Ceftriaxone Induced fixed drug eruption in patient with common variable immunodeficiency



Cite item

Full Text

Open Access Open Access
Restricted Access Access granted
Restricted Access Subscription or Fee Access

Abstract

Adverse drug reactions are one of the most complex and difficult diagnostic problems in practice of allergists and clinical immunologists. This article presents a clinical case of a patient with inborn error of immunity, known as common variable immune deficiency with the debut of the disease in adulthood and the presence of numerous infectious, structural, and immune complications. The patient had an adverse drug reaction representive by fixed drug eruption to the vital antibiotic therapy with ceftriaxone. We provide detailed information about this type of drug allergy, structural features of cephalosporins and their cross-reactivity. In the diagnostic process, we ran phased drug allergy testing: patch tests and a dose provocative test, wich is considered as a “gold standard” for this type of diagnostics. According to the test results the diagnosis of fixed drug eruption to ceftriaxone and the absence of cross-reactivity to other cephalosporins in this patient was confirmed. The compiled individual recommendations made it possible to prohibit the use of only one drug (ceftriaxone), which is especially important for a patient with primary immunodeficiency.

Full Text

АКТУАЛЬНОСТЬ

Нежелательные лекарственные реакции (НЛР) представляют собой любые вредные и нежелательные для организма реакции, возникающие в результате применения лекарственного препарата (ЛП), что представляет дальнейший риск при повторном использовании данного ЛП и требует проведения специфической терапии, изменения дозы ЛП или его отмены [1].

Лекарственная аллергия (ЛА) – это НЛР, которая возникает вследствие гиперчувствительности организма к ЛП и в развитии которой участвуют иммунные механизмы [2].

Более чем у 7% населения нашей планеты развиваются НЛР [3]. При этом лекарственная гиперчувствительность составляет 1/6 от всех НЛР и является важной проблемой здравоохранения во всем мире [4].

Реакции лекарственной гиперчувствительности классифицируются как реакции немедленного (ЛГНТ) и замедленного типа (ЛГЗТ). Объект исследования данной публикации относится к ЛГЗТ. К реакциям, развивающимся по механизму замедленной гиперчувствительности, относятся фиксированная лекарственная эритема (ФЛЭ), макулопапулезная экзантема, контактный дерматит, токсический эпидермальный некролиз (ТЭН), синдром Стивенса-Джонсона (ССД) и другие.

Случаи ФЛЭ описываются с конца XIX века. ФЛЭ встречается практически одинаково часто у мужчин и женщин, может возникать в любом возрасте [5].

По данным исследования, проведенного в 2005-2010 гг., на 2801 госпитализированного больного было отмечено 94 случая развития НЛР с поражением кожи и только в 1 % случаев была ФЛЭ [6].

По данным Романовой Т.С. в период с 2014 по 2017 гг. было проконсультировано 1100 пациентов с направительным диагнозом лекарственная непереносимость, после сбора фармакологического анамнеза ЛГЗТ была заподозрена у 152 пациентов (22%), из них у 41 (27%) подтвержден диагноз ФЛЭ [7].

ФЛЭ представляет собой эритему округлой формы с четкими границами. При повторном приеме причинно-значимого ЛП эритема возникает на том же месте. Вначале очаг поражения отличается медно-красным цветом, а затем на его месте развивается длительно существующая серовато-голубая гиперпигментация. С каждым рецидивом высыпания локализуются на тех же местах и могут распространяться на ранее нетронутые участки кожи. Возможно развитие распространенной фиксированной эритемы, включая тяжелые формы ФЛЭ. При таких формах наблюдается буллезное поражение кожи, возможно поражение слизистых оболочек и, как правило, системные проявления, такие как слабость, лихорадка, боли в суставах, тошнота. В этих случаях необходимо проводить дифференциальную диагностику с ССД и другими буллезными дерматозами [8].

Патогенез ФЛЭ до конца не изучен, однако рассматривается связь с CD8+ Т-клетками памяти, которые в спокойном состоянии находятся в базальном слое эпидермиса очагов ФЛЭ [9]. В течение нескольких часов после применения причинно-значимого препарата CD8+ Т-клетки перемещаются в верхние слои эпидермиса, начинают продуцировать цитокины: интерферон-гамма, ФНО-альфа, в результате чего приобретают фенотип естественных клеток-киллеров, экспрессирующих CD56 и цитотоксические вещества: гранзимы и перфорины. Последующая цитотоксическая активность этих клеток приводит к повреждению эпидермиса, наблюдаемому при ФЛЭ [10]. В это же время регуляторные Т-клетки CD4+ Foxp3+ мигрируют в эпидермис, ограничивая повреждение, наносимое Т-клетками CD8+. Продукция ими противовоспалительного цитокина IL-10 обуславливает ограниченный характер ФЛЭ. После завершения острой фазы ФЛЭ клетки CD8+ теряют фенотип естественных киллеров и остаются в состоянии покоя в базальном слое эпидермиса [9].

            Существует множество разных агентов, способных индуцировать ЛГЗТ. По нашим данным к наиболее частым причинно-значимыми ЛП, вызывающим ЛГЗТ, относятся антибактериальные препараты, в частности бета-лактамы. Из бета-лактамов чаще всего причиной ЛГЗТ являются аминопенициллины [7].

 Спектр причинно-значимых препаратов, способных индуцировать ФЛЭ, несколько отличается в разных странах. Анализируя наши данные, чаще всего ФЛЭ развивается на барбитураты и унитиол (зорекс). Так же в своей практике мы сталкивались с ФЛЭ на сульфаниламиды, флуконазол, умифеновир (арбидол), римантадин, мелоксикам, метамизол натрия и другие [8]. Считается, что внутривенное контрастирование и вакцина против гриппа также способны индуцировать ФЛЭ [11], [12]. 

К антибактериальным препаратам, способным индуцировать ФЛЭ, относятся сульфаниламиды, тетрациклины, фторхинолоны, бета-лактамы и другие.

Бета-лактамные антибиотики имеют общее в структуре четырехчленное бета-лактамное кольцо, которое у пенициллинов сочленено с тиазолидиновым кольцом, у цефалоспоринов с дигидротиазиновым кольцом, у карбапенемов - дигидропирольным кольцом.

 Пенициллины и монобактамы имеют одну боковую цепь (R1), а цефалоспорины, карбапенемы две (R1 и R2), при замене на R1 и R2 боковых цепей получаются различные антибиотики.

Среди цефалоспоринов цепь R1 имеет сходство с пенициллинами только у цефалоспоринов I и II поколений; у цефалоспоринов III и IV поколений она представлена качественно другим химическим соединением (аминотиазол-оксим группой) [13].

            По химической структуре выделяют несколько групп бета-лактамных антибиотиков по идентичности боковых цепей (табл. 1,2), адаптировано из [14].

Таблица 1. Группы β-лактамных антибиотиков с R1-цепями (7-позиционная боковая цепь) 1

Идентичные боковые цепи/возможна перекрестная реактивность внутри группы 2

Разные боковые цепи/ маловероятная перекрестная реактивность друг с другом 3

Ампициллин Амоксициллин Цефаклор (2)
Цефалексин (1) Цефрадин (1)
Цефадроксил (1)

Лоракарбеф* (2)

Цефтриаксон (3)
Цефепим (4)
Цефпиром (4)
Цефотаксим (3)
Цефподоксим (3)
Цефтизоксим (3)
Цефдиторен (3)

Цефодизим* (3)

Цефетамет* (3)

Цефоперазон (3)
Цефотетан* (2)
Цефазолин (1)
Цефуроксим (2)
Цефдинир* (3)

 

Цефиксим (3)
Цефпрозил* (2)
Цефметазол* (2)
Цефтибутен (3)
Цефтазидим (3)
Цефокситин (2)

    

Таблица 2. Группы β-лактамных антибиотиков с R2-цепями (3-позиционная боковая цепь) 1

Идентичные боковые цепи/возможна перекрестная реактивность внутри группы 4

Разные боковые цепи/ маловероятная перекрестная реактивность друг с другом 5

Цефалексин (1)
Цефадроксил* (1)

 

Цефметазол* (2)
Цефоперазон (3)
Цефотетан* (2)

Цефотаксим (3)
Цефалотин (1)

Цефподоксим (3)
Цефпрозил* (2)
Цефтибутен (3)
Цефтриаксон (3)
Цефепим (4)
Цефпиром (4)
Цефазолин (1)
Цефаклор (2)
Цефтазидим (3)

Цефтибутен (3)
Цефтизоксим (3)

Цефуроксим (2)
Цефокситин (2)

Цефдинир* (3)
Цефиксим (3)

* препараты, не зарегистрированные в РФ

В скобках указаны поколения цефалоспоринов

Примечание:

  1. Чтобы применить эту таблицу в клинических условиях, проверьте антибиотик на возможность перекрестной реактивности на основе как 7-позиционной, так и 3-позиционной боковой цепи. Если боковая цепь является общей для антибиотиков, такое использование не рекомендуется, чтобы избежать возможной перекрестной реакции. Если ни одна из боковых цепей не имеет структурного сходства между антибиотиками, тогда перекрестная реактивность крайне маловероятна, и такие антибиотики могут быть рекомендованы без предполагаемого повышенного риска перекрестной реакции.
  2. На основании схожести структуры R1-боковой цепи между этими препаратами может возникать перекрестная реактивность.
  3. На основании уникальности структуры R1-боковой цепи перекрестная реактивность крайне маловероятна этих цефалоспоринов друг с другом, а также со всеми другими цефалоспоринами и пенициллинами.
  4. На основании схожести структуры R2-боковой цепи между этими препаратами может возникать перекрестная реактивность.
  5. На основании уникальности структуры R2-боковой цепи перекрестная реактивность крайне маловероятна этих цефалоспоринов друг с другом, а также со всеми другими цефалоспоринами и пенициллинами.

В практике врачей различных специальностей одними из наиболее часто применяемых антибактериальных препаратов являются цефалоспорины 3, 4 поколения. Так, цефтриаксон в ряде стран является наиболее часто назначаемым цефалоспорином для внутривенного или внутримышечного применения [15].


Цефтриаксон (рис. 1) — цефалоспориновый антибиотик III поколения широкого спектра действия для парентерального введения. Бактерицидная активность обусловлена подавлением синтеза клеточной стенки бактерий (нарушает синтез муреина). Отличается устойчивостью к действию большинства бета-лактамаз грамотрицательных и грамположительных микроорганизмов.

Рис. 1 – Структурная формула цефтриаксона

1 - R1-цепь, 2 - четырехчленное бета-лактамное кольцо, 3 - дигидротиазиновое кольцо, 4 - R2-цепь.

            В мировой литературе описаны различные реакции гиперчувствительности на цефтриаксон. Для данного препарата, как и для всей группы цефалоспоринов наиболее характерными являются реакции немедленного типа [16]. Однако в наше поле зрения попал пациент с реакцией замедленного типа в виде фиксированной эритемы, индуцированной цефтриаксоном.

            Диагноз ФЛЭ зачастую выставляется по данным клинической картины: на основании характерного внешнего проявления, связи с приемом ЛП. Для подтверждения диагноза применяется тестирование с ЛП, при реакциях замедленного типа начинают обычно с патч-тестов. При ФЛЭ проводится местный провокационный тест, то есть тестирование проводится непосредственно на поствоспалительном пигментном пятне. Лекарства с высоким уровнем положительных результатов кожных тестов включают, среди прочего, бета-лактамные антибиотики, ароматические противосудорожные препараты, фенитоин и кортикостероиды. Положительный результат патч-теста зависит как от препарата, так и от типа кожной реакции [17].

 После патч-тестирования применяется внутрикожное тестирование, при ФЛЭ непосредственно в пятно, если это возможно технически.

При отрицательных результатах кожного тестирования проводится провокационный дозируемый тест (ПДТ) с ЛП, который является золотым стандартом для диагностики. По результатам тестирования формируется заключение о возможности дальнейшего применения ЛП или целой группы препаратов.

Проведение тестирования с ЛП не всегда целесообразно, однако в некоторых случаях является необходимым.

В отделении иммунопатологии ГНЦ «Институт иммунологии» ФМБА наблюдаются пациенты с первичными иммунодефицитами (ПИД).

ПИД — это гетерогенная группа генетически детерминированных состояний, приводящих к утрате или нарушению функционирования одного или нескольких звеньев иммунной системы. Наиболее частыми проявлениями ПИД являются рецидивирующие инфекции (бактериальной, вирусной, грибковой и протозойной этиологии), торпидные к стандартным схемам терапии.

У взрослых пациентов чаще встречаются формы ПИД с нарушением синтеза антител, наиболее клинически значимой из которых является общая вариабельная иммунная недостаточность (ОВИН) [18].

          «Золотым стандартом» лечения пациентов с нарушением синтеза антител является заместительная терапия препаратами иммуноглобулина человека нормального для внутривенного введения (ВВИГ). Заместительная терапия ВВИГ позволяет контролировать течение основного заболевания, однако в ряде случаев даже адекватная терапия ВВИГ не приводит к стойкой ремиссии бактериальных инфекций и требуется назначение дополнительной антибактериальной терапии. Поэтому каждый антибактериальный препарат важен в лечении таких пациентов.

          В представленном нами клиническом случае у пациента подтвердился диагноз ПИД: ОВИН согласно критериям Европейского Общества Иммунодефицитов (European Society for Immunodeficiencies – ESID).

Нашей задачей было провести провокационное тестирование с ЛП с целью выявления причинно-значимых ЛП из группы цефалоспоринов с дальнейшим запрещением их к применению. Учитывая основное заболевание пациента (ОВИН), жизненно необходимую потребность в частых курсах антибактериальной терапии, запрещать к применению всю группу цефалоспоринов было нецелесообразным. Цефалоспорины обладают широким спектром антибактериального действия и доступностью. Чувствительность к цефалоспоринам подтверждена у пациента результатами неоднократных бактериологических исследований.

ОПИСАНИЕ клинического СЛУЧАЯ

Пациент Р., 38 лет

Из анамнеза: с 30 лет (2013 год) после перенесенного обострения бронхита стали ежедневно беспокоить кашель, заложенность носа. В период с 2013 по 2021 год - около 10 эпизодов пневмоний (стационарное лечение), обострения бронхита, синусита 1 раз в 1-2 месяца, обострения отита 1 раз в год, торпидные к стандартным схемам антибактериальной терапии. Каждый раз назначались антибактериальные препараты стандартными и пролонгированными курсами с положительным эффектом.

В 2015 году консультирован иммунологом, впервые выявлено снижение уровня иммуноглобулинов в сыворотке крови (от 15.12.2015 г): IgA 0,94 г/л (0,9-4,5), IgM 0,29 г/л (0,5-3,0), IgG 1,7 г/л (7-19).

С 2019 г. ухудшение самочувствия: ежемесячные обострения бронхита и синусита, с затяжным течением, стали беспокоить явления энтеропатии (диарейный синдром). Ежемесячно проводилась системная антибактериальная терапия, стандартными курсами с временным положительным эффектом.

В ноябре 2021 г. стационарное лечение в ФГБУ ГНЦ «Институт иммунологии», в отделении иммунопатологии взрослых, согласно критериям ESID выставлен диагноз: "Первичный иммунодефицит: Общая вариабельная иммунная недостаточность (D83.0)".

Фармакологический анамнез: В 2019 г. в/м введение цефтриаксона – через несколько часов после первого введения возникли высыпания на коже, без зуда, размером до 2-3-х см в диаметре округлой формы. Курс антибактериальной терапии цефтриаксоном проведен полностью. После завершения курса на коже спины сохранялись округлые пятна серовато-фиолетового цвета, размером от 1 до 3 см (рис. 2). В дальнейшем цефтриаксон применялся около 10 раз – каждый раз элементы на спине возникали на тех же местах, становились ярче, а также появлялись новые схожие высыпания на других участках кожи. Поражения слизистых не было. Курсы антибиотикотерапии цефтриаксоном не прерывали, проводили в течение 7-10 дней. Никакие препараты для купирования реакции не применяли. Антибактериальные препараты из других групп пациент переносит без особенностей.

Рис. 2

 

Результаты обследования.

При аллергологическом обследовании данных за атопию не получено.

Учитывая данные осмотра (на коже спины округлые пятна фиолетово-серого цвета, разного размера), данные фармакологического анамнеза (данные пятна впервые появились после в/м введения цефтриаксона и возникали впоследствии каждый раз после введения данного ЛС), выставлен диагноз «Фиксированная лекарственная эритема».

Учитывая результаты посевов мокроты, выявлена антибиотикорезистентность к фторхинолонам, чувствительность к цефалоспоринам.

Учитывая основное заболевание пациента (ОВИН), жизненно необходимую потребность в антибактериальной терапии, подтвержденную результатами бактериологического исследования чувствительность к цефалоспоринам, запрещать к применению всю группу цефалоспоринов было нецелесообразным. Ввиду всего вышеперечисленного нами было принято решение провести тестирование с ЛП для выявления причинно-значимых ЛП из группы цефалоспоринов.

Проведенное тестирование с ЛП:

После получения информированного добровольного согласия проводилось кожное тестирование по отработанным методикам с применением рекомендуемых концентраций [6].

Учитывая перекрестную реактивность в группе цефалоспоринов на боковые цепи, проведено аппликационное тестирование непосредственно на поствоспалительное пятно (местный провокационный патч-тест) с 20% разведением в вазелиновом масле цефтриаксона и цефуроксима (антибиотик с боковой цепью другой группы) в условиях стационара: результат отрицательный.

Получив отрицательный результат патч-тестирования, мы перешли к внутрикожному тестированию в местах проявления ФЛЭ (местный провокационный внутрикожный тест).

В/к тестирование с цефтриаксоном (2 мг/мл) – результат положительный (рис. 3 а, б, в), внутрикожная проба с цефоперазоном (2 мг/мл) (антибиотик с боковой цепью другой группы) – результат отрицательный, в/к проба с цефотаксимом (2 мг/мл) (антибиотик с боковой цепью, идентичной боковой цепи цефтриаксона) – результат отрицательный. Таким образом, на этапе в/к тестирования мы подтвердили ЛА на цефтриаксон.


                

Рис. 3. а – через 2 часа, б – через 6 часов, в – через 12 часов.

 

Получив отрицательный результат в/к тестирования с цефоперазоном и цефотаксимом, мы перешли к золотому стандарту диагностики ЛА – ПДТ.

Сначала проведен ПДТ с цефуроксимом с постепенным повышением дозы до полной терапевтической (в/м 1 г.), у которого строение боковой цепи отличается от боковой цепи цефтриаксона. Результат ПДТ с цефуроксимом отрицательный. Учитывая неоднократные нетяжелые проявления ФЛЭ в анамнезе, отрицательный результат в/к пробы с цефотаксимом при положительном результате в/к пробы с цефтриаксоном, решено было провести ПДТ с цефотаксимом, имеющим абсолютно идентичные боковые цепи с цефтриаксоном.  Результат ПДТ с в/м введением цефотаксима в кумулятивной дозе 1 г. отрицательный.

Исход и результаты последующего наблюдения.

Учитывая положительный результат в/к пробы с цефтриаксоном, пациенту запрещен прием цефтриаксона. Учитывая отрицательные пробы (в том числе ПДТ) с цефалоспоринами, имеющими боковые цепи другой группы и цефалоспоринами с боковыми цепями, идентичными цефтриаксону, пациенту разрешен прием этих препаратов. Результаты провокационного тестирования с ЛП подтвердили ЛА на цефтриаксон и отсутствие перекрестного реагирования на другие цефалоспорины, в том числе с боковыми цепями, идентичными цефтриаксону.  

По результатам тестирования (с учетом данных анамнеза и объективного осмотра) выставлен диагноз: «Лекарственная аллергия на цефтриаксон: фиксированная эритема».

Запрещено применение только цефтриаксона. Разрешено применение всех цефалоспоринов (кроме цефтриаксона) и других бета-лактамов.

После выписки проводились неоднократные курсы антибактериальной терапии без реакций.

Дальнейшее лечение при возникновении такой необходимости (в периоды обострения, при недостаточности терапии ВВИГ и т.д.) антибактериальными препаратами (исключая цефтриаксон) разрешено в полном объеме.

ОБСУЖДЕНИЕ

На сегодняшней день в литературе описано всего несколько случаев развития ЛГЗТ на применение цефтриаксона, в том числе ФЛЭ [19, 20, 21, 22].

В 2008 г. Ozkaya E. с соавторами сообщили о клиническом случае ФЛЭ на цефтриаксон у пациентки 54-х лет. Это был 3-й эпизод ФЛЭ за последние 1,5 месяца. Проведен местный провокационный тест на поствоспалительное пятно и на непораженную кожу спины с цефтриаксоном – результат отрицательный. Однако ПДТ (введение 1 г цефтриаксона внутривенно) подтвердил диагноз ФЛЭ на цефтриаксон. По данным фармакологического анамнеза пациентка хорошо переносила амоксициллин и цефазолин, в связи с чем, предположено, что ЛА в виде ФЛЭ была не на бета-лактамное кольцо [19].

 В литературе описан случай ФЛЭ на цефтриаксон у пациентки 32-х лет. Женщине планировалась двусторонняя сальпингоовариэктомия и герниопластика. Фармакологический анамнез не отягощен. В периоперационном периоде перед анестезией пациентке внутривенно ввели 1 г цефтриаксона. На второй день после операции женщина обратилась с жалобами на зуд и чувство жжения на коже левого бедра. При осмотре обнаружено овальное красноватое пятно размером примерно 6 см ± 2 см с небольшим пузырьком. Аналогичное пятно с меньшей интенсивностью было замечено на симметричном участке кожи на правом бедре. К моменту осмотра пациентка получила три дозы цефтриаксона (по 1 г) внутривенно. Цефтриаксон был отменен, проведена антигистаминная и ГКС-терапия, высыпания разрешились через 1 неделю. Лекарственное тестирование не проводилось [20].

            В 2016 году Byrne А. с соавторами представили клинический случай ФЛЭ на цефтриаксон у мальчика 13-ти лет, который поступил в Детскую больницу Монреаля с преаурикулярным целлюлитом. Ему внутривенно ввели 2 г цефтриаксона. В течение 5 минут у него появилось образование, возвышающееся над кожей, на 3 см выше левой глазницы, которое разрешилось в течение 1 часа после появления. В дальнейшем проведен ПДТ. Пациент хорошо переносил 10% от общей дозы, однако в течение 30 минут после получения 90% дозы у него развилась такая же реакция в том же месте. Высыпание разрешилось в течение 1 часа. На следующий день пациенту был назначен перорально цефалексин – без реакций [21].

Mitre V. с соавторами в 2017 году описали клинический случай генерализованной буллезной ФЛЭ, похожей на ТЭН, возникшей у пациентки 50-ти лет в течение 24-х часов после введения цефтриаксона. У пациентки была терминальная стадия почечной недостаточности, зависимая от диализа, сахарный диабет, застойная сердечная недостаточность, системная красная волчанка (СКВ) и три предшествующих эпизода генерализованных буллезных высыпаний в течение последних 2,5 лет. Повреждения были по всему телу, с меньшим поражением лица и шеи, было значительное изъязвление слизистой оболочки полости рта с образованием корок на губах. Эти эпизоды были расценены один раз как обострение СКВ и дважды как ТЭН. Однако при детальном исследовании каждого случая, была отмечена связь с применением цефтриаксона и возникновением высыпаний. Каждый раз высыпания появлялись в течение 24 часов после применения цефтриаксона. После прекращения применения цефтриаксона состояние кожи пациентки значительно улучшалось. Дополнительных диагностических мероприятий для подтверждения диагноза не проводилось [22].

            В настоящее время продолжают накапливаться данные о ЛГЗТ на цефтриаксон и об эффективности провокационного тестирования, в том числе внутрикожного. Наш клинический случай показал, что внутрикожное тестирование с причинно-значимым ЛП непосредственно в поствоспалительное пятно (местный провокационный тест) более информативно по сравнению с аплликационным тестированием. Требуется дальнейшее исследование эффективности внутрикожного тестирования при ЛГЗТ.

            Важную роль в постановке диагноза ЛА замедленного типа занимает тщательный сбор фармакологического анамнеза и клиническая картина. В случае генерализованной буллезной ФЛЭ, имитирующей ТЭН, возникшей у пациентки 50-ти лет в течение 24 часов после лечения цефтриаксоном, главными критериями в постановке диагноза стали именно данные анамнеза и клинической картины.

            В описанном нами клиническом случае у пациента сразу был заподозрен диагноз ФЛЭ на цефтриаксон. Следует отметить, что несмотря на неоднократные эпизоды (около 10) ФЛЭ, не отмечалось образования булл и поражения слизистых. Кроме этого, неоднократные курсы лечения цефтриаксоном были проведены полностью и не прерывались из-за развившейся реакции, которая разрешалась самостоятельно без дополнительных назначений. Важно, что на этапе достаточно безопасного местного провокационного теста удалось подтвердить диагноз ЛА. Учитывая перекрестное реагирование между препаратами группы цефалоспоринов и возможные перекрестные реакции с другими бета-лактамами, без проведения провокационного тестирования с ЛП следовало запретить прием всех бета-лактамов. Однако, учитывая коморбидность пациента, пожизненную потребность в антибактериальной терапии, в том числе усиленной антибактериальной терапии вследствие высокого риска развития жизнеугрожающих инфекционных осложнений, а также, учитывая настороженность врачей в отношении пациентов с ЛА, запрещать к применению всю группу бета-лактамов не представлялось возможным. Поэтому в условиях стационара было проведено провокационное тестирование с ЛП и подтверждена ЛА на цефтриаксон и отсутствие перекрестных аллергических реакций с другими цефалоспоринами, в том числе с идентичными боковыми цепями. Следовательно, можно говорить о том, что антигенной детерминантой послужила не отдельная структура, а вся молекула цефтриаксона.    

Заключение

            При применении цефтриаксона возможно развитие ЛГЗТ, в том числе ФЛЭ. Важны детальный сбор фармакологического анамнеза, чтобы предположить причинно-значимый препарат, характерная для ФЛЭ клиническая картина. Но необходимо отметить, что даже при правильно собранном фармакологическом анамнезе, далеко не всегда удается предположить причинно-значимый ЛП. Учитывая перекрестную реактивность между препаратами группы цефалоспоринов и возможные перекрестные реакции с другими бета-лактамами, при выявлении ЛА на цефалоспорины без дополнительного обследования необходимо запрещать все бета-лактамные антибиотики. Но в данном случае помимо разрешения других бета-лактамов, необходимо было максимально сузить запреты в применении ЛП группы цефалоспоринов. Учитывая риск развития реакции и возможную пользу для пациента, было проведено провокационное тестирование, которое позволило запретить всего лишь один ЛП (цефтриаксон). Для пациента с ПИД это особенно важно. В данный момент единственным эффективным методом предотвращения развития рецидива ФЛЭ является исключение из применения причинно-значимых ЛП.

×

About the authors

Alina Shubina

National Research Center ― Institute of Immunology Federal Medical-Biological Agency of Russia

Author for correspondence.
Email: Shubenjn96@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-0379-1218
Russian Federation, 24, Kashirskoye shosse, Moscow, 115522

Tatyana N. Myasnikova

National Research Center ― Institute of Immunology Federal Medical-Biological Agency of Russia

Email: t_miasnikova@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-8491-195X
SPIN-code: 4684-3112

MD, Cand. Sci. (Med.), Senior Research Associate

Russian Federation, 24, Kashirskoye shosse, Moscow, 115522

Evgeniy A. Frolov

National Research Center ― Institute of Immunology Federal Medical-Biological Agency of Russia

Email: frolovevgeny@rambler.ru
ORCID iD: 0000-0002-0800-5960
SPIN-code: 5963-4062

MD

Russian Federation, 24, Kashirskoye shosse, Moscow, 115522

V V Smirnov

NRC Institute of Immunology FMBA ofRussia

Email: smirnov_v_v_1@staff.sechenov.ru

доцент, кандидат фармацевтических наук, зав. лабораторией клинической фармакологии

Elena A. Latysheva

National Research Center ― Institute of Immunology Federal Medical-Biological Agency of Russia; Pirogov Russian National Research Medical University

Email: ealat@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-1606-205X
SPIN-code: 2063-7973

MD, Dr. Sci. (Med.), Leading Research Associate

Russian Federation, 24, Kashirskoye shosse, Moscow, 115522; Moscow

References

  1. Edwards IR, Aronson JK. Adverse drug reactions: defenitions, diagnosis, and management. Lancet. 2000;356:1255-1259. doi: 10.1016/S0140-6736(00)02799-9.
  2. Johansson S, Bieber T, Dahl R et al. Revised nomenclature for allergy for global use: Report of the Nomenclature Review Committee of the World Allergy Organization. J. Allergy Clin. Immunol. 2004;113:832-836. doi: 10.1016/j.jaci.2003.12.591.
  3. Gomes ER, Demoly P. Epidemiology of hypersensitivity drug reactions. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2005;5(4):309-16. doi: 10.1097/01.all.0000173785.81024.33.
  4. Pichler WJ. Drug hypersensitivity reactions: classification and relationship to Tcell activation. Drug Hypersensitivity. 2007;168-189. doi: 10.1159/000104199.
  5. Dilek N, Özkol HU, Akbaş A et al. Cutaneous drug reactions in children: a multicentric study. Postepy Dermatol Alergol. 2014;31(6):368-71. doi: 10.5114/pdia.2014.43881.
  6. Turk BG, Gunaydin A, Ertam I et al. Adverse cutaneous drug reactions among hospitalized patients: five year surveillance. Cutan. Ocul. Toxicol. 2013;32(1):41-45.
  7. Romanova TS. Osobennosti diagnostiki in vivo lekarstvennoj allergii, protekayushchej po zamedlennomu tipu, na beta-laktamy. Rossijskij allergologicheskij zhurnal. 2018;15(4):30-42.
  8. Romanova TS, Myasnikova TN, Hludova LG i soav. Lekarstvennaya fiksirovannaya eritema v praktike vracha allergologa-immunologa. Rossijskij allergologicheskij zhurnal. 2017;14(1):36-40. doi: 10.36691/RJA335.
  9. Mizukawa Y, Yamazaki Y, Shiohara T. In vivo dynamics of intraepidermal CD8+ T cells and CD4+ T cells during the evolution of fixed drug eruption. Br J Dermatol. 2008;158(6):1230-8. doi: 10.1111/j.1365-2133.2008.08516.x.
  10. Teraki Y, Shiohara T. IFN-gamma-producing effector CD8+ T cells and IL-10-producing regulatory CD4+ T cells in fixed drug eruption. J Allergy Clin Immunol. 2003;112(3):609-15. doi: 10.1016/s0091-6749(03)01624-5.
  11. Byrd RC, Mournighan KJ, Baca-Atlas M et al. Generalized bullous fixed-drug eruption secondary to the influenza vaccine. JAAD Case Rep. 2018; 4(9):953-955. doi: 10.1016/j.jdcr.2018.07.013.
  12. Gavin M, Sharp L, Walker K et al. Contrast-induced generalized bullous fixed drug eruption resembling Stevens-Johnson syndrome. Proc (Bayl Univ Med Cent). 2019. 32(4):601-602. doi: 10.1080/08998280.2019.1644147.
  13. Savlevich EL, Kozlov VS, Zharkykh MA. A study of the efficacy and safety of new cephalosporin in the treatment of acute bacterial rhinosinusitis. Vestnik Oto-Rino-Laringologii. 2016;81(6):73‑77. doi: 10.17116/otorino201681673-77.
  14. Pichichero ME. Use of selected cephalosporins in penicillin-allergic patients: a paradigm shift. Diagn Microbiol Infect Dis. 2007;57(3):13-18. doi: 10.1016/j.diagmicrobio.2006.12.004.
  15. Piovani D et al. The regional profile of antibiotic prescriptions in Italian outpatient children. European journal of clinical pharmacology. 2012;68(6):997-1005. doi: 10.1007/s00228-011-1204-3.
  16. Romano A, Valluzzi RL, Caruso C et al. Evaluating Immediate Reactions to Cephalosporins: Time Is of the Essence. J Allergy Clin Immunol Pract. 2021;9(4):1648-1657. doi: 10.1016/j.jaip.2020.11.032.
  17. Hassoun-Kheir N, Bergman R, Weltfriend S. The use of patch tests in the diagnosis of delayed hypersensitivity drug eruptions. Int J Dermatol. 2016;55(11): 1219-1224. doi: 10.1007/s12016-022-08924-2.
  18. Latysheva TV, Latysheva EA, Danilycheva IV et al. Clinical characteristics of chronic spontaneous urticaria in patients with Common variable immune deficiency and hypogammaglobulinemia. Russian Journal of Allergy. 2021;18(4):140-148. doi: 10.36691/RJA1488.
  19. Ozkaya E, Mirzoyeva L, Jhaish MS. Ceftriaxone-induced fixed drug eruption: first report. Am J Clin Dermatol. 2008;9(5):345-7. doi: 10.2165/00128071-200809050-00011.
  20. Kaur I, Singh J. Cutaneous drug reaction with intravenous ceftriaxone. Indian J Pharmacol. 2009 Dec;41(6):284-5. doi: 10.4103/0253-7613.59933.
  21. Byrne A, Ben-Shoshan M. An Adolescent Male Presenting with Nonpigmenting Fixed Drug Eruption to Ceftriaxone. Journal of Allergy and Clinical Immunology. 2016;137:AB41. doi: 10.1016/j.jaci.2015.12.136.
  22. Mitre V, Applebaum DS, Albahrani Y et al. Generalized bullous fixed drug eruption imitating toxic epidermal necrolysis: a case report and literature review. Dermatol Online J. 2017;23(7). doi: 10.5070/D3237035734.

Supplementary files

There are no supplementary files to display.


Copyright © Pharmarus Print Media,



This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies