CLINICAL CASE OF HEREDITARY ANGIONEUROTIC DOMESTIC, CAUSED BY DEFICIENCY IN THE C1 COMPLEMENT SYSTEM



Cite item

Full Text

Open Access Open Access
Restricted Access Access granted
Restricted Access Subscription or Fee Access

Abstract

The article is devoted to hereditary angioedema. Clinical cases of patients with hereditary angioedema identified in the Republic of Kazakhstan are presented. The data of anamnesis, clinical and laboratory-instrumental indicators in patients were evaluated; the polymorphism of clinical and anamnestic data is emphasized, which does not allow to establish specific syndromes in a timely manner and determine the clinical diagnosis, which, due to delayed diagnosis, leads to the late appointment of specific basic treatment, preventive measures and preventive intervention in connection with traumatic life and medical situations, leading to life-threatening states. The main clinical manifestations of hereditary angioedema are recurrent dense edema that persists for 2–5 days. The most involved human organs are the skin, upper respiratory tract and gastrointestinal tract. Clinical manifestations vary dramatically between patients, from asymptomatic to life-threatening edema, resulting in human and economic losses.

Full Text

АКТУАЛЬНОСТЬ

Наследственный ангионевротический отек (НАО) – это первичный иммунодефицит, развивающийся в результате генетически опосредованного количественного дефицита ингибитора С1 или снижения его активности [1].

Частота встречаемости данного заболевания 1:10 000 – 50 000 населения. Дефект имеет аутосомно-доминантный тип наследования и локализуется на 11q11-13.1. хромосоме [1]. Ожидаемое количество пациентов с НАО в Республике Казахстан составляет 600 человек. В настоящее время в республиканском регистре 27 пациентов.

Цель исследования. Оценить анамнестические данные, особенности течения, клинические проявления, диагностику, дефицит в системе C-1 комплемента, а также лечение НАО на примере одного семейного клинического случая в Республике Казахстан.

Материал и методы исследования. Представлен семейный клинический случай пациентов с НАО, выявленных в Республике Казахстан, проживающих в городе Талдыкорган, Алматинской области.  Проведены оценка объективного статуса всех пациентов, общеклинические лабораторные исследования, определено количественного содержания C4 компонента комплимента и ингибитора С1 компонента комплемента,  исследование на наличие мутаций в гене SERPING1(C1-INH), ответственном за наследственный ангионевротический отек типа I и II [6,7].

ОПИСАНИЕ СЛУЧАЯ

 Представляем семейный клинический случай пациентов с НАО, выявленных в Республике Казахстан. Пациентка В родилась в 1981 году в городе Талдыкорган. Она является матерью  пятерых детей, из которых сын (Пациент Н 2004 г.р.) и две дочери (Пациентка М 2012г.р.) и (Пациентка Т 2020 г.р.) имеют вышеизложенную мутацию в гене SERPING1. Однако клинические проявления наблюдаются у матери (Пациентка В), сына (Пациент Н) и средней дочери (Пациентка М).  По отцовской линии Пациентки В. имеется отягощённый наследственный анамнез, наличие внезапных смертей у отца, деда и дяди.  Схожие симптомы НАО наблюдаются у ее тети, которая проживает в Узбекистане [Таблица 1].

 

Генеалогическое дерево в 3 поколениях. [2]                                 Таблица 1.

1.Дедушка пациентки В.; 2. Отец пациентки В.; 3. Дядя пациентки В.; 4. Тетя пациентки В.(Узбекистан);5 Пациентка В.; 6. Пациент Н.; 7.Пациентка М.; 8. Пациентка Т.

 

Жалобы. Пациентка В отмечает периодические отёки нижних и верхних конечностей, переходящие в ягодичную область и область половых органов, тошноту и вздутие живота, сопровождающихся сильными болевыми ощущениями, которые не купируются приемами системных глюкокортикостероидов. Отёки самостоятельно проходят в течении 4-5 дней [Рисунок1].

Пациент Н (сын Пациентки В) Жалобы на периодические отёки на теле, которые не купируются приемами ГКС и антигистаминных препаратов.

Пациентка М (дочь Пациентки В) Жалобы на боли в животе и отёки на ногах.

 Пациентки Т не имеет жалобы.

Анамнез заболевания. Дебют заболевания у Пациентки В состоялся в возрасте 20 лет, во время первой беременности в 1 триместре. Поводом для обращения 20-летней женщины стали беспричинные, периодически рецидивирующие отёки верхних и нижних конечностей, которые не купировались ГКС и антигистаминными препаратами. Отёки самостоятельно исчезали через 3-4 дня.   После рождения 1 ребенка (мальчика) отёки стали периодически беспокоить 1 раз в 2-3 месяца. Вначале отёки затрагивали верхние и нижние конечности, в последующем отеки стали переходить в ягодичную область и в область половых органов, в желудочно-кишечный тракт. Приступы сопровождались сильным болевым синдромом, запором и вздутием живота, которые не купировались введением ГКС и антигистаминных препаратов. Неоднократно вызывали бригаду СМП. Каждая беременность проходила с отёками, в динамике симптомы усиливались при каждой последующей беременности.  У пациентки пятеро детей, из них трое мальчиков и две девочки. В 2019 году была сделана операция по удалению миомы матки, со слов пациентки, частота и интенсивность эпизодов отёков после операции проходили без изменений. В 2020 году забеременела пятым ребенком, симптомы заболевания усилились. В связи с имеющимся послеоперационным рубцом на матке было решено сделать кесарево сечение.  В течение последних трех лет пациентка отмечает учащение эпизодов отёков до 5-8 раз в месяц. Отёки провоцируются незначительной травмой, стрессовыми ситуациями, беременностью или простудными заболеваниями. Со слов пациентки, перед предстоящим отёком ощущает предпосылки в виде ломоты костей, имеются болевые ощущения при надавливании на место отёка. При локализации отека в области колена появляется артралгия. Пациентка при отеках принимает преднизолон в дозе 5 мг каждые 4 часа в течении 3-4 суток, положительного эффекта не отмечает. Пациентка В. не состоит на учете у других специалистов [Таблица 2]. 

Первый эпизод заболевания сына (Пациент Н.) начался с отёков нижних конечностей с 5 летнего возраста. С 14 лет эпизоды отёков участились [Таблица2].

Первый эпизод заболевания дочери (Пациентка М.) начался с появлении умеренных отёков на лице после физической нагрузки. Через неделю состояние ухудшилось, началась тошнота и рвота сопровождающиеся сильными болями в животе и отёками нижних конечностей. Пациентка М. была госпитализирована в стационар, где оказали первую медицинскую помощь препаратом СЗП, так как уже было известно о генетически установленной патологии НАО.  Помимо основного диагноза выявлена сопутствующая патология диагноз: Острый гломерулонефрит. Анализы показали увеличение артериального давления до 220-200 мм.рт.ст., протеинурию, гематурию. Ультрозвуковое исследование брюшной полости обнаружило наличие свободный жидкости до 200мл. На данный момент получает симптоматическую терапию ингибиторами кальциевых каналов для нормализации артериального давления.

Анамнез жизни. Пациентка В. росла и развивалась согласно возрасту. Жилищные условия неудовлетворительные. Получение травм отрицает. Перенесла 2 операции: в 2019 г. операцию по удалению миомы матки, в 2020 г.  – кесарево сечение. Вредных привычек не имеет. Контакт с ТБС отрицает. Гепатиты и детские инфекционные заболевания отрицает. Все прививки получала вовремя. Аллергологический анамнез отягощён лекарственной гиперчувствительностью на препараты железа. Симптомы проявляются тошнотой и рвотой. Контакта с КВИ отрицает. Гинекологический анамнез: начало менструации с 15 летнего возраста, пять беременностей, пять родов.

Рисунок 1. Пациентка В.

Эпидемиологический анамнез не отягощён.  Наследственность: со слов пациентки, по мужской линии дедушка, отец и дядя скончались вследствие отёков. Аналогические симптомы имеются у сестры отца (Узбекистан).  

 

Пациент Н. рос и развивался согласно возрасту. Жилищные условия неудовлетворительные. Получение травм и операции отрицает. Вредных привычек не имеет. Контакт с ТБС отрицает. Гепатиты и детские инфекционные заболевания отрицает. Все прививки получены в срок. Аллергологический анамнез не отягощён. Контакта с КВИ отрицает. Наследственность. Со стороны матери, по мужской линии прадедушка, дедушка и брат деда скончались вследствие отёков. У сестры деда имеются аналогичные симптомы. [5,6]

Пациент М. росла и развивался согласно возрасту. Жилищные условия неудовлетворительные. Получение травм и операции отрицает. Вредных привычек не имеет. Контакт с ТБС отрицает. Гепатиты и детские инфекционные заболевания отрицает. Все прививки получены в срок. Аллергологический анамнез не отягощён. Контакта с КВИ отрицает. Наследственность. Со стороны матери, по мужской линии прадедушка, дедушка и брат деда скончались вследствие отёков. У сестры деда имеются аналогичные симптомы.

 

Результаты физикального, лабораторного и инструментального исследования

Данные объективного исследования  Пациентки В  на 27.12.2021.

 Общее состояние на период осмотра относительно удовлетворительное, самочувствие не нарушено.  Сознание ясное.  Активность сохранена. Конституция астеническая. Эмоциональный статус нормальный. Аппетит сохранен. Сон нормальный.  Тургор ткани и тонус мышц в норме.  Подкожно-жировой слой развит слабо. Периферические лимфоузлы в размерах    не увеличены. Со стороны опорно-двигательного аппарата патологии нет. Кожные покровы в норме.  Язык влажный, обложен белым налетом. Слизистые небных миндалин зернистые, не увеличены в размерах, налетов нет. Конъюнктива глаз не изменена.  Дыхание через нос свободное.    ЧДД 18   в минуту. Грудная клетка правильной формы, обе половины симметричны и одинаково участвуют в акте дыхания. В легких дыхание везикулярное. Тоны сердца ритмичные. ЧСС 80 в минуту. АД 110\70 мм. рт. ст.

Живот мягкий, безболезненный. Печень не увеличена, при пальпации край печени закруглённый, мягко-эластичной консистенции, безболезненный. Селезенка не пальпируется. Стул оформленный, склонность к запорам. Мочеиспускание свободное, безболезненное.

  

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Таблица 2 [2]

 

 Данные объективного исследования Пациента Н (27.01.2022).

Общее состояние на период осмотра удовлетворительное, самочувствие не нарушено.  Сознание ясное.  Активность сохранена. Конституция нормостеническая. Эмоциональный статус нормальный. Аппетит сохранен. Сон нормальный.  Тургор ткани и тонус мышц в норме.  Подкожно-жировой слой развит умеренно. Периферические лимфоузлы в размерах не увеличены. Со стороны опорно-двигательного аппарата патологии нет. Кожные покровы в норме.  Язык влажный, обложен белым налетом. Слизистые небных миндалин зернистые, не увеличены в размерах, налетов нет. Конъюнктива глаз не изменена.  Дыхание через нос свободное. ЧДД 19   в минуту. Грудная клетка правильной формы, обе половины симметричны и одинаково участвуют в акте дыхания. В легких дыхание везикулярное. Тоны сердца ритмичные. ЧСС 88 в минуту. АД 120\80 мм. рт. ст. Живот мягкий, безболезненный. Печень не увеличена, при пальпации край печени закруглённый, мягко-эластичной консистенции, безболезненный. Селезенка не пальпируется. Стул оформленный. Мочеиспускание свободное, безболезненное.

Данные объективного исследования Пациентки М. (Дебют АО).

Общее состояние на период осмотра средне-тяжёлой степени тяжести, самочувствие не нарушено.  Сознание ясное.  Активность сохранена. Конституция нормостеническая. Эмоциональный статус нормальный. Аппетит сохранен. Сон нарушен.  Тургор ткани повышен и тонус мышц в норме.  Подкожно-жировой слой развит умеренно. Периферические лимфоузлы в размерах не увеличены. Со стороны опорно-двигательного аппарата патологии нет. Кожные покровы в норме.  Язык влажный, обложен белым налетом. Слизистые небных миндалин зернистые, не увеличены в размерах, налетов нет. Конъюнктива глаз не изменена.  Дыхание через нос свободное. Частота дыхательных движений 23   в минуту. Грудная клетка правильной формы, обе половины симметричны и одинаково участвуют в акте дыхания. В легких дыхание везикулярное. Тоны сердца ритмичные. ЧСС 88 в минуту. АД 220\120 мм. рт. ст. Живот мягкий, болезненный. Печень не увеличена, при пальпации край печени закруглённый, мягко-эластичной консистенции, болезненный. Селезенка не пальпируется. Стул оформленный. Мочеиспускание свободное, безболезненное.

 

 

 

Лабораторные обследования.

 Данные Пациентки В (41 год). 

Антитела к ингибитору C1-эстеразы (от 23.09.2021)< 7 мг/дл (норма 21-38); ингибитор C1-эстеразы, С1-INH  (от 25.11.2021): 0.22 ед/мл (норма 0,7- 1,3); C4- компонент системы комплимента (от 25.11.2021): 0.33 2/л (норма 0.15-0.57). Молекулярно-генетическое исследование на мутацию в гене C1 INH (SERPING1) методом прямого автоматического секвенирования всех экзонов гена (1-8) и области экзон-интронных соединений. Обнаружен ранее неизвестный вариант с неопределенным клиническим значением (VUS) c.1109 T>A (p.(met3701.ys)) в гетерозиготном состоянии. HAE 1306.1. Мутация с.{1109 T>A };{=} [Таблица 3].

 После установления диагноза НАО 1 типа у Пациентки В было решено провести генетический анализ её 5 детей.

Данные Пациента Н (17 лет).

C1-INH эстеразы 0.33 ед/мл (норма 0.7-1.3); C4 компонента системы комплимента <0.029 г/л (норма 0.15-0.53). Молекулярно-генетическое исследование на мутацию в гене C1 INH (SERPING1) методом прямого автоматического секвенирования всех экзонов гена (1-8) и области экзон-интронных соединений. Обнаружен ранее неизвестный вариант с неопределенным клиническим значением (VUS) c.1109 T>A (p.(met3701.ys)) в гетерозиготном состоянии. HAE 1306.1. Мутация с.{1109 T>A };{=} [Таблица 3].

Данные Пациентки М (11 лет).

 Ингибитор С1-эстеразы, C1 INH (от 25.11.2021г.): 0.28 ед/мл (0.7-1.3); С4-компонет системы комплемента (от 25.11.2021г.): 0.03 г/л (0.13-0.46). Молекулярно-генетическое исследование на мутацию в гене C1 INH (SERPING1) методом прямого автоматического секвенирования всех экзонов гена (1-8) и области экзон-интронных соединений. Обнаружен ранее неизвестный вариант с неопределенным клиническим значением (VUS) c.1109 T>A (p.(met3701.ys)) в гетерозиготном состоянии. HAE 1306.1. Мутация с.{1109 T>A };{=} [Таблица 3]

Данные Пациентки Т (2 года).

Ингибитор С1-эстеразы, C1 INH (от 11.04.2022г.): 0,17 ед/мл (0.7-1.3); С4-компонет системы комплемента (от 15.04.2022г.): 0.03 г/л (0.13-0.46). Молекулярно-генетическое исследование на мутацию в гене C1 INH (SERPING1) методом прямого автоматического секвенирования всех экзонов гена (1-8) и области экзон-интронных соединений. Обнаружен ранее неизвестный вариант с неопределенным клиническим значением (VUS) c.1109 T>A (p.(met3701.ys)) в гетерозиготном состоянии. HAE 1306.1. Мутация с.{1109 T>A };{=} [Tаблица 3]

Данные Пациента НК (7 лет).

Ингибитор C1-эстеразы, C1-INH (от 11.04.2022г.): 0.93 ед/мл (0.7-1.3); C4-компонет системы комплемента (от 15.04.2022г.): 0.13 г/л (0.13-0.46). Молекулярно-генетическое исследование на мутацию в гене С1INH (SERPING1) методом прямого автоматического секвенирования всех экзонов гена (1-8) и области экзон-интронных соединений.  Данные на патогенные и вероятно патогенные варианты не обнаружены. [Tаблица 3]

В связи с отказом не удалось провести генетический анализ  старшего сына от первого брака Пациентки В [Tаблица 3].

 

 

 

 

 

 

 

Таблица 3 [2]

 

 Клинический диагноз Панциентов В. , Н. и  Первичный иммунодефицит. Дефект системы комплимента. Наследственный ангионевротический отёк 1 типа.

Результаты. После определения окончательного диагноза и назначения заместительной терапии С1 ингибитора, состояние Пациентки В значительно улучшилось. В настоящее время Пациентка В получает базисную терапию согласно протоколу лечения наследственного ангионевротического отека в Республике Казахстан препаратом человеческого ингибитора С1 эстеразы по 500 МЕ в/в один раз в 5 дней.  На данный момент наблюдаются значительное уменьшение эпизодов отёков и улучшение качества жизни [6,7,8].

Было решено провести дополнительные исследования всех ближайших родственников Пациентки В. Все члены семьи с клиническими проявлениями НАО были поставлены на диспансерный учет для обеспечения заместительной терапией ингибитором С1 эстеразы. Пациентам с наличием мутации, но без проявления симптоматики, были даны рекомендации профилактических мер по данному заболеванию.

Прогноз. При пожизненном проведении заместительной терапии ингибитором С1 эстеразы, своевременном купировании обострения и соблюдении всех правил профилактики прогноз  Пациентки В и ее детей благоприятный [8,9].

ОБСУЖДЕНИЕ

По данным международных клинических рекомендаций, НАО носит остро возникающий транзиторный характер, локализован на коже или слизистых оболочках, склонен к рецидивированию. Важную роль в развитии НАО играют брадикинин, простагландин, приводящие к обратимому увеличению проницаемости эндотелия сосудов. Обычно сильные проявления сохраняются от нескольких часов до нескольких дней и в большинстве случаев проходят бесследно, без дополнительной терапии [3].

C1-INH-HAE возникает из-за мутаций в одном из двух аллелей гена C1-INH, SERPING1. Было описано несколько гомозиготных мутаций, в основном у пациентов с кровнородственными родителями. Структурные аномалии SERPING1 у пациентов с C1-INH- HAE очень гетерогенны, с преобладанием мутаций de novo, около 25% случаев [4,5,7].

Мутации в SERPING1 приводят к снижению уровня C1-INH в плазме и нестабильности контактной системы с облегчением высвобождения брадикинина, идентифицированного как ключевой медиатор ангионевротического отека. Описаны два фенотипических варианта. Тип 1 характеризуется количественным снижением C1-INH, что приводит к снижению функциональной активности C1-INH-HAE тип I, а тип II характеризуется нормальным или высоким уровнем C1-INH, что является дисфункциональным [3,4].

Представленный клинический случай указывает на полиморфизм клинических проявлений НАО, что не позволило поставить диагноз в течении 20 лет. Все родственники старшего поколения, имеющие данное заболевания, погибли от отеков. Высокий гормональный статус и частые беременности вызывают более интенсивные проявления заболевания, с преобладанием абдоминальных симптомов. Наследование мутации в гене SERPING1 наблюдалось в 57% случаев в анализируемой семье. У одного из сибилингов (Пациент HK) не обнаружены изменения в лабораторных и генетических анализах.  Клинические проявления дебюта заболевания у родственников разнообразны, с преобладаем отеков в области конечностей у второго сына и отсутствием клинических проявлений у двух дочерей, при наличии дефекта в гене [9]. 

Заключение

Таким образом, НАО – редкое, малознакомое медицинскому сообществу, угрожающее жизни пациентов, заболевание. Наш клинический случай показал разнообразие клинических проявлений.  Раннее проведение генетического анализа всех членов семьи выявленного пациента с НАО 1 типа имеет исключительную прогностическую пользу для пациентов. Это дает возможность не только правильно установить диагноз, но и своевременно начать патогенетическую терапию, исключить риск смерти от отеков и значительно улучшить качество жизни пациентов.

×

About the authors

Elena Fedorovna Kovzel

Medical Academy of Astana; Republican Diagnostic Center of the Corporate Fund “University Medical Center” of Nazarbayev University

Author for correspondence.
Email: elenakovzel@inbox.ru

MD, PhD, Doctor of Medical Sciences.

Kovzel Elena graduated from the Semipalatinsk Medical Institute in 1990. From 1990 to 1992, she studied in clinical residency at the Department of Infectious Diseases with a course in clinical immunology and allergology at the Semipalatinsk Medical Institute. From 1992 to 1995 she studied in full-time postgraduate study at the Department of Infectious Diseases with a course of clinical immunologists and allergology at the Semipalatinsk Medical Institute. In 1995, she defended her thesis at the Kazakh State Medical University at the Scientific Council on Infectious Diseases. In 2002, she defended her doctoral dissertation (M.D.) at the Russian State Medical University on codes: public health (epidemiology of noncommunicable diseases), allergology and immunology. Under the leadership of Kovzel E.F. 2 PhD and 2 master's theses are defended. Kovzel E.F. - Professor of the Medical Academy of Astana, head of the Department of Clinical Immunology, Allergology, Pulmonology of the Republican Diagnostic Center of the Corporate Fund “University Medical Center” of Nazarbayev University. Chairman of the Kazakh Society of Immunodeficiencies and the Association of Immunologists. In 2015 and 2017, she was awarded medals for her contribution to the healthcare of the Republic of Kazakhstan. In 2017, a medal for many years of work and contribution to the development of healthcare in the Republic of Kazakhstan, letters of thanks from the Presidents of the Republic of Kazakhstan, the Ministry of Health, the Ministry of Education and Science, etc. Under the leadership of Kovzel E.F. the direction of clinical immunology in the Republic is developing. Under her leadership, conferences, immunology days, social programs are held. She participates in international programs J-project, Jeffrey Model and others. Kovzel E.F. He is the author of 62 articles, monographs on pressing problems of clinical immunology and allergology.

Kazakhstan

Tair Temirlanovich Nurpeisov

Email: elenakovzel@inbox.ru

Arai Zhanatovna Batyrbaeva

Email: elenakovzel@inbox.ru

Asiya Syzdykova Boranbekovna

Email: elenakovzel@inbox.ru

Svetlana Aleksandrovna Volodchenko

Email: svetlana.volodchenko@umc.org.kz

Zhanagul Zhanatovna Zhamanbaeva

Email: elenakovzel@inbox.ru

Bayan - Gani

Email: gani.bayan96@gmail.com

References

  1. Белевцев М.В., Шарапова С.О., Углова А.П., «Первичные иммунодефициты» (Минск 2016, 2-е издание,1-58 стр, удк 612.017.1:616-008]-021.3).
  2. Bork K, Zibat A, Ferrari DM, Wollnik B, Schön MP, Wulff K, Lippert U. Hereditäres Angioödem in einer Familie mit spezifischen Mutationen sowohl im Plasminogen- als auch im SERPING1-Gen. J Dtsch Dermatol Ges. 2020 Mar;18(3):215-224. German. doi: 10.1111/ddg.14036_g. PMID: 32130763.
  3. Xu YY, Gu JQ, Zhi YX. Hereditary angioedema caused by a premature stop codon mutation in the SERPING1 gene. Clin Transl Allergy. 2020;10(1):53. Published 2020 Nov 27. doi: 10.1186/s13601-020-00360-9
  4. Blanch, A. & Roche, Olga & Urrutia, I & Gamboa, P. & Fontan, G. & López-Trascasa, Margarita. (2007). First case of homozygous C1 inhibitor deficiency (vol 118, pg 1330, 2006). Journal of Allergy and Clinical Immunology. 119. 745-745.
  5. Bork K, Staubach P, Eckardt AJ, Hardt J. Symptoms, course, and complications of abdominal attacks in hereditary angioedema due to C1 inhibitor deficiency. Am J Gastroenterol. 2006;101(3):619-627. doi: 10.1111/j.1572-0241.2006.00492.x
  6. Maurer M, Magerl M, Ansotegui I, et al. The international WAO/EAACI guideline for the management of hereditary angioedema-The 2017 revision and update. Allergy. 2018;73(8):1575-1596. doi: 10.1111/all.13384
  7. Maurer M, Magerl M, Betschel S, et al. The international WAO/EAACI guideline for the management of hereditary angioedema - The 2021 revision and update. World Allergy Organ J. 2022;15(3):100627. Published 2022 Apr 7. doi: 10.1016/j.waojou.2022.100627
  8. Bork K. Acquired and hereditary forms of recurrent angioedema: Update of treatment. Allergol Select. 2018;2(1):121-131. Published 2018 Sep 1. doi: 10.5414/ALX1561E
  9. Can PK, Degi Rmentepe EN, Etikan P, et al. Assessment of disease activity and quality of life in patients with recurrent bradykinin-mediated versus mast cell-mediated angioedema. World Allergy Organ J. 2021;14(7):100554. Published 2021 Jun 16. doi: 10.1016/j.waojou.2021.100554

Supplementary files

There are no supplementary files to display.


Copyright © Pharmarus Print Media,



This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies