Specificity of the condition of the skin barrier in patients with congenital epidermolysis bullosa as a factor of transcutaneous sensitization by food allergens

Full Text

Список сокращений

ВБЭ ― врождённый буллёзный эпидермолиз

ДБЭ ― дистрофический буллёзный эпидермолиз

ПБЭ ― простой буллёзный эпидермолиз

ПгрБЭ ― пограничный буллёзный эпидермолиз

ВВЕДЕНИЕ

Врождённый буллёзный эпидермолиз (ВБЭ) представляет собой гетерогенную группу тяжёлых орфанных дерматозов, характеризующихся хрупкостью кожи и слизистых оболочек с образованием пузырей и эрозий в ответ на минимальное механическое воздействие [1, 2].

Согласно актуальной классификации ВБЭ от 2020 г. [3], на сегодняшний день существует четыре основных типа заболевания ― простой (ПБЭ), дистрофический (ДБЭ), пограничный (ПгрБЭ) и синдром Киндлер. Каждый из этих типов ВБЭ имеет свой генетический профиль, проявления, клиническое течение и тяжесть [3]. Генетические дефекты синтеза одного из структурных белков кожи приводят к нестабильности микроархитектурных связей между дермой и эпидермисом. На сегодняшний день известно более чем о 29 патогенных нуклеотидных вариантах, связанных с развитием ВБЭ. В зависимости от уровня расположения молекулярного и структурного дефекта в коже клинические проявления могут включать шелушение, пузыри, эрозии, изъязвления, раны или рубцы [3]. Таким образом, фенотип различных форм БЭ коррелирует с дефектным геном. Так, при ПБЭ поражение происходит на уровне базального слоя эпидермиса, при ДБЭ ― на уровне плотной пластинки базальной мембраны, ПгрБЭ характеризуется формированием пузырей на уровне светлой пластинки базальной мембраны, а при синдроме Киндлер образование пузырей происходит на разных уровнях в эпидермисе.

Эпидемиологические данные о заболеваемости и распространённости ВБЭ в мире весьма вариабельны и стали систематизироваться лишь после создания регистров пациентов в разных странах. Так, в США одна из основных исследовательских групп по ВБЭ, проанализировавшая выборку, состоявшую из 3271 пациента, оценила заболеваемость (за период с 1986 по 2002 г.) и распространённость (2002) заболевания в стране в 19,57 и 11,07 на 1 млн человек соответственно [4]. В Италии, по состоянию на 2002 г., было зарегистрировано более 700 пациентов, общая распространённость на 1 млн новорождённых составила 10,1, а частота ― 20,1 [5]. В Великобритании около 5000 человек страдают различными формами ВБЭ [6]. Точные данные по распространённости БЭ в России неизвестны. Ведётся национальный российский регистр под патронажем благотворительного фонда «Дети-бабочки», в котором в настоящее время насчитывается 572 человека. Имеются также отдельные статистические данные, согласно которым средний показатель распространённости ВБЭ в субъектах Российской Федерации составляет 3,64 на 1 млн населения, а максимальный показатель приходится на Республику Дагестан ― 19,73 на 1 млн населения [7, 8]. Высокий показатель распространённости (более 10 на 1 млн населения) зафиксирован и в других регионах России ― Томской и Костромской областях, в Чеченской Республике и Мордовии [8].

КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ ВРОЖДЁННОГО БУЛЛЁЗНОГО ЭПИДЕРМОЛИЗА

Классификация ВБЭ сложна, поскольку патогенные нуклеотидные варианты в одном и том же гене могут наследоваться по аутосомно-доминантному или рецессивному типу, что обусловливает формирование различных клинических фенотипов [3]:

• ПБЭ (наиболее распространённый тип БЭ) почти всегда наследуется по аутосомно-доминантному типу, но сообщалось о редких аутосомно-рецессивных формах [3]; развивается вследствие патогенных нуклеотидных вариаций в 13 различных генах, наиболее распространёнными считаются патогенные варианты генома, кодирующие кератин 5 или 14 [3];
• ДБЭ может наследоваться по аутосомно-доминантному или аутосомно-рецессивному типу, в зависимости от присутствующего подтипа, однако доминирующий ДБЭ является вторым наиболее распространённым типом БЭ [3] и вызывается патогенными нуклеотидными заменами в гене COL7A1 [9];
• ПгрБЭ передаётся по аутосомно-рецессивному типу [3], развивается вследствие патогенных нуклеотидных вариантов в 8 разных генах, из них наиболее распространены LAMA3/LAMB3/LAMC2 и COL17A1 [3];
• синдром Киндлер является аутосомно-рецессивным [3], вызывается мутациями в гене FERMT1 [3].

Основным клиническим признаком ВБЭ является образование пузырей на коже в местах механического воздействия. В зависимости от слоя кожи пузыри могут быть более поверхностными и приводить к эрозиям, как в случае с ПБЭ, или же они могут быть более глубокими и приводить к изъязвлениям, как в случаях с ПгрБЭ, ДБЭ и синдромом Киндлер [3]. Пузыри могут быть локализованы на конечностях или генерализованы, поражая различные участки тела. Поражения кожи у этих пациентов носят хронический характер вследствие механического постоянного воздействия. Слизистые оболочки полости рта, пищевода, трахеи, мочеполовой системы и глаз также подвержены формированию эрозий, язв и рубцов. Прогрессирующее заживление может приводить к контрактурам, формированию микростомы и стриктуры пищевода [3].

Фенотипическая экспрессивность при БЭ сильно различается не только между типами, но и внутри каждого из них. Спектр клинических проявлений ВБЭ варьирует от пациентов с дискретными кожными симптомами, часто почти незаметными, до пациентов с тяжёлыми кожными и внекожными поражениями, вызванными серьёзным поражением дермо-эпидермального соединения [10].

КОЖНЫЙ ЗУД КАК ОДИН ИЗ ВАЖНЫХ КЛИНИЧЕСКИХ СИМПТОМОВ ПРИ ВРОЖДЁННОМ БУЛЛЁЗНОМ ЭПИДЕРМОЛИЗЕ

Пациенты с ВБЭ сталкиваются со множеством хронических и достаточно сложных проблем, приводящих к значительному снижению качества жизни [11]. Зуд является наиболее распространённым и неприятным симптомом БЭ, и он неизменно считается одним из главных источников беспокойства пациентов. Дети описывают невыносимый, постоянный зуд, который доставляет не только физические неудобства, но и представляет серьёзную психологическую нагрузку [8, 12, 13].

В нескольких исследованиях изучалась распространённость зуда при БЭ [8, 14–19], в ряде из которых использовались оценки, данные самими пациентами [13, 14, 17]. Так, в одном из исследований 60,3% из 104 больных испытывали наибольший дискомфорт именно в отношении зуда [18]. В исследовании, включавшем 40 взрослых пациентов с любым из трёх основных типов ВБЭ (ПЭБ, ПгрЭБ или ДБЭ), сообщили о зуде в 85% случаях, что практически аналогично данным по оценке распространённости зуда при атопическом дерматите [19, 20]. Аналогичные данные по частоте встречаемости зуда были получены среди детей с ВБЭ и составили 85% [8]. Как правило, в большинстве случаев локализация зуда совпадает с очагами поражения кожи, особенно в виде эрозий и корок [8].

Самая высокая частота жалоб на зуд была отмечена у лиц с ПгрБЭ (100%) и ДБЭ (100%), за которыми следовали доминирующий ДБЭ (87%) и ПБЭ (74%) [19]. Аналогичные результаты были при обследовании 146 пациентов всех возрастов и всех типов ВБЭ [16], где зуд характеризовался как наиболее неприятный симптом и оценивался пациентами выше боли, проблем с питанием и раневых инфекций. Выявлено, что частота и интенсивность зуда коррелируют с тяжестью заболевания. В том же исследовании частота зуда, о которой сообщали сами пациенты, возрастала с увеличением тяжести заболевания: самая высокая при рецессивном ДБЭ составила в среднем 3,9 по пятибалльной шкале Лайкерта [16]. Ряд исследований демонстрирует, что частота и интенсивность зуда различаются при разных формах ВБЭ. Так, пациенты с рецессивным ДБЭ сообщали о более высоких уровнях боли и зуда по сравнению с пациентами с доминирующим ДБЭ, ПБЭ и другими кожными заболеваниями [14, 16–18, 21]. Другое большое исследование показало, что большинство пациентов с рецессивным ДБЭ испытывали зуд (у 72/83; 85%), а наличие зуда не зависело от тяжести кожного процесса [15]. Корейское поперечное исследование 13 пациентов с рецессивным ДБЭ тяжёлой или средней степени тяжести также оценивало зуд с использованием визуальной аналоговой шкалы (ВАШ) [17]. Средний балл по ВАШ в рецессивном ДБЭ составил 7,54±2,07, что считается сильным зудом. Показатели ВАШ были выше при тяжёлом, чем при промежуточном рецессивном ДБЭ, а также были выше при «очень тяжёлом», чем при «тяжёлом» течении заболевания, как сообщали пациенты по пятибалльной общей оценке пациентов [17]. Тем не менее существуют данные о некоторых различиях в пределах одной и той же формы ВБЭ. Так, например, в исследовании, проведённом в США, лишь 16% (из 32) пациентов с рецессивным ДБЭ испытывали дискомфорт, вызванный зудом [22], что не исключает влияния других сопутствующих состояний.

Поскольку зуд приводит к расчёсам, которые дополнительно повреждают кожу, что приводит к формированию новых пузырей и ещё большему ухудшению состояния уже существующих ран, важно устранить триггеры, приводящие к запуску порочного круга. Причинами зуда, вероятно, являются сухость кожных покровов, наличие стойкого воспаления, влияние внешних физических факторов. Известно, что эти факторы усиливают зуд и при других кожных заболеваниях, таких как, например, атопический дерматит и псориаз [23, 24], что может свидетельствовать о некотором сходстве механизмов нарушения кожного барьера. Данные результаты подчёркивают важность профилактики и лечения сухости кожи у пациентов с БЭ.

Точный механизм зуда, возникающий при ВБЭ, до конца неясен. Вероятно, задействованы несколько звеньев патофизиологии ВБЭ. В ответ на механическое повреждение кератиноциты выделяют ряд цитокинов [тимический стромальный лимфопоэтин (TSLP), интерлейкины (IL) 6, 25 и 33, хемокины], которые высвобождаются в кровоток, что приводит к активации воспалительных клеток и иммунного ответа по Th17 и Th2 типу в месте повреждения [13]. В последующих каскадах воспаления и заживления ран Т-клетки, эозинофилы, макрофаги и тканевые тучные клетки высвобождают множества медиаторов зуда, которые связываются с соответствующими рецепторами на окончаниях чувствительных нервов в коже. Затем нервные импульсы передают ощущение зуда в головной мозг через контралатеральные спиноталамические тракты спинного мозга [13]. Кожные нервные окончания при стимуляции также высвобождают медиаторы зуда, которые связываются с рецепторами иммунных клеток, дополнительно усиливая локальный зуд и воспалительную реакцию (нейрогенное воспаление) [13]. Потенциальным сопутствующим механизмом является стимуляция фибробластов к высвобождению периостина, что дополнительно способствует активации воспалительного ответа 2-го типа (Th2) [13].

ПИЩЕВАЯ АЛЛЕРГИЯ И ПИЩЕВАЯ СЕНСИБИЛИЗАЦИЯ

Пищевая аллергия ― это побочная реакция на специфический пищевой антиген, которая опосредована иммунологическими механизмами и возникает у человека, восприимчивого к этому специфическому аллергену [25, 26].

То, что отличает пищевую аллергию от других побочных реакций на пищевые продукты, заключается в лежащем в основе патогенетическом механизме: пищевая аллергия представляет собой патологическую реакцию, возникающую в результате специфического иммунного ответа, которая, как правило, воспроизводима и возникает при воздействии определённого пищевого белка. На основании специфического иммунопатогенетического механизма выделяют IgE-опосредованные, не-IgE-опосредованные и смешанные реакции на пищевые продукты [25].

Пищевая аллергия включает широкий спектр клинических проявлений ― от лёгких форм с органной локализацией до тяжёлых и потенциально жизнеугрожающих форм с системным поражением. Различают гастроинтестинальные, кожные и респираторные симптомы пищевой аллергии [25]. Вариабельность клинических проявлений и сложность лежащих в их основе иммунологических механизмов зачастую затрудняют диагностику и усложняют изучение эпидемиологии пищевой аллергии [27, 28].

Распространённость пищевой аллергии заметно увеличилась в последние десятилетия, как и число госпитализаций по поводу острых аллергических реакций, вызванных пищевыми продуктами [29]. По данным G. Pouessel и соавт. [30], пищевые продукты ответственны за 37% случаев госпитализаций в отделение интенсивной терапии по поводу анафилаксии и 79% случаев развития рецидивирующей анафилаксии. Пищевая аллергия, о которой сообщают сами пациенты, встречается ещё чаще, и её влияние бывает недооценённым [31]. По результатам анализа проекта EuroPrevall обнаружено, что распространённость пищевой аллергии у взрослых, по самооценке, колеблется от 1,0 до 18,9%, распространённость пищевой сенсибилизации ― от 6,6 до 23,6%, распространённость вероятной пищевой аллергии ― от 0,3 до 5,6%, при этом в качестве причинной пищи преобладают продукты растительного происхождения [32, 33]. По данным крупного анализа S.A. Lyons и соавт. [34], в который вошла выборка детей от 7 до 10 лет, распространённость пищевой аллергии, по данным самооценки, колебалась от 6,5 до 24,6%, распространённость пищевой сенсибилизации ― от 11,0 до 28,7% в зависимости от географического положения, а частота вероятной пищевой аллергии была значительно ниже ― от 1,9 до 5,6%, при этом полученные данные согласуются с предыдущим исследованием.

Иммунологические механизмы, лежащие в основе как местных, так и системных проявлений IgE-опосредованной пищевой аллергии, представляют собой реакции гиперчувствительности I типа на специфические пищевые аллергены. В фазе аллергической сенсибилизации происходит первый контакт с аллергеном, который определяет начальный иммунологический ответ, приводящий к нарушению толерантности с последующей продукцией аллергенспецифических IgE. Первый контакт с пищевыми антигенами обычно происходит перорально, но возможны и другие способы сенсибилизации.

Существуют данные, что повреждённый кожный барьер может способствовать проникновению аллергена, приводить к развитию транскутанной сенсибилизации, которая в последующем может реализовать аллергию при отсутствии пероральной толерантности к этим аллергенам [35–37].

После образования IgE прикрепляются к высокоаффинному рецептору своего Fc-фрагмента на мембране тканевых тучных клеток и циркулирующих базофилов, цитоплазма которых содержит вазоактивные вещества и медиаторы анафилаксии, такие как гистамин [38]. Таким образом, эти клетки становятся сенсибилизированными и при повторной экспозиции аллергена активируются и дегранулируют, высвобождая анафилактические медиаторы. Это фаза аллергических реакций, лежащих в основе различных клинических проявлений (ранняя фаза реакции) [39]. После дегрануляции эффекторных клеток также происходит продукция de novo других иммунологических медиаторов, включая фактор активации тромбоцитов, лейкотриены и цитокины (IL-4, IL-5 и IL-13), которые вместе способствуют аллергическому воспалению.

В дополнение к такой немедленной фазе существует также поздняя фаза IgE-опосредованной аллергической реакции, отличная от отсроченных клеточных реакций замедленной гиперчувствительности. Несколько хемотаксических медиаторов, высвобождаемых в тканях во время ранней фазы реакции, привлекают другие воспалительные эффекторные клетки, которые активируют и хронизируют воспаление за счёт продукции дополнительных воспалительных медиаторов [40].

НАРУШЕНИЕ ТОЛЕРАНТНОСТИ К ПИЩЕВЫМ БЕЛКАМ, РАЗВИТИЕ ПИЩЕВОЙ СЕНСИБИЛИЗАЦИИ И ПИЩЕВОЙ АЛЛЕРГИИ

Толерантность к пищевым продуктам является активным процессом, индуцируемым пероральным воздействием пищевых антигенов [41], и в настоящее время рассматривается как антигенспецифическое распознавание пищевых эпитопов. Таким образом, развитие пищевой толерантности происходит в раннем возрасте, с вовлечением различных иммунных и неиммунных клеток, а также может быть перепрограммирована, например, воспалительными стимулами с последующим возникновением аллергических реакций [42].

Инициирующие события, ведущие к нарушению оральной толерантности, аллергической сенсибилизации и в дальнейшем к развитию пищевой аллергии, изучаются. Вполне вероятно, что несколько путей могут, в конечном итоге, привести к нарушению процесса формирования или к потере пероральной толерантности [42].

Нарушение толерантности к пищевым антигенам в основном вызывается сигналами опасности, ведущими к продукции провоспалительных цитокинов эпителиальными клетками кишечника [43]. Сигналы опасности посредством патогенассоциированных молекулярных паттернов (PAMP) или молекулярных паттернов, связанных с повреждением (DAMP), активируют ряд эпителиальных путей, что приводит к выработке воспалительных цитокинов, таких как IL-25 и IL-31, которые влияют на антигенпрезентирующие клетки, придавая им функциональный провоспалительный фенотип [44]. Другие цитокины, в том числе TSLP и IL-33, перепрограммируют антигенпрезентирующие клетки, превращая их в клетки, способные смещать дифференцировку наивных лимфоцитов в сторону IL-4 и IL-13, продуцируя клетки Th2, а не T-регуляторные клетки (T_reg), с последующим развитием аллергической реакции [45, 46].

Среди других типов клеток, участвующих в нарушении толерантности, выделяют врождённые лимфоидные клетки типа 2 (ILC2), сходные с лимфоцитами Th2, но не обладающие специфичностью к антигену, и клетки, продуцирующие IL-9 (Th9-клетки), которые представляют собой тучные клетки слизистой оболочки, способные продуцировать различные воспалительные цитокины, способные подавлять функцию T_reg-клеток [47].

Аналогично дисфункции кишечного барьера, к развитию аллергической сенсибилизации может приводить и дисфункция кожного барьера. При воздействии пищевых аллергенов через кожу механизмы нормального толерогенного ответа на пищевые антигены в слизистой оболочке кишечника не включаются, что, соответственно, может способствовать развитию аллергической сенсибилизации [48].

Таким образом, дефицит барьерной функции кожи может приводить к развитию транскутанной аллергической сенсибилизации к пищевым антигенам [39, 49–51].

КОЖНЫЙ БАРЬЕР И МЕХАНИЗМЫ ТРАНСКУТАННОЙ СЕНСИБИЛИЗАЦИИ

Кожа представляет собой сложный орган, который выполняет множество функций, в том числе защитную. Внешние повреждения и патогены контролируются и предотвращаются благодаря строению и барьерному иммунитету кожи. Однако кожа не является стерильной: показано, что микробиота кожи играет важную роль в обеспечении местного иммунитета, ограничивая рост патогенных бактерий [52, 53]. Поверхность кожи покрыта антимикробными пептидами и липидами, которые секретируются на клеточной поверхности для контроля роста бактерий [54]. Сам эпидермис состоит из кератиноцитов, образующих многослойный роговой эпителий с вкраплениями меланоцитов. Эпидермоциты являются основным компонентом эпидермиса и синтезируют множество антимикробных пептидов [55, 56], а также экспрессируют Toll-подобные рецепторы (Toll-like receptor, TLR). TLR являются важным рецептором распознавания патогенных паттернов, которые при активации приводят к выработке воспалительных цитокинов и инициации иммунного ответа [57]. В нижней части эпидермиса располагаются клетки Лангерганса ― внутриэпидермальные макрофаги, выполняющие антигенпредставляющую функцию для Т-хелперов. В эпидермисе также обнаруживаются и резидентные Т-клетки памяти [54].

Дерма имеет более разнообразный набор клеток, включая структурные клетки, такие как фибробласты, и иммунные клетки, в частности дермальные дендритные клетки и макрофаги, тучные клетки и Foxp3+ T_regs, врождённые лимфоидные клетки, которые также участвуют в формировании кожного барьера [54].

Основная функция дермальных фибробластов заключается в секреции компонентов внеклеточного матрикса, таких как проколлаген [54]. Фибробласты экспрессируют также весь спектр TLR на более высоком уровне, чем кератиноциты, что демонстрирует их важную роль в обнаружении патогенов [58].

Однако при ВБЭ вследствие генетического дефекта развивается локальный воспалительный ответ, что ещё больше усиливает дисфункцию кожного барьера, делая его проницаемым для аллергенов. В ответ на это воспаление кератиноциты экспрессируют цитокины, такие как TSLP, IL-1β, IL-6, IL-25, IL-33 и OX40L [59]. Действие этих цитокинов направлено на индукцию воспалительного ответа 2-го типа, в который входит активация Т-хелперов 2-го типа и врождённых лимфоидных клеток. Указанные цитокины ответственны также за стимуляцию созревания дендритных клеток [59]. Активация дендритных клеток является ключевым звеном взаимодействия врождённого и адаптивного иммунитета. Клетки Лангерганса первыми встречают и захватывают антиген, далее происходит его процессинг и презентация, в ходе которых клетки Лангерганса превращаются в дендритные клетки и мигрируют через дерму в региональные лимфатические узлы, где происходит формирование приобретённого иммунного ответа в презентации антигена и пролиферации наивных Th0-клеток, преимущественно в сторону воспалительного ответа 2-го типа и индукции специфических цитокинов (IL-4, IL-5, IL-10, IL-13). Т-хелперы 2-го типа и врождённые лимфоидные клетки продуцируют IL-4 и IL-13, которые в свою очередь стимулируют рост и дифференцировку В-клеток и формируют пул B-клеток и Т-клеток памяти, а также способствуют переключению изотипа иммуноглобулина на IgE [59]. Т-клетки памяти циркулируют по большому кругу кровообращения, откуда они вновь попадают в кожу, распределяются в другие органы и имеют большое значение при повторной экспозиции аллергена. Однако данная модель демонстрирует основной путь транскутанной сенсибилизации, который может быть применим к большинству аллергенов, но уже в совокупности с влиянием различных адъювантов и вариантами нарушений эпидермального барьера в контексте определённых дерматозов [59].

Ввиду редкости заболевания практически отсутствуют работы по коморбидности ВБЭ и пищевой аллергии. В единичных работах описывается встречаемость повышенных уровней общего и аллергенспецифических IgE у пациентов с ВБЭ [60, 61]. Опубликованные нами ранее результаты исследований показали довольно высокую частоту пищевой сенсибилизации и пищевой аллергии у детей с ДБЭ [61, 62]. Наличие пищевой сенсибилизации было обнаружено у 25% детей контрольной группы (дети без БЭ) и у 37% детей группы ДБЭ. В большинстве случаев в качестве пищевых аллергенов были определены продукты, содержащие Act d 1 (7,69%), который обладает перекрёстной реактивностью с латексным компонентом перчаток, в которых данным пациентам проводят медицинские манипуляции [62]. Более глубоким повреждением не только кожных покровов, но и слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, характеризуется течение дистрофической формы БЭ, что может свидетельствовать в пользу вклада транскутанной сенсибилизации у данной группы детей. А клинически значимая пищевая аллергия была выявлена у 20,7% детей с ВБЭ (в 10% случаев при ПБЭ и в 24,2% ― при ДБЭ), основными причинно-значимыми аллергенами определены белки коровьего молока, злаки, яйца [61].

В обследованной группе больных с не диагностированной ранее пищевой аллергией наблюдалось утяжеление симптомов основного заболевания, тогда как выявление и исключение причинно-значимых аллергенов позволяли купировать часть симптомов у детей с ВБЭ, обусловленным коморбидной пищевой аллергией [61].

Недавно описан клинический случай утяжеления течения ПБЭ при наличии сопутствующих пищевой аллергии и атопического дерматита, что повлияло на фенотипическую картину заболевания [63].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Потеря кожей и слизистыми оболочками барьерных свойств обусловливает избыточное поступление антигенов, в том числе аллергенов пищевого происхождения. Неспособность сформировать толерантность, ведущую к развитию пищевой аллергии, может произойти и в кишечнике, и в коже. Как уже известно, у пациентов с ВБЭ имеются нарушения как барьерных функций слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, так и кожного покрова, что увеличивает риски развития пищевой аллергии.

Изучение роли пищевой аллергии и пищевой сенсибилизации у больных ВБЭ является важным не только с научной, но и с практической точки зрения. Учитывая характерную для заболевания высокую потребность в питательных веществах и энергии, характерную для них нутритивную недостаточность, трудности при формировании рациона и достижения адекватной обеспеченности пациента нутриентами, наличие коморбидной пищевой аллергии не может быть недооценено и должно приниматься во внимание при рекомендациях по питанию.

Изучение особенностей сенсибилизации у детей с ВБЭ должно лечь в основу профилактики аллергии у этой сложной категории пациентов.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источник финансирования. Авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования при проведении поисково-аналитической работы.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Вклад авторов. Все авторы подтверждают соответствие своего авторства международным критериям ICMJE (все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение поисково-аналитической работы и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией). Наибольший вклад распределён следующим образом: А.А. Галимова ― подготовка материала для статьи и написание текста, редактирование статьи; С.Г. Макарова ― написание текста, редактирование статьи; Н.Н. Мурашкин ― написание текста, редактирование статьи.

ADDITIONAL INFORMATION

Funding source. This article was not supported by any external sources of funding.

Competing interests. The authors declare that they have no competing interests.

Authors’ contribution. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work: Albina A. Galimova — preparation and writing of the article text, article editing; Svetlana G. Makarova — writing of article text, article editing, Nikolay N. Murashkin — writing of article text, article editing.

About the authors

Albina A. Galimova

National Medical Research Center for Children’s Health

Author for correspondence.
Email: albina86@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-6701-3872
SPIN-code: 2960-6185

MD

Россия, Moscow

Svetlana G. Makarova

National Medical Research Center for Children’s Health; Lomonosov Moscow State University

Email: sm27@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-3056-403X
SPIN-code: 2094-2840

MD, Dr. Sci. (Med.), Professor

Россия, Moscow; Moscow

Nikolay N. Murashkin

National Medical Research Center for Children’s Health; The First Sechenov Moscow State Medical University; Central State Medical Academy of Department of Presidential Affairs

Email: m_nn2001@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-2252-8570
SPIN-code: 5906-9724

MD, Dr. Sci. (Med.), Professor

Россия, Moscow; Moscow; Moscow

References

Supplementary files