The significance of component-resolved allergy diagnostics in atopic dermatitis patients when prescribing allergen-specific immunotherapy

Full Text

АКТУАЛЬНОСТЬ

Атопический дерматит (АтД) ― мультифакторное генетически детерминированное воспалительное заболевание кожи, характеризуемое зудом, хроническим рецидивирующим течением, возрастными особенностями локализации и морфологии очагов поражения [1–3]. Ключевым патогенетическим механизмом АтД является активация T2-иммунного воспаления антигенами [4–6]. IgE-специфическая сенсибилизация к различным аллергенам считается одним из важнейших патогенетических механизмов АтД. Многие исследователи выделяют группу больных с IgE-зависимым механизмом развития АтД, у которых в дальнейшем реализуется атопический марш с последовательным появлением симптомов пищевой аллергии, АтД и респираторных аллергических заболеваний ― ринита и астмы ― на протяжении жизни [7–9]. В большинстве случаев у больных АтД развивается поливалентная сенсибилизация к широкому спектру аллергенов, однако не все аллергены являются патогенетически значимыми [10, 11].

Изучение связи IgE-сенсибилизации с клиническими проявлениями АтД является перспективным предметом изучения на пути определения эндотипов заболевания и разработки персонифицированных подходов к терапии. Аллергологическое обследование больных АтД включает различные методы in vivo и in vitro, традиционные тесты (кожное тестирование с аллергенами, определение уровня аллергенспецифических IgE-антител), которые основаны на использовании экстрактов из аллергенных и неаллергенных молекул, полученных из источников аллергенов. В течение последних десятилетий были разработаны методы молекулярного клонирования, позволившие охарактеризовать молекулярную структуру множества аллергенов. Были получены рекомбинантные аллергены, что послужило предпосылкой для развития молекулярной компонентной аллергодиагностики и разработки специальных аллергочипов, с помощью которых возможно одномоментно определять сенсибилизацию более чем к 100 аллергенным молекулам (технология ISAC ImmunoCAP) [12–14]. Молекулярная аллергодиагностика стала доступной для врачей-клиницистов, и определение её места в общем алгоритме диагностики аллергических заболеваний, в том числе АтД, в особенности тяжёлого течения, является важной задачей современной аллергологии для разработки персонифицированного подхода к выбору терапии.

Современная терапия АтД заключается в поэтапном ступенчатом подходе в зависимости от степени тяжести заболевания. Наружная терапия с применением эмолентов, топических глюкокортикостероидов (ГКС), топических ингибиторов кальциневрина используется на всех этапах лечения, однако не всегда бывает в полной мере эффективной. При среднетяжёлом и тяжёлом течении АтД, устойчивого к наружной терапии, показано назначение системной, в том числе таргетной терапии. До недавнего времени выбор препаратов для системной терапии АтД ограничивался применением традиционных средств: системных ГКС, циклоспорина А и других препаратов с иммуносупрессивной активностью, применяемых off label (метотрексат, азатиоприн, микофенолата мофетил и др.). В современных условиях появились новые эффективные препараты для системной таргетной терапии АтД ― генно-инженерный биологический препарат дупилумаб и ингибиторы янус-киназ [15–17]. Таргетная терапия этими препаратами позволяет эффективно контролировать симптомы заболевания при условии постоянного режима использования в течение длительного времени, однако при её отмене симптомы АтД в большинстве случаев возобновляются. Ограничением для проведения таргетной терапии у ряда больных АтД являются коморбидные заболевания, нередко встречающиеся при этой патологии, такие как рецидивирующие вирусные и бактериальные инфекции, сопутствующие аутоиммунные заболевания, индивидуальная непереносимость, нарушение функции печени и почек [18–22]. В то же время аллергенспецифическая иммунотерапия (АСИТ) причинно-значимыми аллергенами является единственным патогенетическим методом лечения, который может предотвратить прогрессирование заболевания и дальнейшее развитие атопического марша.

Механизмы АСИТ хорошо изучены и сводятся к снижению тканевой чувствительности к аллергену, снижению неспецифической тканевой гиперреактивности, уменьшению интенсивности аллергического воспаления, развитию толерантности, что свидетельствует в пользу перестройки клеточного ответа с Th₂ на Th₁ с соответствующим изменением цитокинового профиля [23–27]. В международной литературе опубликованы научные исследования, свидетельствующие о высокой эффективности и безопасности АСИТ у больных АтД разной степени тяжести, сенсибилизированных к ингаляционным аллергенам, в частности к клещам домашней пыли и пыльцевым аллергенам [24, 28–31], однако существующая доказательная база не позволяет сформулировать окончательные выводы о показаниях к проведению к АСИТ при АтД. Выявление специфических аллергических молекулярных биомаркеров АтД с помощью многокомпонентной молекулярной аллергодиагностки позволяет точно определить причинно-значимые аллергены и разработать персонифицированный подход к назначению АСИТ.

Ранее мы описывали клинические случаи тяжёлого течения АтД, при которых молекулярная аллергодиагностика позволила определить эффективную персонифицированную терапию [32]. В данной статье мы рассматриваем два клинических случая эффективной АСИТ у больных АтД тяжёлого течения, которая была назначена на основании результатов углублённого анализа данных анамнеза, клинической картины заболевания и результатов компонентной молекулярной аллергодиагностики.

ОПИСАНИЕ КЛИНИЧЕСКИХ СЛУЧАЕВ

Клинический случай 1

Данный клинический пример иллюстрирует историю болезни больной В., 46 лет, находящейся под нашим наблюдением с 2013 года по настоящее время.

Из анамнеза. Первые проявления АтД были отмечены в возрасте 8 мес: ограниченные очаги гиперемии; шелушение кожи лица, сгибательных поверхностей конечностей. С возраста 1 года и до 11 лет отмечалось волнообразное течение АтД с обострениями в зимнее время года на фоне погрешностей в диете, стрессовых ситуаций. Наблюдалась педиатром, дерматологом; получала наружную терапию: ГКС, увлажняющие и смягчающие средства, внутрь антигистаминные препараты с временным неполным эффектом. С возраста 10 лет отмечает респираторные появления аллергии: насморк, заложенность носа круглогодично с ухудшением в весеннее время; принимает антигистаминные препараты кратковременными курсами, с эффектом. С того же возраста появились эпизоды затруднённого дыхания на фоне острых респираторных вирусных инфекций. В 10 лет установлен диагноз бронхиальной астмы. В дальнейшем в течение многих лет эпизодов затруднённого дыхания не отмечала, постоянной базисной терапии заболевания не получала.

С 11 лет атопический дерматит принял более тяжёлое течение: короткие и неполные ремиссии; постоянно сохраняющийся интенсивный зуд кожи; распространение высыпаний на кожу туловища, всю поверхность кожи верхних и нижних конечностей. Получала наружную терапию ГКС с временным эффектом.

С 17 до 38 лет ― непрерывно-рецидивирующее течение АтД. В 38 лет ― тяжёлое обострение заболевания на фоне приёма антибактериальной терапии, фитопрепаратов по поводу геморрагического цистита. Проведены стационарное лечение обострения заболевания, курс лечения системными ГКС (преднизолон внутривенно суммарно 800 мг). После отмены преднизолона в течение 1–2 мес вновь стала отмечать прогрессирующее течение дерматита, потребовавшее возобновления системной терапии дексаметазоном парентерально (внутривенно и/или внутримышечно), курс 7 дней; далее самостоятельно применяла препарат по потребности в течение нескольких месяцев, от 2 до 5 раз/мес; также был проведён курс гепатопротекторной терапии (адеметионин в дозе 800 мг 1 раз/день перорально в течение 1 мес); продолжена наружная терапия.

В 39 лет на фоне перенесённой острой респираторной вирусной инфекции началось выраженное обострение АтД: распространённые высыпания, мокнутие, гиперемия кожи тела, интенсивный зуд, сопровождаемые субфебрильной температурой.

Семейный аллергологический анамнез отягощён: у матери ― бронхиальная астма, у сына ― атопический дерматит.

Результаты физикального, лабораторного и инструментального исследования

При первичном осмотре жалобы на интенсивный зуд кожи, распространённые высыпания, нарушение ночного сна. Состояние относительно удовлетворительное. Масса тела 79 кг, рост 167 см. Кожные покровы диффузно сухие. На коже шеи, лица, туловища, верхних и нижних конечностей обширные зоны гиперемии и шелушения, эритематозно-сквамозные и папулёзные высыпания, множественные экскориации, корки, лихенификация в области сгибов. Дыхание через нос умеренно затруднено. В лёгких дыхание везикулярное, проводится во все отделы, хрипы не выслушиваются. Число дыхательных движений 18/мин, артериальное давление 120/80 мм рт.ст., частота сердечных сокращений 72/мин. Живот при пальпации мягкий, безболезненный. Симптом поколачивания отрицательный с обеих сторон. Дизурических явлений нет. Сознание ясное. Контактна. Адекватна.

Индекс SCORAD 82,6 баллов; индекс исследовательской глобальной оценки (IGA) 3 балла. Частота рецидивов АтД в течение последних 12 мес ― 8 раз. Дерматологический индекс качества жизни (ДИКЖ) 20 баллов.

При обследовании обращают на себя внимание следующие клинически значимые отклонения от референсных значений:

1) эозинофилия периферической крови до 10% (0,8×10⁹), остальные показатели в пределах референсных значений;

2) IgE общий 5980 МЕ/мл (N <130 МЕ/мл).

Проведена компонентная аллергодиагностика (ImmunoCAP, ISAC): аллергочип 112 компонентов аллергенов (табл. 1). Кожное тестирование с аллергенами не проводилось из-за тяжести заболевания.

 

Таблица 1. Результаты компонентной аллергодиагностики пациентки В. (представлены уровни специфических IgE >0,3 ISU-E)

Table 1. Results of component allergodiagnostics of patient V. (the levels of specific IgE >0.3 ISU-E)

Название аллергена	Группа аллергена	Значение, ISU-E	Класс реакции
Главные специфические компоненты ингаляционных аллергенов
Свинорой Cyn d 1	Группа трав 1	0,9	Низкий
Тимофеевка Phl p 1	Группа трав 1	0,9	Низкий
Тимофеевка Phl р 4	Берберин бридж-энзим	3,2	Средний
Берёза Bet v 1	PR-10 протеин	30	Высокий
Ольха Aln g 1	PR-10 протеин	4,7	Средний
Японский кедр Cry j 1	Пектатлиаза	2,4	Средний
Амброзия Amb а 1	Пектатлиаза	1,2	Средний
Alternaria Alt а 1	Кислый гликопротеин	3,7	Средний
Клещ D. farinae Der f 1	Цистеинпротеаза	1,4	Средний
Клещ D. farinae Der f 2	Семейство NCP 2	3,5	Средний
Клещ D. pteronyssinus Der р 1	Цистеинпротеаза	1,8	Средний
Клещ D. pteronyssinus Der р 2	Семейство NCP 2	4,2	Средний
Кошка Fel d 1	Утероглобин	15	Высокий
Собака Can f 5	Аргинин-эстераза	3,6	Средний
Альтернария Alt a 1	Кислый гликопротеин	3,7	Средний
Аспергиллус Asp f 6	Mn супероксиддисмутаза	7,8	Средний
Перекрёстно-реагирующие компоненты
Фундук Соr а 1.0401	PR-10 протеин	9	Средний
Яблоко Mal d 1	PR-10 протеин	15	Высокий
Арахис Ara h 8	PR-10 протеин	7,6	Средний
Сельдерей Api g 1	PR-10 протеин	1,8	Средний
Соя Gly m 4	PR-10 протеин	3,5	Средний
Тимофеевка Phl р 12	Профилин	9	Средний

 

Показатели биохимического анализа крови, коагулограмма, уровни IgG, IgM, IgA без отклонений от нормы; данных за паразитарную инвазию и сопутствующие инфекционные заболевания не выявлено.

Диагноз

На основании данных анамнеза, клинической картины заболевания, результатов общеклинического и аллергологического обследования установлен диагноз: «Атопический дерматит, распространённая форма тяжёлого течения, осложнённый вторичной инфекцией, стадия обострения. Бронхиальная астма, атопическая форма, лёгкого течения, стадия ремиссии. Аллергический ринит, персистирующая форма. Сенсибилизация к бытовым, эпидермальным аллергенам, аллергенам пыльцы деревьев, сорных, злаковых трав».

Лечение

В связи с тяжёлым течением заболевания, потребностью в системной терапии ГКС, неэффективностью проводимой терапии пациентке проведён курс лечебного плазмафереза с замещением растворами внутривенных иммуноглобулинов, подобрана наружная комбинированная терапия: такролимус 0,1% мазь 1 раз/день; мометазона фуроат крем 0,1%; эмоленты в течение 14 дней. На фоне проведённой терапии отмечалось улучшение состояния кожных покровов (рис. 1, 2): значительно уменьшилась выраженность гиперемии, инфильтрации, шелушения; папулёзные высыпания разрешились; интенсивность зуда значительно снизилась.

 

Рис. 1. Кожные покровы спины пациентки В. до лечения: выраженная инфильтрация, гиперемия, эритематозно-сквамозные и папулёзные высыпания, экскориации, корки. SCORAD 82,6 баллов.

 

Рис. 2. Состояние кожных покровов пациентки В. после лечения: инфильтрация, гиперемия, эритематозно-сквамозные и папулёзные высыпания уменьшились, экскориации отсутствуют, индекс SCORAD 28 баллов.

 

На основании результатов компонентной аллергодиагностики разработана персонифицированная тактика ведения пациентки.

1. Учитывая данные анамнеза, наличие сопутствующего аллергического ринита, бронхиальной астмы, усиление симптомов АтД и аллергического ринита во время пребывания в запылённых помещениях, наличие положительных результатов sIgE к мажорным аллергенам клещей домашней пыли Dermatophagoides farinae и/или Dermatophagoides pteronyssinus Der p 1 (f1) и Der p 2 (f2), принято решение о проведении курса АСИТ водно-солевыми аллергенами клещей домашней пыли D. pteronyssinus, D. farinae ускоренным методом в условиях стационара.
2. Учитывая данные анамнеза, наличие сопутствующего аллергического ринита, усиление симптомов АтД и аллергического ринита в весеннее время, наличие положительных результатов sIgE к мажорным аллергенам пыльцы берёзы Bet v 1 и ольхи Aln g 1, принято решение о проведении курса АСИТ водно-солевыми аллергенами пыльцы деревьев ускоренным методом в условиях стационара.
3. Выявленное умеренное повышение уровня sIgE к молекулярным компонентам пыльцевых аллергенов тимофеевки Phl p 1, свинороя Cyn d 1 и амброзии Amb a 1 расценено как латентная сенсибилизация в связи с отсутствием усиления симптомов аллергического ринита и симптомов АтД в летнее время. Показаний к проведению АСИТ аллергенами данных групп нет.
4. Выявленное повышение уровня sIgE к PR-10 протеинам яблока Mal d 1, фундука Соr а 1.0401, арахиса Ara h 8, киви Act d 2, сельдерея Api g 1, сои Gly m 4 расценено как перекрёстная сенсибилизация с мажорным аллергеном пыльцы берёзы без симптомов пищевой аллергии. Даны рекомендации о возможных реакциях при употреблении в пищу термически необработанных овощей, фруктов и орехов.
5. Выявленное повышение уровня sIgE к утероглобину кошки Fel d 1 и аргинин-эстеразе собаки Can f 5 расценено как клинически значимая сенсибилизация. Дома у пациентки домашних животных нет. Рекомендовано исключить контакт с домашними животными в течение длительного времени.
6. Выявленное умеренное повышение sIgE к грибковым аллергенам Alternaria Alt а 1 и Aspergillus Asp f 6 расценено как сенсибилизация к спорам данных грибов, присутствующим в атмосфере, почве, на растениях и т.д. Даны рекомендации о соблюдении элиминационных мероприятий, способствующих уменьшению контакта с данным аллергеном. Asp f 6 относится к семейству аллергенов Mn-супероксид дисмутазы (Mn-SOD), сенсибилизация к этому компоненту может быть ассоциирована с аллергическим бронхолёгочным аспергиллёзом, однако у пациентки данных за это заболевание нет. MnSOD и рибосомный белок P2 (RPLP2) человека имеют сходство с грибками Aspergillus fumigatus и Malassezia и вызывают специфический IgE-ответ соответственно у 42 и 8% пациентов с АтД [33]: в данном случае сенсибилизация к этому компоненту может свидетельствовать о формировании аутосенсибилизации, что требует тщательного наблюдения за течением АтД и бронхиальной астмы.

Исход и результаты последующего наблюдения

В течение 3 лет наблюдения пациентке были проведены три курса АСИТ водно-солевыми растворами аллергенов клещей домашней пыли и аллергенами пыльцы деревьев (ОАО «Биомед» им. И.И. Мечникова, Россия) по ускоренной схеме в условиях стационара.

В течение года после первого курса АСИТ данными аллергенами сохранялось стабильное течение АтД: тяжесть и распространённость поражения кожных покровов уменьшились; кожный зуд снизился, однако периодически отмечались рецидивы заболевания с преимущественным поражением кожи лица и шеи, по поводу чего пациентка получала комбинированную терапию: такролимус 0,1% мазь на кожу лица по проактивной схеме; мометазона фуроат крем 0,1% на кожу поражённых участков тела курсами от 7 до 14 дней; постоянное применение эмолентов. В течение первого года после первого курса АСИТ отмечалось 4 эпизода умеренно выраженного обострения АтД, длительность обострений не превышала 14 дней, больная по-прежнему связывала обострения заболевания с пребыванием в запылённых помещениях; также отмечала кратковременные эпизоды обострений аллергического ринита в весеннее время, во время пребывания в запылённых помещениях, которые легко купировались приёмом 1 таблетки цетиризина в дозе 10 мг 1 раз/день в течение нескольких дней.

Через год, перед началом второго курса АСИТ, при поступлении в стационар индекс SCORAD составлял 42 балла, индекс IGA ― 2 балла, ДИКЖ ― 16 баллов, ещё через год, после проведения двух курсов ― 32, 2 и 16 баллов, через 10 мес, после трёх курсов АСИТ ― 26, 1 и 12 баллов соответственно. Таким образом, достигнуто значительное улучшение состояния кожных покровов в течение 3 лет: индекс SCORAD снизился с 82,6 до 26 баллов, что расценено как улучшение состояния кожи более чем на 75%. Потребности в системной терапии ГКС в течение 3 лет не было, пациентка отмечает значительное уменьшение симптомов АтД благодаря применению средств наружной терапии.

При проведении курсов АСИТ отмечались умеренно выраженные местные реакции, системных реакций не было. Проведение трёх полных курсов АСИТ водно-солевыми аллергенами клещей домашней пыли и аллергенами пыльцы деревьев привело к значительному улучшению течения АтД, уменьшилась выраженность симптомов круглогодичного и сезонного аллергического ринита. Пациентка находится под нашим наблюдением до настоящего времени; в течение двух лет после окончания АСИТ тяжёлых обострений АтД, аллергического ринита не было.

Таким образом, проведение компонентной аллергодиагностики у больной В. позволило выявить клинически значимую сенсибилизацию к мажорным аллергенам клещей домашней пыли D. farinae и/или D. pteronyssinus Der p 1 (f1) и/или Der p 2 (f2) и к мажорным аллергенам пыльцы берёзы Bet v 1, определить показания к проведению АСИТ, которая оказалась эффективным и безопасным методом лечения и позволила достичь состояния ремиссии, избежать длительной системной терапии ГКС и циклоспорином.

Клинический случай 2

Клинический пример 2 иллюстрирует историю больного П., 12 лет, находившегося под нашим наблюдением в период с 2017 по 2021 г.

Из анамнеза. Ребёнок от четвёртой беременности, протекавшей с гестозом, вторых срочных самостоятельных родов; при рождении ― перинатальное поражение центральной нервной системы сочетанной этиологии.

С рождения отмечались проявления ксероза кожи, с двухмесячного возраста страдает распространённой формой АтД, первые проявления которого мать ребёнка связывает с переводом на искусственное вскармливание. С того времени отмечалось хроническое волнообразное круглогодичное течение заболевания с обострениями преимущественно весной и осенью, усиление кожного зуда, появление высыпаний при контакте с домашней пылью и с шерстью животных; мать пациента отмечала также усиление зуда и слизистой оболочки ротовой полости при употреблении в пищу куриных яиц, молочных продуктов. При употреблении орехов ― зуд в полости рта.

С 2 лет ― проявления аллергического ринита, рецидивирующие обструктивные бронхиты; получал курсами небулайзерную терапию; установлен диагноз: «Бронхиальная астма, атопическая форма», однако постоянной базисной терапии не получал. Выявлена аллергия к яйцу, молоку, киви, грецкому ореху.

Пациент в связи с персистирующим течением АтД нерегулярно получал наружную терапию топическими ГКС (метилпреднизолона ацепонат, гидрокортизона бутират, бетаметазона валерат), а также эмоленты, гомеопатическое лечение с неполным временным эффектом: сохранялись распространённое поражение кожных покровов головы, туловища, верхних и нижних конечностей, интенсивный зуд кожи, периодически мокнутие, гнойничковые высыпания, эпизоды герпесвирусной инфекции с преимущественным поражением слизистой оболочки ротовой полости.

Неоднократно находился на стационарном лечении по месту жительства, проводились курсы антибактериальной терапии, системных ГКС: в 5 лет получал преднизолон в таблетках с начальной дозы 20 мг/день с постепенной отменой препарата, при отмене ― выраженное обострение АтД. Далее было назначено лечение циклоспорином в дозе 2,5 мг/кг в течение 1 мес ― без эффекта, на фоне приёма препарата отмечалось развитие герпесвирусной инфекции, пиодермии, в связи с чем через 1 мес препарат был отменён. В дальнейшем постоянно получал антигистаминные препараты, топические ГКС, эмоленты ― без значительного эффекта: сохранялись распространённое поражение кожи, интенсивный зуд кожи, нарушение ночного сна.

В возрасте 6 лет при аллергологическом обследовании (определение уровня sIgE) выявлена пищевая сенсибилизация к молоку, тыкве, картофелю, банану, яичному белку, овсу, моркови, яблоку, пшенице, гречихе, свёкле, треске, мясу кролика ― реакции 2–3-го класса; врачом-аллергологом по месту жительства назначена строгая элиминационная диета. Тогда же впервые выявлена сенсибилизация к ингаляционным грибковым аллергенам Alternaria и сорных трав.

В возрасте 7 лет впервые направлен в ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России в связи неэффективностью проводимой терапии для обследования и лечения.

Семейный аллергоанамнез отягощён: АтД у старшей сестры и матери.

Результаты физикального, лабораторного и инструментального исследования

При первичном осмотре (в присутствии законного представителя ― матери пациента) жалобы на высыпания и сухость кожи, интенсивный зуд, нарушение сна, психоэмоциональную неустойчивость. На момент поступления приступы затруднённого дыхания не беспокоили в течение нескольких месяцев, постоянной базисной терапии бронхиальной астмы не получал. Состояние относительно удовлетворительное. Масса тела 21 кг, рост 118 см. Отмечается диффузное поражение кожных покровов: распространённая гиперемия, шелушение, сухость, обширные эритематозно-сквамозные и папулёзные высыпания, экскориации, корки, трещины на коже головы, туловища и верхних конечностей, участки мокнутия. Пальпируются увеличенные (до 3 см) подмышечные и паховые лимфатические узлы. По органам ― без патологических изменений.

Индекс SCORAD 76,5 баллов; индекс IGA 4 балла. Частота рецидивов АтД 12 раз в течение последних 12 мес; частота рецидивов вторичной инфекции в течение 12 мес: фурункулёз ― 4 эпизода, герпесвирусная инфекция (поражение кожи и слизистой ротовой полости) ― 6 раз в год. ДИКЖ (ориентированный для детей) 27 баллов.

При обследовании обращают на себя внимание следующие клинически значимые отклонения от референсных значений:

1) эозинофилия периферической крови до 13% (0,9×10⁹), остальные показатели в норме;

2) IgE общий 8570 МЕ/мл (N <130 МЕ/мл);

3) антитела к антигенам гельминтов: описторхисы, трихинелла, токсокара, эхинококк ― результат отрицательный; аскарида ― положительный ― 0,345 (ОП крит.* 0,331, где * ― критическая оптическая плотность, или точка разделения, Cut off).

Проведена компонентная аллергодиагностика (ImmunoCAP, ISAC): аллергочип 112 компонентов аллергенов (табл. 2).

 

Таблица 2. Результаты компонентной аллергодиагностики пациента П. (представлены уровни специфических IgE >0,3 ISU-E)

Table 2. The results of component allergodiagnostics of patient P. (the levels of specific IgE >0.3 ISU-E)

Название аллергена	Группа аллергена	Значение, ISU-E	Класс реакции
Главные специфические компоненты ингаляционных аллергенов
Свинорой Cyn d 1	Группа трав 1	4,2	Средний
Тимофеевка Phl p 1	Группа трав 1	90	Высокий
Тимофеевка Phl р 4	Берберин бридж-энзим	3,8	Средний
Пыльца оливы Ole e 9	Бета 1,3 глюконаза	5,4	Средний
Кипарис Cup a 1	Пектатлиаза	3,5	Средний
Японский кедр Cry j 1	Пектатлиаза	3,6	Средний
Платан Pla a 2	Полигалактуроназа	2,6	Средний
Амброзия Amb а1	Пектатлиаза	44	Высокий
Полынь Аrt v 1	Дефенсин	22	Высокий
Постеница Par i 2	Белки-переносчики липидов	0,6	Низкий
Клещ L.destructor Lep d 2	Семейство NCP 4	0,7	Низкий
Клещ D. farinae Der f 1	Цистеинпротеаза	50	Высокий
Клещ D. farinae Der f 2	Семейство NCP 2	12	Высокий
Клещ D.pteronyssinus Der р 1	Цистеинпротеаза	50	Высокий
Клещ D.pteronyssinus Der р 2	Семейство NCP 2	15	Высокий
Кошка Fel d 1	Утероглобин	8,7	Высокий
Собака Can f 1	Липокалин	1,6	Средний
Лошадь Equ c 1	Липокалин	20	Высокий
Кошка Fel d 4	Липокалин	28	Высокий
Мышь Mus m 1	Липокалин	14	Высокий
Таракан Bla g 2	Аспаргатпротеаза	0,5	Низкий
Альтернария Alt a 1	Кислый гликопротеин	>100	Высокий
Главные специфические компоненты пищевых аллергенов
Белок яйца Gal d 1	Овомукоид	1,5	Средний
Белок яйца Gal d 2	Овальбумин	3,0	Средний
Коровье молоко Bos d 8	Казеин	0,4	Низкий
Грецкий орех Jug r 2	Запасной белок, 7S глобулин	3	Средний
Киви Act d 1	Цистеинпротеаза	0,7	Низкий
Перекрёстно-реагирующие компоненты
Фундук Соr а 1.0401	PR-10 протеин	9	Средний
Фундук Cor a 8	Белки-переносчики липидов	0,4	Низкий
Яблоко Mal d 1	PR-10 протеин	9,3	Высокий
Берёза Bet v 2	Профилин	26	Высокий
Латекс Hev b 8	Профилин	30	Высокий
Пролесник Mer a 1	Профилин	31	Высокий
Бромелаин MUXF3	Ccd	1,4	Средний
Тимофеевка rPhl р 12	Профилин	18	Высокий

 

Кожное тестирование с аллергенами не проводилось из-за тяжести заболевания.

Показатели биохимического анализа крови, коагулограмма, уровни IgG, IgM, IgA без отклонений от нормы, данных за сопутствующие инфекционные заболевания не выявлено.

Диагноз

На основании данных анамнеза, клинической картины заболевания, результатов общеклинического и аллергологического обследования установлен диагноз: «Атопический дерматит, распространённая форма, тяжёлого течения, стадия обострения. Бронхиальная астма, атопическая форма, средней степени тяжести, стадия ремиссии. Дыхательная недостаточность 0-й степени (ДН0). Персистирующий аллергический риноконъюнктивит, среднетяжёлого течения. Сенсибилизация к бытовым, эпидермальным, грибковым аллергенам, аллергенам пыльцы деревьев, злаковых и сорных трав. Пищевая аллергия к яйцу, молоку, грецкому ореху».

Лечение

Лечение обострения АтД при поступлении в клинику включало инфузионную терапию: дексаметазон 20 мг (суммарная доза), клемастин 1 мг 1 раз в день, № 5. Подобрана наружная терапия АтД: 0,1% крем мометазона фуроата 1 раз в день 2 нед, далее мазь такролимус 0,03% 2 раза/день в течение 2 нед, далее по 1 разу в день 2 раза/нед на поражённые участки кожи. Назначено постоянное применение эмолента, содержащего комплекс церамидов. Учитывая положительный результат анализа крови на антитела к аскаридам, по рекомендации врача-паразитолога проведено два противопаразитарных курса лечения: альбендазол по 200 мг 1 раз/день в течение 3 дней с интервалом 17 дней. На фоне проведённой терапии отмечено значительное улучшение состояния кожных покровов: уменьшились выраженность гиперемии, шелушения, а также количество и интенсивность папулёзных высыпаний; трещины эпителизировались, корки разрешились, однако сохранялись умеренно выраженный зуд кожи, нарушение сна; через 4 нед достигнуто значение индекса SCORAD 49,9 баллов. На рис. 3, 4 представлено состояние кожных покровов пациента П. при поступлении и после лечения обострения заболевания.

 

Рис. 3. Кожные покровы кистей пациента П. до лечения: эритематозно-сквамозные и папулёзные высыпания, выраженная инфильтрация, лихенизация, множественные экскориации, поверхностные трещины, покрытые серозно-геморрагическими корками. Индекс SCORAD 76,5 баллов.

 

Рис. 4. Кожные покровы кистей пациента П. через 4 нед от начала лечения: отмечается уменьшение выраженности эритематозно-сквамозных участков, количество папулёзных высыпаний уменьшилось, очаги лихенизации менее выражены, поверхностные трещины и экскориации эпителизировались, корки отпали. Индекс SCORAD 49,9 баллов.

 

На основании полученных результатов молекулярной аллергодиагностики проведены анализ молекулярного спектра сенсибилизации к пищевым и ингаляционным аллергенам, сопоставление полученных данных с аллергоанамнезом и клинической картиной заболевания. На основании данного анализа разработана персонифицированная долгосрочная стратегия ведения пациента П.

1. Учитывая данные анамнеза, жалобы пациента на усиление зуда кожи, обострения АтД при употреблении в пищу куриных яиц, молока, орехов, выявленное повышение уровня sIgE к компонентам пищевых аллергенов животного (к овомукоиду куриного яйца Gal d, овальбумину Gal d 2, казеину коровьего молока Bos d 8) и растительного происхождения (белку запаса грецкого ореха Jug r 2, а также к перекрёстно-реагирующим компонентам белка-переносчика липидов фундука Соr а 8 и PR-10 протеина фундука Соr а 1.0401, мажорного аллергена яблока Mal d 1) расценено как клинически значимая сенсибилизация; установлен диагноз пищевой аллергии. Назначена индивидуальная элиминационная диета с исключением куриных яиц, молока и продуктов, их содержащих; грецкого ореха и других орехов и изделий, их содержащих; термически необработанных яблок.
2. Выявленное повышение уровня sIgE к аллергенам луговых (свинороя Cyn d 1, тимофеевки Phl p 1, Phl р 4) и сорных (амброзии Amb а 1, полыни Art v 1, постеницы Par j 2) трав расценено как латентная сенсибилизация в связи с отсутствием сезонных обострений аллергических заболеваний, несмотря на высокий уровень sIgE. Проведение АСИТ данными аллергенами не показано, рекомендовано наблюдение врача-аллерголога и ведение дневника больного поллинозом в период июнь–август. В течение 5 лет наблюдения выраженных обострений АтД, аллергического ринита в этот сезонный период не выявлено.
3. Установлен интересный, нехарактерный для жителя средней полосы России профиль сенсибилизации к аллергенам пыльцы деревьев: к мажорному аллергену японского кедра Cry j 1, кипариса Cup a 1 и платана Рlа а 2 при отсутствии сенсибилизации к наиболее значимому аллергену пыльцы берёзы Bet v 1. Мы связали данное обстоятельство с тем, что ребёнок проживает в частном доме, на территории участка произрастают декоративные растения, в том числе кипарис. Кроме того, в раннем детстве по совету врача-аллерголога для исключения контакта с аллергенами ребёнок проводил лето в южных регионах России, где произрастают кипарисы, платаны и хвойные деревья. Проведение АСИТ аллергенами пыльцы деревьев нецелесообразно.
4. Выявлена сенсибилизация к аллергенам животных: липокалину собаки Can f 1, лошади Equ с 1, кошки Fel d 4, мыши Mus m 1 и утероглобину кошки Fel d 1. Известно, что ребёнок проживает в частном доме, на улице есть собака, кошки. Со слов мамы, ребёнок «никогда не контактировал с животными», однако, очевидно, что сенсибилизация к липокалинам носит перекрёстный характер и, вероятнее всего, связана с первичным контактом с собакой и кошкой. Рекомендованы проведение элиминационных мероприятий и исключение контакта с животными.
5. Выявлен чрезвычайно высокий уровень sIgE к грибковому аллергену Alternaria Alt а 1, сенсибилизация к которому связана с контактом со спорами гриба, присутствующими в почве, на растениях, в воздухе и т.д. Сенсибилизация к данному аллергену наиболее часто связана с бронхиальной астмой. Проведена беседа с родителями о необходимости сведения к минимуму контактов с плесенью, рекомендовано избегать пребывания в сырых помещениях, не держать дома комнатные растения в земле, также показано наблюдение не только врача-аллерголога, но и пульмонолога для ранней диагностики возможного дебюта бронхиальной астмы. В течение 5 лет наблюдения за больным обострений бронхиальной астмы не было.
6. Выявлена сенсибилизация к бытовым аллергенам клещей домашней пыли: Dermatophagoides farinae Der f 1, Der f 2, Dermatophagoides pteronyssinus Der р 1, Der р 2, Lepidoglyphus destructor Lep d 2, а также к аллергену таракана Bla g 2. Учитывая круглогодичное течение АтД, проявления риноконъюнктивита и обострение АтД в запылённых помещениях, ребёнку показан курс АСИТ аллергенами клещей домашней пыли.

Достигнутое стабильное состояние кожных покровов у пациента позволило приступить к курсу АСИТ аллергенами клещей домашней пыли. В период с 2017 по 2021 г. в осенне-зимнее время ребёнку было проведено 3 курса АСИТ водно-солевыми аллергенами D. pteronyssinus, D. farinae (ОАО «Биомед» им. И.И. Мечникова, Россия). АСИТ проводили ускоренным методом в условиях стационара по стандартной схеме, представленной в инструкции к медицинскому применению препарата.

Исход и результаты последующего наблюдения

После первого курса АСИТ отмечались существенное улучшение состояния и стабильное течение АтД: тяжесть и распространённость поражения кожных покровов уменьшились, кожный зуд снизился, тяжёлых обострений АтД не отмечалось, улучшилось качество сна. Было продолжено постоянное применение эмолентов, такролимуса 0,03% мази на поражённые участки кожи по проактивной схеме, топических ГКС III класса активности при ухудшении состояния кожи туловища и конечностей курсами до 10 дней, однако потребность в активных средствах наружной терапии в течение года снизилась. Рецидивов фурункулёза, герпесвирусной инфекции не было.

Через год после первого курса АСИТ, при поступлении в стационар для проведения второго курса АСИТ индекс SCORAD составил 47 баллов, индекс IGA ― 3 балла, ДИКЖ ― 18 баллов, ещё через год, после двух курсов ― 32, 2 и 16 баллов соответственно (рис. 5). После трёх курсов АСИТ аллергенами клещей домашней пыли индекс SCORAD варьировал от 10 до 18 баллов. Таким образом, достигнуто стойкое улучшение состояния кожных покровов по индексу SCORAD более чем на 75%. По показателю субъективной оценки эффективности лечения пациентом достигнут отличный эффект (5 баллов).

 

Рис. 5. Кожные покровы кистей пациента П. при последующем наблюдении: отмечаются единичные папулёзные элементы, участки поствоспалительной гипопигментации, слабовыраженные участки лихенизации.

 

При проведении АСИТ у ребёнка отмечались умеренно выраженные местные реакции в виде инфильтратов, гиперемии кожи в месте инъекций аллергена. Местные реакции развивались при введении аллергена в разведении не менее чем 10^-2, сохранялись не более нескольких часов: местно применяли охлаждение кожных покровов пузырём со льдом в течение 5–10 мин, дополнительно назначали соответствующие возрасту Н₁-антигистаминные препараты II поколения до окончания текущего курса АСИТ. Системных реакций не было.

Таким образом, молекулярная аллергодиагностика, проведённая данному пациенту, позволила разработать персонифицированную схему ведения: подобрана специфическая элиминационная диета, определены показания к АСИТ аллергенами клещей домашней пыли, проведено три полных курса АСИТ, в течение 5 лет проводилось наблюдение за течением АтД и сопутствующими аллергическими заболеваниями с учётом установленной сенсибилизации.

ОБСУЖДЕНИЕ

АСИТ является единственным патогенетическим методом лечения IgE опосредованных заболеваний ― аллергического ринита и бронхиальной астмы, эффективность которой доказана во многих исследованиях в мировой практике. Обязательным условием назначения АСИТ является правильный отбор больных с подтверждённым диагнозом аллергического заболевания, обусловленного сенсибилизацией к причинно-значимым аллергенам. Опыт проведения АСИТ у больных АтД пока недостаточен, вместе с тем доступные литературные данные свидетельствуют о высокой эффективности и безопасности этого метода терапии у больных АтД, сенсибилизированных к аллергенам клещей домашней пыли и пыльцевым аллергенам [2, 3, 24, 28–31]. В большинстве случаев при респираторной аллергии для определения причинно-значимого аллергена бывает достаточно данных анамнеза и проведения традиционного аллергологического обследования in vivo [14, 34]. При АтД не всегда удаётся провести кожное тестирование ввиду хронического воспаления кожных покровов и постоянной потребности в применении антигистаминных средств, поэтому у таких больных проведение лабораторной аллергодиагностики имеет первостепенное значение.

Представленные нами клинические случаи демонстрируют тяжёлое течение АтД в сочетании с аллергическим ринитом и бронхиальной астмой с поливалентной сенсибилизацией у взрослой пациентки и у сенсибилизированного к бытовым, пыльцевым, грибковым и эпидермальным аллергенам ребёнка с тяжёлым течением АтД, пищевой аллергии и бронхиальной астмы. Стандартная наружная терапия с применением эмолентов, топических ГКС, топических ингибиторов кальциневрина оказалась недостаточно эффективной стратегией: применение системных ГКС и циклоспорина в дозах, которые были бы достаточны для контроля над заболеванием, приводило к развитию нежелательных побочных явлений. В соответствии с современными рекомендациями следующей ступенью терапии для этих пациентов может быть назначение генно-инженерного биологического препарата дупилумаба и/или ингибиторов янус-киназ [35]. Вероятнее всего, таргетная терапия этими препаратами позволила бы эффективно контролировать симптомы заболевания при условии постоянного режима использования в течение длительного времени. Однако, учитывая наличие клинически значимой IgE-сенсибилизации у представленных нами больных, АСИТ причинно-значимыми аллергенами явилась терапией выбора и позволила достичь немедикаментозной ремиссии не только АтД, но и сопутствующих респираторных аллергических заболеваний.

Опубликованные исследования по изучению АСИТ при АтД свидетельствуют об эффективности и безопасности этого метода терапии [28–31], однако количество качественных двойных слепых рандомизированных исследований недостаточно для окончательных выводов. Представленные нами случаи демонстрируют ценность компонентной аллергодиагностики у больных АтД, особенно среднетяжёлого и тяжёлого течения, в сочетании с аллергическим ринитом и бронхиальной астмой в определении причинно-значимых аллергенов и назначения АСИТ, которая показала высокую эффективность и безопасность.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

АтД ― хроническое заболевание, оказывающее негативное влияние на пациентов и членов их семей с рождения. В ряде случаев АтД ассоциирован с поливалентной сенсибилизацией и другими аллергическими заболеваниями; дети с АтД находятся в группе риска по развитию пищевой анафилаксии. Это обстоятельство, несомненно, обосновывает целесообразность проведения компонентной аллергодиагностики при АтД и демонстрирует её важную роль в разработке персонифицированного подхода к ведению таких больных.

Представленные клинические случаи демонстрируют значимость компонентной аллергодиагностики у больных АтД при назначении АСИТ. Компонентная молекулярная аллергодиагностика, проведённая данным пациентам, позволила разработать персонифицированный подход к назначению АСИТ аллергенами клещей домашней пыли в обоих случаях и, в частности, пыльцевыми аллергенами у взрослой пациентки, а ребёнку ― подобрать специфическую элиминационную диету. Кроме того, комплекс мер в период проведения АСИТ, а именно длительный контроль за состоянием больных, правильный уход за кожей, подобранная рациональная наружная терапия, выполнение элиминационных мероприятий, позволяют тщательно контролировать процесс лечения, обеспечивать своевременный контроль над симптомами заболевания, что в комплексе приводит к стабильному положительному эффекту.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источник финансирования. Авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования при проведении поисково-аналитической работы и подготовке рукописи.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Вклад авторов. Все авторы подтверждают соответствие своего авторства международным критериям ICMJE (все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение поисково-аналитической работы и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией). Наибольший вклад распределён следующим образом: О.Г. Елисютина ― актуальность проблемы, сбор и анализ литературных источников, написание текста статьи, разработка тактики ведения пациентов; Е.С. Феденко — актуальность проблемы, сбор и анализ литературных источников, подготовка, написание и редактирование текста статьи, разработка тактики ведения пациентов; Е.В. Смольников, О.В. Штырбул ― ведение пациентов, проведение компонентной молекулярной диагностики, анализ полученных результатов; А.О. Литовкина — ведение пациентов, проведение компонентной молекулярной диагностики.

Информированное согласие на публикацию. Пациенты и их законные представители добровольно подписали форму информированного согласия на публикацию персональной медицинской информации в обезличенной форме в Российском аллергологическом журнале.

ADDITIONAL INFORMATION

Funding source. This publication was not supported by any external sources of funding.

Competing interests. The authors declare that they have no competing interests.

Authors’ contribution. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work. O.G. Elisyutina ― the relevance of the problem, the collection and analysis of literary sources, writing the the article text, developing for the patients management; E.S. Fedenko ― the relevance of the problem, the collection and analysis of literary sources, writing the text and editing the article, developing patient management tactics, preparing and writing the text of the article; E.V. Smolnikov, O.V. Shtyrbul ― patient management, component molecular diagnostics, analysis of the results; A.O. Litovkina ― patient management, component molecular diagnostics.

Consent for publication. Written consent was obtained from the patient and patient’s legal representative for publication of relevant medical information and all of accompanying images within the manuscript.

About the authors

Olga G. Elisyutina

National Research Center ― Institute of Immunology; Peoples’ Friendship University of Russia

Author for correspondence.
Email: el-olga@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-4609-2591
SPIN-code: 9567-1894

MD, Dr. Sci. (Med.)

Россия, Moscow; Moscow

Elena S. Fedenko

National Research Center ― Institute of Immunology

Email: efedks@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-3358-5087
SPIN-code: 5012-7242

MD, Dr. Sci. (Med.), Professor

Россия, Moscow

Eugeniy V. Smolnikov

National Research Center ― Institute of Immunology; Peoples’ Friendship University of Russia

Email: qwertil2010@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-1302-4178
SPIN-code: 4874-8100
Россия, Moscow; Moscow

Alla O. Litovkina

National Research Center ― Institute of Immunology; Peoples’ Friendship University of Russia

Email: dr.litovkina@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-5021-9276
SPIN-code: 2337-7930
Россия, Moscow; Moscow

Olga V. Shtyrbul

National Research Center ― Institute of Immunology

Email: ovs-495@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-8254-9715
SPIN-code: 4146-1788

MD, Cand. Sci. (Med.)

Россия, Moscow

References

Supplementary files