EASI (Eczema Area and Severity Index) [6, 8].

В литературе больше всего публикаций посвящено анализу симптомов АтД на основе определённых признаков: например, в зависимости от возраста пациента, пола, наличия атопии, степени тяжести течения заболевания и т.п. [6]. Из современных методов изучения фенотипов поперечные исследования хорошо описывают клинические проявления АтД, но менее подходят для отслеживания его исходов (персистенция со стойким и упорным течением или полное разрешение заболевания). В последнее время для идентификации фенотипов АтД чаще всего используют статистические данные на основе таких методов, как анализ латентных (скрытых) классов или кластерный анализ [6, 9–15]. Так, у детей с АтД проспективные данные от рождения до определённого возраста позволяют одновременно учитывать как генетические факторы, так и клиническое течение и прогноз заболевания. Такие исследования подтверждают, что генетические и различные факторы окружающей среды по-разному влияют на течение АтД в зависимости от его фенотипа [9–15]. В табл. 1 представлены последние исследования, в которых разнообразные фенотипы АтД разделены на несколько групп [9–14].

Таблица 1. Кластеры фенотипов атопического дерматита по данным исследований [9–14]

Table 1. Clusters of atopic dermatitis phenotypes according to studies [9–14]

Примечание. АтД ― атопический дерматит.

Note: АтД ― atopic dermatitis.

КАК МЕНЯЛИСЬ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ФЕНОТИПАХ АТОПИЧЕСКОГО ДЕРМАТИТА

Из-за сложного патогенеза точно классифицировать АтД по фенотипам не представляется возможным [15, 16]. Одно из первых деление на подтипы основывалось на клинических фенотипах АтД (морфология и течение заболевания) в зависимости от возраста, а также содержания IgE в сыворотке крови больных.

Фенотип атопического дерматита, определяемый морфологически

Клиницистам хорошо знакомы диагностические критерии АтД, однако они не позволяют правильно идентифицировать его различные фенотипы [16, 17]. Так, АтД диагностируют клинически на основании главных (зуд кожи, экзематозные высыпания) и дополнительных диагностических критериев (ранний дебют заболевания; наличие в анамнезе ксероза, атопии). Диагноз АтД подтверждают в том числе ряд сопутствующих признаков (например, экскориации, лихенификация кожи), а также повышенная восприимчивость к бактериальным, микотическим и вирусным инфекциям [18].

Симптомы АтД меняются с возрастом. Как известно, 60% случаев АтД приходится на детей в возрасте до 1 года, а 85% ― на детей до 5 лет. Различают не менее 4 различных видов фенотипов АтД в зависимости от возраста: младенческий, детский, подростковый/взрослый и пожилой [3]. Для детей раннего возраста более типичны экзематозные поражения в виде отёчных папул, везикул и больших бляшек, которые покрываются корками. Сыпь локализуется в основном на лице и разгибательной поверхности конечностей; могут поражаться также голова, шея и туловище. У детей старше 2 лет и взрослых чаще отмечаются лихенификация кожи в подколенных и локтевых ямках (флексорная экзема), а на запястьях ― нуммулярные бляшки с образованием корок. Типична также локализация высыпаний в периоральной и периорбитальной зонах, на шее, кистях и стопах. Сухость кожи становится более выраженной, преобладают шелушение и интенсивный зуд. В целом, по сравнению со взрослыми, у детей чаще встречаются высыпания в области век, подглазничные складки Денни–Моргана, экссудативная экзема и себорейный дерматит. Иногда появляются узелковые поражения, соответствующие фенотипу пруригинозного дерматита.

У взрослых больных более выражены лихенифицированные поражения, могут появиться покраснение кожи лица (стойкая тёмно-красноватая эритема на лице) и так называемая грязная шея из-за пойкилодерматозного сетчатого поражения кожи. У людей пожилого возраста (старше 60 лет) встречаются три формы АтД: с дебютом в пожилом возрасте и рецидивирующая/персистирующая при ранее диагностированных случаях заболевания [19].

G. Girolomoni и соавт. [20] выделили несколько сложных клинических фенотипов АтД, которые демонстрируют специфические особенности по морфологическим (нуммулярный дерматит, поражение кожи по типу пруригиозного дерматита, эритродермия, лихенифицированный дерматит, фолликулярный/папулёзный дерматит и дисгидроз) и топографическим (на лице, губах в виде экзематозного хейлита, в периоральной зоне, на веках, голове, шее, сосках или только на сгибательной поверхности конечностей) признакам.

В особых случаях фенотипы АтД могут пересекаться с псориазом, вызывая проблемы с дифференциальной диагностикой с псориазиформным дерматитом.

Наибольшее число публикаций, по данным метаанализа [6], касается фенотипов АтД в зависимости от степени тяжести течения (49%). Как известно, различают лёгкую (сухость кожи с минимальными высыпаниями), среднюю и тяжёлую (с выраженным зудом кожи, нарушающим все аспекты жизни пациента) степень с вероятностью развития коморбидных аллергических заболеваний в дальнейшем. Стадия обострения АтД характеризуется эритематозными, сильно воспалёнными, экзематозными очагами поражения, тогда как хроническая ― сухими, лихенифицированными и гиперпигментированными участками кожи [21]. Лёгкая или локальная форма АтД, при которой вовлекается ограниченный очаг кожи, у некоторых больных может сохраняться стабильно или перейти в среднюю/тяжёлую степень заболевания.

АтД может иметь также волнообразное течение, с обострениями и ремиссиями; в некоторых случаях рецидивы могут появиться через много лет.

Опубликованы исследования по фенотипам АтД на основании таких признаков, как траектория развития заболевания (раннее/позднее начало АтД, персистенция/разрешение заболевания) [6, 22].

По мнению О.Г. Елисютиной [23], для правильной идентификации клинических фенотипов АтД необходимо учитывать в совокупности такие критерии, как степень тяжести заболевания, частота и длительность обострений, возраст дебюта заболевания, резистентность к терапии, наличие вторичной инфекции, наличие коморбидных аллергических заболеваний и сенсибилизации к различным аллергенам.

Фенотип атопического дерматита и сенсибилизация

С 1990-х годов прошлого века была принята концепция атопии АтД и определены два типа заболевания ― экзогенный (IgE-зависимый) и эндогенный (не-IgE-зависимый). Классический (аллергический) IgE-зависимый фенотип связан с высоким уровнем общего IgE и/или специфических IgE к ингаляционным (обычно к Dermatophagoides pteronyssinus и Dermatophagoides farinae) и/или пыльцевым/пищевым аллергенам, с эозинофилией, личным и семейным атопическим фоном [24]. Несмотря на схожий клинический фенотип, для пациентов с не-IgE-зависимым (неаллергическим) АтД характерны нормальные общие уровни IgE, скорректированные по возрасту, без повышения специфических уровней IgE к аллергенам окружающей среды [24], при этом в последнее время были описаны некоторые особенности (табл. 2) [25].

Таблица 2. Основные характеристики пациентов с неаллергическим атопическим дерматитом [25]

Table 2. Main characteristics of patients with non-allergic atopic dermatitis [25]

Между тем, несмотря на отсутствие сенсибилизации, специфические IgE к энтеротоксинам Staphylococcus aureus и Malassezia sympodialis были обнаружены при обоих типах АтД [26, 27].

Насколько атопичен АтД? По данным за 1990–2000 годы, частота эндогенного (не-IgE-опосредованного) АтД составляла 10–45% [28]. В исследовании C. Flohr и соавт. [29] процент детей с аллергическим типом АтД, находящихся на стационарном лечении, колебался от 47 до 75%, причём повышенный уровень IgE наиболее тесно был связан с тяжёлой степенью заболевания. Позже H. Ott и соавт. [30] также в немецкой когорте детей с АтД выявили IgE- и не-IgE-опосредованный типы в 73 и 27% случаев соответственно. В Китае у 62,6% больных АтД был выявлен повышенный уровень общего IgE [31]. Почти аналогичное соотношение внешнего и внутреннего типов АтД было получено в Нидерландах (79–80%) [32] и Корее (20%) [33]. Как правило, первоначально преобладает сенсибилизация к пищевым аллергенам у детей с АтД, затем сенсибилизация смещается в сторону ингаляционных аллергенов по мере взросления пациентов. У пожилых больных АтД редко выявляют повышенный уровень общего IgE в крови [31], тогда как его наиболее высокое содержание характерно для пациентов в возрасте от 10 до 20 лет [33].

Однако связь между АтД и аллергенспецифическим IgE остаётся неопределённой и противоречивой. Более того, повышение содержания общего и/или специфических IgE в настоящее время не является обязательным критерием диагностики АтД, поскольку у большинства они остаются в пределах нормы [29]. Кроме того, уровни и тип сенсибилизации меняются с возрастом, а неаллергический тип АтД, предположительно, и есть переходная форма заболевания [33–35]. С другой стороны, IgE-фенотип связывают с тяжёлым течением АтД и начальной стадией атопического марша, поскольку именно тяжёлое персистирующее течение и ранняя сенсибилизация являются основными прогностическими детерминантами атопического марша [31]. Правда, последние исследования не подтверждают такую последовательную взаимосвязь [35–38]. Так, по данным S. Haider и соавт. [38], у 75% детей с АтД уже в подростковом возрасте не удаётся выявить сопутствующие аллергические заболевания. Другими словами, атопия, связанная с сенсибилизацией (аэро- или пищевыми аллергенам) или её типом (моно-, полисенсибилизация), вряд ли представляет собой истинный эндотип у больных с IgE-опосредованным фенотипом АтД. Вероятно, аллергическая сенсибилизация является вторичным процессом и важным триггером обострения АтД, поскольку значительная часть таких пациентов никогда не становится сенсибилизированной к аллергенам, а элиминационная диета во время беременности или в послеродовом периоде неэффективна как профилактическая мера [39].

Обычно неаллергический АтД протекает менее тяжело, тогда как пациенты с ранним дебютом заболевания в анамнезе, сенсибилизацией к пищевым аллергенам и персистирующим течением показывают, независимо от мутации филаггрина, более высокие баллы SCORAD (Scoring of Atopic Dermatitis) [40, 41]. Связанные с АтД такие симптомы, как эритема, лихенизация и экскориации кожи в области сгибов конечностей (флексорный дерматит), белый дермографизм и передние складки на шее, чаще наблюдаются у пациентов с высоким уровнем сывороточного IgE или эозинофилией крови [31, 33]. По другим данным, риск развития астмы и аллергического ринита намного выше при IgE-типе АтД по сравнению с неаллергическим [31, 33, 42]. В связи с этим сенсибилизацию, которую обнаруживают при АтД в младенчестве, следует рассматривать как фактор риска развития коморбидных аллергических заболеваний в дальнейшем.

Фенотип атопического дерматита и статус филаггрина

С открытием роли белка филаггрина и появлением возможности оценить барьерную функцию кожи (измеряемую с помощью трансэпидермальной потери влаги) были предложены фенотипы на основе оценки статуса филаггрина и кожного барьера (наличие/отсутствие нарушения барьерной функции кожи). Как известно, филаггрин ― основной структурный белок, мономеры которого играют важную роль в обеспечении механической прочности и целостности рогового слоя, а его метаболиты способствуют формированию природного увлажняющего фактора. У 10–40% больных АтД отмечаются мутации LoF гена филаггрина, кодирующего филаггринсвязывающий белок в эпидермисе. Такие пациенты имеют отчётливый фенотип заболевания, характеризующийся ранним началом, снижением барьерной функции кожи, более тяжёлым течением, частыми кожными инфекциями, особенно герпес- и стафилококковой этиологии, коморбидными аллергическими заболеваниями (астма, пищевая аллергия), поражением кожи лица, кистей рук и стоп, пальмарной гиперлинейностью [39–41].

Фенотип атопического дерматита, связанный с пищевой аллергией

Воздействие пищевого аллергена через повреждённый кожный барьер предрасполагает к пищевой сенсибилизации [43]. Особенно высок риск развития пищевой аллергии у детей со средним и тяжёлым течением АтД. Так, по результатам систематического обзора T. Tsakok и соавт. [44], у таких детей обнаружена сильная корреляция между сенсибилизацией к пищевым/другим аллергенам и пищевой аллергией, а сама пищевая аллергия, предположительно, является важной причиной АтД.

Атопический дерматит в разных этнических группах

Интересным фактом в изучении фенотипов АтД стали недавние исследования, которые позволили выявить существенные различия иммунопатогенеза в разных этнических группах. В связи с этим были предложены европейско-американский и азиатский фенотипы АтД [45, 46]. Однако, как показывает недавний обзор T. Czarnowicki и соавт. [4], в основном эти особенности касались эндотипов АтД. Известно, что около 19% афроамериканцев страдают АтД, хотя мутации с потерей функции филаггрина среди них почти не встречаются. У таких пациентов клинически наблюдается атипичный (чаще резистентный к лечению) лихенифицированный фенотип АтД с эпидермальной гиперплазией и гиперкератозом, который объясняют различными изменениями барьерной функции кожи и активацией IL-22 по сравнению с пациентами европейско-американской расы [46].

Уникальные фенотипы атопического дерматита

Пациенты с атопическим дерматитом, кожа которых колонизирована Staphylococcus aureus

Уже давно известно, что у большинства больных АтД кожа колонизирована и/или инфицирована S. aureus, чаще штаммами, устойчивыми к метициллину. При этом S. aureus обнаруживается как в поражённой, так и здоровой на вид коже [47]. Однако ещё предстоит выяснить, является ли колонизация S. aureus следствием патологических изменений кожи, связанных с АтД, или она играет активную роль в развитии АтД. Недавно пациенты, кожа которых была колонизирована S. aureus, были описаны как имеющие уникальный фенотип АтД: в частности, для них характерны более тяжёлое течение заболевания, сниженная барьерная функция кожи, сенсибилизация к аллергенам, а также повышенные уровни IgE, эозинофилов, лактатдегидрогеназы и различных биомаркеров Th2 (TARC, периостин и CCL26) в сыворотке крови [48].

Атопический дерматит, осложнённый герпесной инфекцией

Известно, что одним из серьёзных вирусных осложнений кожи у пациентов с АтД является герпетическая экзема, вызванная вирусом простого герпеса (Нerpes simplex virus, HSV). Повышенная восприимчивость больных АтД к HSV может быть обусловлена множеством факторов, включая преобладание Th2- и относительный дефицит Th1-лимфоцитов. В совокупности это приводит к уменьшению продукции антимикробных пептидов и уменьшению количества белков кожного барьера, наиболее выраженных у больных с тяжёлым IgE-опосредованным типом АтД [49, 50]. По-видимому, HSV взаимодействует также с патогенами, особенно с S. aureus, которые усиливают репликацию вируса за счёт факторов вирулентности. Все эти изменения способствуют проникновению, репликации и размножению инфекционных агентов в коже больных АтД. Герпесная инфекция у таких пациентов может осложняться кератоконъюнктивитом и виремией, а иногда ― полиорганным поражением, менингитом и энцефалитом вплоть до летального исхода. Вот почему крайне важно диагностировать герпесную инфекцию уже при появлении первых симптомов и скорее приступить к её лечению.

Пациенты с АтД, осложнённым герпес-инфекцией, имеют уникальный фенотип, который можно распознать при тщательном сборе анамнеза, физикальном осмотре, а также по биомаркерам в сыворотке крови. Недавно A. Damour и соавт. [49] провели крупнейшее на сегодняшний день исследование, в котором изучили данные пациентов с АтД (n=901), имеющих по крайней мере один эпизод осложнения герпесной инфекцией, задокументированный врачом. По заключению авторов, такие пациенты также имеют уникальный фенотип: повышенную восприимчивость к развитию микробной инфекции кожи и глаз; почти у половины из них определяются специфические IgE к одному или нескольким токсинам S. aureus (SEA, SEB или TSST-1); более высокие уровни общего и специфических IgE, TARC в крови; чаще страдают пищевой аллергией (р <0,001) или бронхиальной астмой (р <0,001) и контагиозным моллюском [49].

Другие причины

При диагностике АтД у детей необходимо исключить другие заболевания: себорейный дерматит, чесотку, контактный дерматит и псориаз. Некоторые врождённые ошибки иммунитета (прежнее название ― первичный иммунодефицит) могут сопровождаться клиническими признаками АтД и повышенным уровнем IgE в сыворотке крови. Редкие кожные заболевания, связанные с иммунодефицитом (в частности, синдромы гипер-IgE, Нетертона и Оменна), похожи на АтД, однако их можно отличить по наличию сыпи уже вскоре после рождения ребёнка. Генетическое тестирование может помочь отличить эти заболевания от АтД. Гипер-IgE синдром вызывает несколько генетических мутаций. Так, пациенты с мутациями STAT3 часто имеют кожные абсцессы, а с мутациями DOCK8 ― кожные вирусные инфекции (контагиозный моллюск, папилломатоз). У новорождённых с гипер-IgE синдромом сыпь часто представляет собой эозинофильный фолликулит, поражающий голову и лицо; в дополнение к сыпи при синдромах Нетертона и Оменна у ребёнка может отмечаться задержка общего развития или хроническая диарея. Недавно с помощью геномного секвенирования был описан новый аутосомно-доминантный вариант CARD11 у детей и подростков, который включал триаду АтД/астма, высокий уровень сывороточного IgE и рецидивирующие инфекции кожи [51].

Аллергический контактный дерматит следует рассматривать как важный альтернативный или сопутствующий диагноз у детей и взрослых, поскольку может имитировать или проявляться вместе с АтД [52].

В заключение приведём результаты недавнего систематического обзора A.L. Bosma и соавт. [6], который был посвящён анализу публикаций по фенотипам АтД за период 1966–2021 годов. Изучив 186 исследований, авторы установили, что наиболее часто публикации касались изучения следующих пяти фенотипических групп:

1. АтД, определяемый степенью тяжести заболевания (например, лёгкая, умеренная, тяжёлая);
2. АтД, определяемый траекторией заболевания (например, раннее начало, позднее начало);
3. морфологическими признаками (на основании результатов физикального осмотра);
4. наличием (в анамнезе) осложнения в виде герпес- инфекции;
5. специфическими признаками (например, мутацией филаггрина или наличием атопии) [6].

Большинство исследований были перекрёстными (n=141, 76%) и касались преимущественно стационарных больных (59%). Идентифицированные в таких случаях фенотипы АтД, несомненно, будут отличаться от данных популяционных исследований. Отсутствие единого и последовательного использования определения фенотипов АтД во всех публикациях является основной причиной гетерогенности в фенотипировании таких пациентов. Неясно также, что именно определяет эти фенотипы и сколько их существует, являются ли они статистическими или истинными артефактами [6].

Общепринятой классификации АтД, как известно, нет. Недавно Y. Tokura и S. Hayano [53] представили свою точку зрению на классификацию заболевания (табл. 3).

Таблица 3. Различные точки зрения на классификацию подтипов атопического дерматита [53]

Table 3. Different points of view on the classification of atopic dermatitis subtypes [53]

Однозначно, изучение фенотипов АтД в сочетании с его эндотипами поможет улучшить диагностику и более точно прогнозировать эффективность лечения каждого пациента в отдельности (персонализированная медицина). Такие данные могут повлиять в будущем и на подходы к классификации АтД.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

На сегодняшний день фенотипы АтД точно не идентифицированы из-за сложного патогенеза заболевания и отсутствия единого подхода к самому определению фенотипа.

Как показывает анализ публикаций, АтД имеет разные клинические проявления (фенотип), которые определяются степенью тяжести заболевания, морфологическими характеристиками, траекторией развития, возрастом, этнической принадлежностью и т.д. Очевидно, что более точное фенотипирование АтД будет способствовать лучшей идентификации и стратификации пациентов в соответствии не только с их клиническими, но и молекулярными характеристиками, что имеет важное значение для подбора новых препаратов таргетной терапии.

ДОПОЛНИТЕЛЬНО

Источник финансирования. Автор заявляет об отсутствии внешнего финансирования при проведении поисково-аналитической работы.

Конфликт интересов. Автор декларирует отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

ADDITIONAL INFORMATION

Funding source. This study was not supported by any external sources of funding.

Competing interests. The authors declare that they have no competing interests.

About the authors

Dali S. Macharadze

Author for correspondence.
Email: dalim_a@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-5999-7085
SPIN-code: 2399-5783

MD, Dr. Sci. (Med.), Professor

References

Supplementary files