Practical issues in the use of emollients containing filaggrin modulators in the management of patients with atopic dermatitis and xerosis: Resolution of the Expert board
- Authors: Araviyskaya E.R.1, Bakulev A.L.2, Gadzhigoroeva A.G.3, Elisyutina O.G.4, Zagrtdinova R.M.5, Zaslavsky D.V.6, Ziganshin O.R.7, Ignatovsky A.V.8, Kokhan M.M.9, Kruglova L.S.2, Letyaeva O.I.7, Lvov A.N.2,10, Matushevskaya E.V.11, Medvedeva T.V.12, Migacheva N.B.13, Monakhov K.N.1, Murashkin N.N.2,14,15, Nemchaninova O.B.16, Nenasheva N.M.17, Olisova O.Y.15, Pravdina O.V.18, Pritulo O.A.19, Repetskaya M.N.20, Romanova N.V.21, Samtsov A.V.22, Sidorenko O.A.23, Snarskaya E.S.15, Sokolovskiy E.V.1, Tamrazova O.B.24, Tataurshchikova N.S.24, Fedenko E.S.4, Fedotova N.V.25, Shartanova N.V.4, Shatokhina E.A.2,10, Yusupova L.A.26
-
Affiliations:
- Academician I.P. Pavlov First St. Petersburg State Medical University
- Central State Medical Academy of Department of Presidential Affairs
- Moscow Scientific and Practical Center of Dermatovenereology and Cosmetology
- National Research Center — Institute of Immunology Federal Medical-Biological Agency of Russia
- Izhevsk State Medical Academy
- Saint-Petersburg State Pediatric Medical University
- South-Ural State Medical University
- Saint-Petersburg State University
- Ural Research Institute of Dermatovenereology and Immunopathology
- Lomonosov Moscow State University
- Academy of Postgraduate Education under the Federal state budgetary institution «Federal Scientific and Clinical Center for Specialized Medical Assistance and Medical Technologies of the Federal Medical Biological Agency»
- Research Institute of Medical Mycology named after P.N. Kashkin of North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov
- Samara State Medical University
- National Medical Research Center of Children’s Health
- First Sechenov Moscow State Medical University (Sechenov University)
- Novosibirsk State Medical University
- Russian Medical Academy of Continuous Professional Education
- Omsk State Medical University
- Medical Academy named after S.I. Georgievsky of V.I. Vernadsky Crimean Federal University
- Perm State Medical University
- Yaroslavl State Medical University
- Military medical academy of S.M. Kirov
- Rostov State Medical University
- Peoples’ Friendship University of Russia
- Scientific Research Institute ― Ochapovsky Regional Clinic Hospital
- Kazan State Medical Academy under the Russian Medical Academy of Continuous Professional Education
- Issue: Vol 19, No 2 (2022)
- Pages: 245-258
- Section: Clinical practice guidelines
- Submitted: 27.04.2022
- Accepted: 29.04.2022
- Published: 06.06.2022
- URL: https://rusalljournal.ru/raj/article/view/1538
- DOI: https://doi.org/10.36691/RJA1538
- ID: 1538
Cite item
Full Text
Abstract
Leading experts in the field of dermatovenereology, cosmetology, and allergology took part in the meeting of the expert board. Following the discussion, the working groups of the Expert board assessed the role of filaggrin deficiency in the pathogenesis of atopic dermatitis and other diseases/conditions accompanied by xerosis. In addition, they formed recommendations for the use of emollient Admera, taking into account the role of filaggrin in the development of atopic dermatitis and xerosis. The experts comprehensively analyzed the best basic therapy for atopic dermatitis, xerosis of diverse etiologies secondary preventive options for atopic dermatitis and developed unified recommendations on the principles of managing such patients. In addition, they also established the place of emollients in clinical practice. Additional educational, informational, and organizational
activities were proposed to help patients and doctors understand the problem of using emollients in atopic dermatitis and xerosis of diverse etiologies.
This article was first published in the Kremlin Medicine Journal (Kruglova LS, Lvov AN, Araviyskaya ER, et al. Practical issues on the application of emollients containing filaggrin modulators in the management of patients with atopic dermatitis and xerosis. Resolution of the Council of experts. Kremlin Medicine Journal. 2022;1:87–94. doi: 10.26269/m4bj-f167). This article published with permission from authors and copyright holder.
Full Text
ВВЕДЕНИЕ
В 2021 году было проведено два Совета экспертов на тему «Практические вопросы применения эмолентов, содержащих модуляторы синтеза филаггрина, в ведении пациентов с атопическим дерматитом и ксерозом». Совещания экспертов были приурочены к выходу на российский рынок нового дерматокосметического средства Адмера, предназначенного для применения у больных атопическим дерматитом (АтД), а также при заболеваниях, сопровождающихся ксерозом. Рабочими группами совета экспертов после обсуждения оценён вклад дефицита филаггрина в патогенез АтД и других заболеваний/состояний, сопровождающихся ксерозом, и разработаны рекомендации по применению эмолента Адмера с учётом роли филаггрина в развитии АтД и ксероза. Эксперты рассмотрели вопросы выбора средств базовой терапии при АтД, ксерозе различной этиологии; обсудили возможности вторичной профилактики АтД и выработали единые рекомендации по применению эмолентов в клинической практике. Были даны рекомендации о дальнейших образовательных, информационных и организационных мероприятиях, направленных на расширение знаний пациентов и врачей по проблеме применения эмолентов при АтД и ксерозе различной этиологии.
Впервые данный материал был опубликован в 2022 го ду в журнале «Кремлёвская медицина. Клинический вестник» [1].
ФИЛАГГРИН И ЕГО РОЛЬ В ПОДДЕРЖАНИИ БАРЬЕРНОЙ ФУНКЦИИ КОЖИ
Исследования последних десятилетий, посвящённые изучению патогенеза хронических дерматозов, показали важную роль нарушений кожного барьера. Барьерные свойства кожи обеспечиваются физико-химическими свойствами водно-липидной мантии, роговым слоем, высокоспециализированными липидами, плотными контактами (TJ) и сетью клеток Лангерганса (иммунологический барьер). Дисфункция кожного барьера может быть связана с разными причинами, в частности при ряде патологий напрямую коррелирует с дефицитом филаггрина [2].
Филаггрин (от англ. FILament AGGRegating proteIN) ― структурный белок кожи и важнейший компонент эпидермиса, который обеспечивает барьерную функцию. Первоначально данный белок синтезируется в виде профилаггрина, высокофосфорилированного, богатого гистидином полипептида массой примерно 400–500 кДа. Профилаггрин представляет собой основной компонент кератогиалиновых гранул, которые видны в световой микроскоп в зернистом слое эпидермиса [3].
Во время посттрансляционного процессинга профилаггрин в результате протеолиза и дефосфорилирования расщепляется на отдельные полипептиды филаггрина, размер каждого из них составляет приблизительно 35 кДа. Филаггрин быстро агрегирует с кератиновым цитоскелетом ― кератиновыми филаментами (отсюда и название «белок, агрегирующий филаменты»). Мономерный филаггрин также связывается с кератином 1-го и 10-го типа, образуя тесные связи. Таким образом, происходит «сжатие» клеток зернистого слоя эпидермиса в плоские безъядерные чешуйки рогового слоя, который предотвращает не только потерю воды, но и проникновение в кожу аллергенов и инфекционных агентов [4]. Интересно, что у млекопитающих на кератиновые волокна и связывающий их филаггрин приходится 80–90% общей массы белка эпидермиса [5]. В последующем филаггрин протеолизируется с образованием метаболитов, располагающихся в роговом слое (гистидин, глютамин, аргинин), и аминокислот (пирролидон-5-карбоновая кислота, трансуроканиновая кислота), которые являются компонентами натурального увлажняющего фактора (natural moisturizing factor, NMF), а также обеспечивают поддержание требуемого значения градиента рН [6].
Вследствие нарушения синтеза филаггрина, его недостаточности, генетических мутаций возникает несостоятельность кожного барьера, что может приводить к развитию сухости кожи, а также отсутствию натуральной защитной гидролипидной плёнки, которая препятствует прямому контакту антигенов окружающей среды с роговым слоем и, соответственно, проникновению аллергенов в кожу. Таким образом, данные факторы играют важную роль в возникновении ксероза кожи, АтД, ихтиоза и других патологий [7].
ФУНКЦИИ ФИЛАГГРИНА И ЕГО РОЛЬ В РАЗВИТИИ ПАТОЛОГИЧЕСКИХ СОСТОЯНИЙ
Филаггрин участвует в формировании полноценного рогового слоя, обеспечивает формирование связей между клетками эпидермального слоя, кроме того, вносит основной вклад (50%) в образование натурального увлажняющего фактора, стабилизируя водный баланс рогового слоя. Система натурального увлажняющего фактора состоит из различных гидрофильных субстанций, которые вырабатываются в роговом слое из липидов клеточных мембран. Основные составляющие натурального увлажняющего фактора: аминокислоты, в частности пирролидонкарбоновая кислота (pyrrolidone carboxylic acid, РСА), мочевина, молочная кислота, пироглутаминовая кислота, сахара, органические кислоты, пептиды, ионы (натрий, калий, хлориды, кальций, магний, фосфаты и др.), лимонная кислота и её производные [8]. Натуральный увлажняющий фактор формирует защитный барьер кожи, препятствует избыточной трансэпидермальной потере воды, колонизации патогенами, проникновению токсических веществ и аллергенов [9]. Трансуроканиновая кислота под действием ультрафиолета трансформируется в цисуроканиновую кислоту, тем самым снижая чувствительность кожи к воздействиям ультрафиолетовых лучей, оказывает иммуномодулирующее свойство, играет важную роль в поддержании оптимального кислого pH в роговом слое. Филаггрин влияет на синтез церамидов, поддерживая правильное соотношение липидов (церамиды / холестерин / жирные кислоты) и отвечает за своевременную сборку липидных пластов. Кроме того, филаггрин регулирует активность некоторых генов, участвуя в обмене кальция, формируя собственную внутриклеточную защиту от ультрафиолетового облучения. Таким образом, филаггрин ― незаменимый участник каждого из элементов эпидермального барьера.
В настоящее время известно, что одной из вероятных причин низкой концентрации профилаггрина в зернистом слое эпидермиса являются нулевые мутации филаггрина, которые производят преждевременные стоп-кодоны и приводят к образованию неактивной формы белка, что способствует образованию аномально тонкого слоя кератиноцитов, понижению содержания гигроскопических аминокислот натурального увлажняющего фактора, транс эпидермальной потере воды и чрезмерной десквамации [10]. В зависимости от генотипа, а именно от типа и количества мутантных аллелей, есть различия в клинических проявлениях и степени нарушения защитного слоя кожи [11].
Мутации в гене FLG вызывают полную потерю экспрессируемого белка по этому аллелю (FLG LoF) [12]. На сегодняшний день многочисленные исследования подтверждают широкий спектр мутаций FLG LoF в различных этнических группах: выделено более 40 различных популяционно-специфичных мутаций FLG [13]. У пациентов, гомозиготных по нулевым аллелям FLG, наблюдается выраженный дефицит белка филаггрина, что клинически проявляется вульгарным ихтиозом. У гетерозиготных людей наблюдаются различные степени снижения выработки филаггрина в коже, что клинически проявляется ксерозом, АтД, аллергическими и простыми дерматитами [14]. До 50% всех случаев среднетяжёлого и тяжёлого АтД в Северной Европе наблюдается у пациентов с нулевыми мутациями FLG и представляет собой наиболее значимые генетические факторы риска, выявленные для АтД (общее увеличение рисков в 3,12–4,78 раза) [15].
Особое значение для функционирования кожного барьера имеет не только наличие или отсутствие мутации в FLG, но и оценка внутригенных вариаций числа копий (copy number variation, CNV) с аллелями, кодирующими 10, 11 или 12 мономеров филаггрина. Эти вариантные аллели приводят к различным уровням белка филаггрина в эпидермисе. Низкий CNV независимо от классических мутаций с потерей функции в FLG является фактором риска АтД. Каждый дополнительный повтор FLG снижает риск развития АтД в 0,88 раза, что позволяет предположить, что даже небольшое увеличение экспрессии FLG может быть терапевтически значимым. Низкий CNV также может способствовать более высокой абсорбции кожей химических агентов, что может стать причиной развития системных токсических реакций. Надо отметить, что комплекс эпидермальной дифференцировки помимо FLG включает ещё около 60 различных генов, кодирующих структурные белки эпидермиса. Наиболее значимыми из них являются FLG2 (отвечает за структуру и функции рогового слоя), GATA3 (фактор транскрипции для FLG и FLG2) и SPRR3 [16, 17].
Известно, что у пациентов с мутациями в гене филаггрина отмечается повышенный риск развития АтД, ихтиоза, аллергического ринита, бронхиальной астмы, экземы, аллергического контактного дерматита и аллергии на арахис [10]. В коже пациентов с АтД происходит нарушение образования и транспортировки пластинчатых гранул, что приводит к значительному дефициту кислот, ферментов и липидов в составе рогового слоя эпидермиса и в результате к нарушению барьерной функции кожи [18]. Такой фенотип наиболее тесно связан с нулевыми мутациями гена филаггрина и характеризуется тяжёлым течением заболевания, торпидностью к терапии и стойкими клиническими проявлениями с соответствующими высокими показателями иммуноглобулина Е (immunoglobulin, Ig) и аллергической сенсибилизацией [19]. Кроме того, у таких пациентов с атопией и мутациями в гене филаггрина индекс тяжести заболевания SCORAD (Severity scoring of atopic dermatitis) сильно коррелирует с трансэпидермальной потерей воды, гидратацией и толщиной рогового слоя. При отсутствии мутаций такая корреляция не отмечается. При наличии нулевых мутаций FLG у пациентов с АтД чаще отмечается тяжёлая степень тяжести, они имеют бÓльшую частоту рецидивов и госпитализаций [20], при этом ксероз и воспаление кожи при АтД, приводящие к усугублению нарушений барьерной функции, способствуют проникновению аллергенов, ксенобиотиков и патогенов [21]. К ещё большему снижению экспрессии филаггрина могут привести цитокины, которые синтезируются в ответ на возникающее воспаление. Так, IL-31, цитокин Th2-клеток, снижает экспрессию гена филаггрина [22, 23]. Интересно, что недавнее исследование показало, что IL-33 (алармин), которые в изобилии вырабатываются в эпидермисе пациентов с АтД, также обладают способностью снижать экспрессию FLG [24].
Показано, что у больных АтД и экземой, являющихся носителями мутаций 2282del4 и R501X, значительно чаще выявляются антитела к антигенам грибов рода Candida и Malassezia [25]. Это может свидетельствовать о том, что нарушение синтеза филаггрина предрасполагает к эпикутанной сенсибилизации по IgE-типу. В рутинной клинической практике заподозрить наличие мутаций гена филаггрина можно по ряду признаков, таких как семейный характер патологии, ранее начало заболевания у детей, более тяжёлое течение АтД, высокий уровень сенсибилизации, гиперлинеарность ладоней, фолликулярный кератоз, мелкопластинчатое шелушение, прогрессирование атопического марша [26].
ЭМОЛЕНТ, СОДЕРЖАЩИЙ ФИЛАГРИНОЛ
Одним из индукторов активности филаггрина является филагринол, который содержит липидные компоненты ― неомыляемые фракции липидов. Вещества липидной природы, входящие в состав филагринола, действуют как первичные сигнальные молекулы; для своей функциональной активности они должны взаимодействовать со специфическими рецепторами, которые затем действуют в ядре эпителиальной клетки и стимулируют синтез белка профилаггрина [27]. Среди них рецептор, активируемый пероксисомным пролифератором (peroxisome proliferator activated receptor, PPAR), который стимулирует дифференцировку кератиноцитов, снижает их пролиферацию, уменьшает проницаемость кожного барьера, увеличивает синтез липидов в эпидермисе. Этот рецептор активируется жирными кислотами, простагландинами, эйкозаноидами и другими липидными метаболитами. Эксперименты с кератиноцитами в культуре показали, что стимуляция рецептора PPAR вызывает увеличение уровня белков, связанных с дифференцировкой, включая профилаггрин. Поэтому сегодня можно с уверенностью выдвинуть гипотезу о том, что филагринол с его пулом липидных веществ непосредственно связывается с ядерным рецептором PPAR, активируя синтез собственного филаггрина [28, 29].
Единственным эмолентом на российском рынке дерматокосметики, который содержит филагринол ― модулятор синтеза белка филаггрина, является Адмера. При местном применении филагринол стимулирует созревание профилаггрина, активируя участвующие в дефосфорилировании профилаггрина аденозинтрифосфатазы и индуцируя включение гистидина в зернистый слой [30]. Ожидается, что благодаря растительным липидам формула усиливает способность кожи к обновлению, значительно замедляя процесс её старения, и восстанавливает влагоудерживающую способность кожи, нормализуя тем самым степень гидратации в ней. Филагринол, стимулируя синтез филаггрина, способствует также пополнению запасов натурального увлажняющего фактора. Кроме филагринола в состав крема Адмера входят такие активные компоненты, как церамид PC104, натуральные липиды (масло ши, манго, алоэ, какао), ниацинамид, глицерол, 18-бета-глицирретиновая кислота. Адмера не только восполняет дефицит отдельных веществ, которых не хватает при АтД или ксерозе, но и активирует синтез собственного филаггрина, тем самым помогает восстанавливать структуру кожи и поддерживать оптимальный уровень её увлажнённости.
Было проведено исследование, в котором изучили уровень гидратации кожи, а также субъективные ощущения при использовании эмульсии 8%-ого филагринола (экспериментальная группа) в сравнении с эмульсией без филагринола (контрольная группа) 2 раза в день в течение 60 дней. Гидратация измерялась с помощью корнеометра. Выявлено, что гидратация увеличивалась на 13; 19; 26; 33; 39 и 44% к 10; 20; 30; 40; 50 и 60-му дням соответственно в группе, использующей эмульсию с филагринолом, тогда как уровень гидратации в контрольной группе оставался практически без изменения. С помощью сенсорных тестов оценивались субъективные ощущения по шкале от 1 до 3 по таким показателям, как общее состояние, гидратация, эластичность и шероховатость. Показатели гидратации после использования эмульсии с филагринолом со временем увеличивались и составляли 6,83; 7,63; 8,18; 8,63; 8,98; 9,50 и 9,73 в дни 0; 10; 20; 30; 40; 50 и 60 соответственно, тогда как показатели в контрольной группе составляли лишь 7,23 на 60-й день [31]. Кроме того, при наружном применении эмульсия с филагринолом предотвращает процессы перекисного окисления после воздействия солнечного излучения. После обработки эмульсией 8%-ого филагринола показано снижение продукции малондиальдегида на 35,4% после однократного применения и на 49,8% после 10 дней повторного местного применения [32].
В ходе первого российского открытого проспективного наблюдательного несравнительного исследования с участием 35 детей в возрасте 4–17 лет с АтД лёгкой и средней степени тяжести, проходившего в июне–августе 2020 г., изучалась эффективность и безопасность использования крема Адмера на фоне комплексной терапии (бальнео- и антибактериальной) [33]. В ходе исследования продемонстрировано статистически значимое снижение суммарного балла индекса SCORAD. Среднее значение данного показателя снизилось на 33% за 4 нед и составило 24,28±11,49 против 36,226±12,321 на визите скрининга (p <0,001). Оценка динамики индекса площади и тяжести экземы (Eczema area and severity index, EASI) показала значительное снижение суммарного балла показателя через 14 и 28 дней терапии относительно исходного уровня (p <0,001). После 4 нед терапии отмечено достоверное снижение индекса глобальной оценки исследователя (Investigator Global Assessment, IGA) на 14,3% ― 1,543±0,561 против 1,8±0,406 на визите скрининга (p=0,003). Оценка интенсивности ксероза, проводимая по визуально-аналоговой шкале, продемонстрировала снижение показателя на 39% через 4 нед использования крема Адмера ― с 5,057±1,494 до 3,086±1,463 (p <0,001). Проведённый инструментальный анализ параметров кожи показал статистически значимое уменьшение индекса трансэпидермальной потери воды относительно исходного уровня на теле после 2-й и 4-й нед терапии (p <0,001): на визите 1 среднее значение индекса составило 47,3±11,1, на визите 2 — 41,6±8,7, на визите 3 — 31,3±11,0 г/м2 в час. Уровень кислотности (рН) кожи в исследовании измерялся с помощью рН-метрии и не продемонстрировал статистически значимых различий до начала лечения и через 2 и 4 нед его применения (р ≥0,05). Полученные средние результаты рН находились в пределах нормы (от 5,1 в зонах плеч, кистей, ног до 5,7 в зоне щёк). По окончании 4-недельной терапии родители или усыновители пациентов оценивали удовлетворённость от применения косметического средства по пятибалльной шкале Ликерта: средний балл составил 4,6±0,4. Большинство родителей пациентов также положительно оценили органолептические свойства крема Адмера. Изучаемое косметическое средство хорошо переносилось пациентами. В ходе настоящего исследования было зарегистрировано 3 нежелательных явления у 2 пациентов, которые, согласно экспертному заключению, не были связаны с применяемым эмолентом. Таким образом, был сделан вывод об эффективности и хорошей переносимости исследуемого косметического средства.
В июне 2021 года закончено открытое проспективное многоцентровое несравнительное клиническое исследование эффективности и безопасности 12-недельного применения эмолента Адмера крем в составе стандартной терапии АтД у 40 детей в возрасте 3–17 лет [34]. Результаты оценки эффективности продемонстрировали, что 12-недельная терапия с использованием эмолента в качестве уходового средства приводит к уменьшению выраженности и тяжести АтД. В ходе клинического исследования было продемонстрировано статистически значимое снижение суммарного балла индекса SCORAD, среднее значение которого снизилось на 70% (p <0,001) ― с 28,818±10,748 на визите скрининга до 8,515±10,102 через 84 дня, а также снижение этого показателя на 67% в группе детей, не получавших мометазона фуроат в составе комплексной терапии. В рамках дополнительного анализа были исключены данные 11 пациентов, получавших мометазона фуроат в комплексе терапии хотя бы 1 раз в течение исследования, и, соответственно, были проанализированы данные 29 пациентов. Согласно полученным результатам, отмечено статистически значимое снижение суммарного балла по индексу SCORAD (p <0,001): среднее арифметическое суммарного балла на скрининге составило 29,6±11,707, через 14 дней терапии ― 23,31±11,222, через 28 дней ― 18,141±12,216, через 56 дней ― 13,209±11,798, через 84 дня ― 9,686±10,537 балла. В ходе проведения оценки степени тяжести АтД с учётом площади поражения по индексу EASI установлены следующие средние значения суммарного балла относительно исходного уровня (p <0,001): через 14 дней терапии ― 3,205±2,203, через 28 дней ― 2,025±1,717, через 56 дней ― 1,25±1,214, через 84 дня ― 0,872±1,005 балла. Начиная с 4-й нед терапии и до её окончания балл по индексу IGA был статистически значимо ниже на каждом из визитов в сравнении с исходным баллом (p <0,001). При оценке интенсивности ксероза по визуально-аналоговой шкале отмечена положительная динамика на всех контрольных визитах через 14; 28; 56 и 84 дня терапии (p <0,001) по сравнению со скринингом: 3,225±1,187; 2,425±1,43; 1,55±1,518 и 1,175±1,412 балла соответственно. Исследование уровня увлажнённости кожного покрова объективными инструментальными методами также показало статистически значимую положительную динамику. Оценка гидратации кожи на щеках, в Т-зоне, на теле, на плечах, кистях, ногах показала статистически значимое уменьшение индекса трансэпидермальной потери воды по сравнению с исходным уровнем через 28 и 84 дня терапии (р <0,005). По результатам рН-метрии не выявлено отклонения уровня кислотности (рН) кожи от физиологических показателей. По окончании 12 нед нанесения крема Адмера родители/усыновители пациентов оценивали удовлетворённость от применения косметического средства по пятибалльной шкале Ликерта: средний балл составил 4,75±0,588. Все опрошенные оценили удовлетворённость от применения крема ответами «удовлетворительно» (7,5%), «хорошо» (10%) и «отлично» (82,5%). Кроме того, установленное в исследовании снижение выраженности и тяжести АтД указывает на улучшение качества жизни пациентов. В ходе исследования не выявлено ни одного нежелательного явления. Большинству участников понравились органолептические свойства исследуемого крема, удовлетворённость от его применения в большинстве случаев была оценена на «отлично», а приверженность к использованию крема была высокой на протяжении всего курса использования.
ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ СОВЕЩАНИЯ ЭКСПЕРТОВ И ВЫВОДЫ
В ходе совещания Советом экспертов выявлены накопившиеся проблемы, касающиеся применения эмолентов, и обозначены основные направления:
- целесообразность классификации эмолентов в зависимости от входящих в состав активных ингредиентов и механизмов их действия; преимущества новых классов эмолентов;
- персонифицированный подход в выборе эмолента с учётом этиологии ксероза;
- возможности вторичной профилактики АтД посредством раннего назначения использования эмолентов у лиц с факторами риска развития АтД;
- недостаточная информированность о важности применения эмолентов как со стороны врачей-специалистов, так и самих пациентов.
Оценивая средство Адмера, эксперты высказались о научной обоснованности и высокой эффективности его применения. Отмечено, что необходимы дальнейшие исследования как по оценке эффективности Адмеры у пациентов с АтД и ксерозом кожи различной этиологии, так и профилактической ценности дерматокосметического средства, в том числе в долгосрочной перспективе.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Дефицит филаггрина отмечается при АтД, ксерозе, ихтиозе, инволютивных изменениях. Роль филаггрина в поддержании структуры и функциональной активности эпидермиса хорошо изучена. Известна роль дефицита филаггрина в прогрессировании атопического марша за счёт транскутанной сенсибилизации, развитии пищевой аллергии. Доказан повышенный риск аллергических реакций на арахис у пациентов со сниженным уровнем филаггрина в популяции США. Однако аналогичных данных по другим пищевым аллергенам в доступной литературе нет, что требует дальнейшего исследования данной проблемы. Среди дополнительных отягощающих факторов, влияющих на течение заболеваний, сопровождающихся синдромом сухой кожи, выделяют средовые (экологические), профессиональные, наличие соматических заболеваний, возрастные (физиологический ксероз новорождённых, инволютивный/возрастной ксероз кожи).
Несмотря на различные фенотипы АтД в реальной клинической практике эмоленты назначаются эмпирически, поэтому средствами выбора должны быть специально разработанные средства, например содержащие филагринол и другие активные ингредиенты, позволяющие решать несколько проблем, связанных с кожным барьером при АтД.
Появление новых эмолентов, выделение группы «эмоленты плюс» ставят перед специалистами важную задачу по созданию классификации продуктов этой группы.
В составе оптимального эмолента должны быть скомбинированы вещества с разными механизмами действия, например хумектант, окклюзив и кератолитик. Дополнительно эффективность уходовых средств повышается за счёт включения в состав смягчающих средств, в первую очередь церамидов и/или других физиологических липидов. Именно сочетание этих компонентов будет обеспечивать регенерацию эпидермиса. При наличии в составе дополнительных компонентов, усиливающих общее действие продукта, дающих в перспективе дополнительные преимущества пациентам, мы можем говорить об эмолентах нового уровня, так называемых «эмолентах плюс». Среди таких дополнительных компонентов можно выделить вещества, активирующие синтез филаггрина; вещества, влияющие на микробиом кожи; антиоксиданты. Использование эмолентов, содержащих компоненты, усиливающих синтез филаггрина, позволяет говорить о патогенетически обусловленном уходе за кожей.
Главным преимуществом крема Адмера эксперты признали наличие в составе филагринола ― стимулятора синтеза филаггрина. Наличие других активных компонентов (ниацинамида, церамида РС 104, глицерола, 18-бета-глицирретиновой кислоты, натуральных масел) обеспечивает множественные эффекты Адмера в отношении сухой и склонной к атопии кожи. Необходимо определение клинических и анамнестических критериев, которые смогли бы помочь в выделении группы пациентов, для которых крем Адмера будет приоритетен в качестве средства ухода: например, семейный характер заболевания, раннее начало проявлений, гиперлинеарность ладоней, фолликулярный гиперкератоз, мелкопластинчатое шелушение. Эти критерии позволят лечащему врачу определять тех пациентов, кому эмолент с филагринолом будет показан в первую очередь как патогенетически обоснованное средство.
Эмоленты могут быть рассмотрены в качестве средств вторичной профилактики АтД. В ряде исследований было показано, что применение эмолентов снижает риск развития атопического марша (PEBBLES, BEEP), однако данный вопрос требует дальнейших исследований, в том числе по выбору оптимального эмолента для вторичной профилактики АтД.
Необходимо расширять образовательные программы для пациентов. Школы пациента с АтД в реалиях современной пандемии необходимо переводить в онлайн-формат. Большой популярностью у пациентов пользуются мобильные приложения. Появление подобного ресурса, содержащего информационные и образовательные блоки, рекомендации по питанию, а также календарь-контроль использования медикаментов, назначенных лечащим врачом, значительно повысит комплаенс пациентов молодого возраста. В то же время по-прежнему актуальна информация на бумажных носителях для пациентов среднего возраста и старшей возрастной группы. Раздаточный материал по темам «Что такое АтД», «В чём смысл регулярного ухода за кожей при АтД», «Как правильно наносить и комбинировать эмоленты с глюкокортикоидами или ингибиторами кальциневрина», «Как ухаживать за кожей на участках мокнутия» востребован специалистами общей лечебной практики и педиатрами.
Требуется повышение информированности врачей смежных специальностей (педиатров, аллергологов, врачей общей практики, терапевтов, геронтологов и др.) по проблеме ксероза кожи.
Среди востребованных тем для научных публикаций эксперты отметили необходимость ряда статей по обзору эмолентов, сравнение их групп: исследования по особенностям АтД, ксероза кожи у пациентов с учётом возрастных аспектов; исследования по клиническому опыту применения Адмера после косметологических процедур, а также в качестве уходового средства при ксерозе кожи. Среди исследований, которые могут быть востребованы для повышения доказательной базы по использованию Адмеры как оптимального эмолента, эксперты особо выделили необходимость наблюдательного когортного многоцентрового, с длительным дистанционным наблюдением исследования эффективности крема в качестве профилактического ухода при АтД. Для клинической практики важно оценить изменение качества жизни на фоне применения крема Адмера, в первую очередь за счёт снижения зуда кожи и повышения качества сна пациентов.
ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ
Источник финансирования. Авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования при проведении поисково-аналитической работы.
Конфликт интересов. Материалы по продукту были предоставлены компанией «Др. Редди’с Лабораторис». Все решения по финальному тексту принимали авторы публикации.
Вклад авторов. Все авторы подтверждают соответствие своего авторства международным критериям ICMJE (все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение поисково-аналитической работы и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией).
ADDITIONAL INFORMATION
Funding source. This study was not supported by any external sources of funding.
Competing interests. Product materials were provided by Dr. Reddy’s Laboratories. All decisions on the final text were made by the authors of the publication.
Authors’ contribution. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.
About the authors
Elena R. Araviyskaya
Academician I.P. Pavlov First St. Petersburg State Medical University
Email: arelenar@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-6378-8582
SPIN-code: 9094-9688
MD, MD, Dr. Sci. (Med.), Professor
Russian Federation, Saint PetersburgAndrey L. Bakulev
Central State Medical Academy of Department of Presidential Affairs
Email: al_ba05@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-1450-4942
SPIN-code: 6708-7386
MD; Dr. Sci. (Med.), Professor
Russian Federation, MoscowAida G. Gadzhigoroeva
Moscow Scientific and Practical Center of Dermatovenereology and Cosmetology
Email: aida2010@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-0489-0576
MD, Dr. Sci. (Med.), Professor
Russian Federation, MoscowOlga G. Elisyutina
National Research Center — Institute of Immunology Federal Medical-Biological Agency of Russia
Author for correspondence.
Email: el-olga@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-4609-2591
SPIN-code: 9567-1894
MD, Dr. Sci. (Med.)
Russian Federation, 24, Kashirskoyw shosse, Moscow, 115522Rizida M. Zagrtdinova
Izhevsk State Medical Academy
Email: kafedra.derma@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-0565-9149
MD, Dr. Sci. (Med.), Professor
Russian Federation, IzhevskDenis V. Zaslavsky
Saint-Petersburg State Pediatric Medical University
Email: venerology@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-5936-6232
SPIN-code: 5832-9510
MD, Dr. Sci. (Med.), Professor
Russian Federation, Saint PetersburgOleg R. Ziganshin
South-Ural State Medical University
Email: ziganshin_oleg@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-5857-0319
SPIN-code: 5339-2533
MD, Dr. Sci. (Med.), Professor
Russian Federation, ChelyabinskAndrey V. Ignatovsky
Saint-Petersburg State University
Email: derm@list.ru
ORCID iD: 0000-0003-3048-2488
SPIN-code: 8500-0451
MD, Cand. Sci. (Med.), Assistant Professor
Russian Federation, Saint PetersburgMuza M. Kokhan
Ural Research Institute of Dermatovenereology and Immunopathology
Email: mkokhan@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-6353-6644
SPIN-code: 3470-9306
MD, Dr. Sci (Med.), Professor
Russian Federation, EkaterinburgLarisa S. Kruglova
Central State Medical Academy of Department of Presidential Affairs
Email: kruglovals@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-5044-5265
SPIN-code: 1107-4372
MD, Dr. Sci. (Med.), Professor
Russian Federation, MoscowOlga I. Letyaeva
South-Ural State Medical University
Email: olga-letyaeva@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-9085-6229
SPIN-code: 3312-3150
MD, Dr. Sci. (Med.), Professor
Russian Federation, ChelyabinskAndrey N. Lvov
Central State Medical Academy of Department of Presidential Affairs; Lomonosov Moscow State University
Email: alvov@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-3875-4030
SPIN-code: 1053-3290
MD, Dr. Sci. (Med.), Professor
Russian Federation, Moscow; MoscowElena V. Matushevskaya
Academy of Postgraduate Education under the Federal state budgetary institution «Federal Scientific and Clinical Center for Specialized Medical Assistance and Medical Technologies of the Federal Medical Biological Agency»
Email: matushevskaya@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-4583-0617
SPIN-code: 7430-2112
MD, Dr. Sci. (Med.), Professor
Russian Federation, MoscowTatiana V. Medvedeva
Research Institute of Medical Mycology named after P.N. Kashkin of North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov
Email: medvedeva43@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-6983-6071
SPIN-code: 5494-6144
MD, Cand. Sci. (Med.), Assistant Professor
Russian Federation, Saint PetersburgNatalia B. Migacheva
Samara State Medical University
Email: nbmigacheva@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-0941-9871
SPIN-code: 1313-9021
MD, Dr. Sci. (Med.), Assistant Professor
Russian Federation, SamaraKonstantin N. Monakhov
Academician I.P. Pavlov First St. Petersburg State Medical University
Email: knmonakhov@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-8211-1665
SPIN-code: 1837-2098
MD, Dr. Sci. (Med.), Professor
Russian Federation, Saint PetersburgNikolay N. Murashkin
Central State Medical Academy of Department of Presidential Affairs; National Medical Research Center of Children’s Health; First Sechenov Moscow State Medical University (Sechenov University)
Email: m_nn2001@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-2252-8570
SPIN-code: 5906-9724
MD, Dr. Sci. (Med.)
Russian Federation, Moscow; Moscow; MoscowOlga B. Nemchaninova
Novosibirsk State Medical University
Email: obnemchaninova@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-5961-6980
SPIN-code: 5658-9359
MD, Dr. Sci. (Med.), Professor
Russian Federation, NovosibirskNatalia M. Nenasheva
Russian Medical Academy of Continuous Professional Education
Email: 1444031@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-3162-2510
SPIN-code: 3363-6170
MD, Dr. Sci. (Med.), Professor
Russian Federation, MoscowOlga Yu. Olisova
First Sechenov Moscow State Medical University (Sechenov University)
Email: olisovaolga@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-2482-1754
SPIN-code: 2500-7989
MD, Dr. Sci. (Med.), Professor
Russian Federation, MoscowOlga V. Pravdina
Omsk State Medical University
Email: pravdina76@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-1804-6248
SPIN-code: 9338-3941
MD, Cand. Sci. (Med.), Assistant Professor
Russian Federation, OmskOlga A. Pritulo
Medical Academy named after S.I. Georgievsky of V.I. Vernadsky Crimean Federal University
Email: 55550256@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-6515-1924
SPIN-code: 2988-8463
MD, Dr. Sci. (Med.), Professor
Russian Federation, SimferopolMarina N. Repetskaya
Perm State Medical University
Email: proffrep@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-2001-4296
SPIN-code: 4293-6683
MD, Dr. Sci. (Med.), Professor
Russian Federation, PermNadezhda V. Romanova
Yaroslavl State Medical University
Email: n.v.romanova@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-3831-0912
SPIN-code: 4781-2770
MD, Dr. Sci. (Med.), Assistant Professor
Russian Federation, YaroslavlAlexey V. Samtsov
Military medical academy of S.M. Kirov
Email: avsamtsov@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-9458-0872
MD, Dr. Sci. (Med.), Professor
Russian Federation, Saint PetersburgOlga A. Sidorenko
Rostov State Medical University
Email: ola_ps@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-7387-2497
SPIN-code: 2209-0521
MD, Dr. Sci. (Med.), Professor
Russian Federation, Rostov-on-DonElena S. Snarskaya
First Sechenov Moscow State Medical University (Sechenov University)
Email: snarskaya-dok@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-7968-7663
SPIN-code: 3785-7859
MD, Dr. Sci. (Med.), Professor
Russian Federation, MoscowEvgeny V. Sokolovskiy
Academician I.P. Pavlov First St. Petersburg State Medical University
Email: s40@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-7610-6061
SPIN-code: 6807-7137
MD, Dr. Sci. (Med.), Professor
Russian Federation, Saint PetersburgOlga B. Tamrazova
Peoples’ Friendship University of Russia
Email: anait_tamrazova@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-3261-6718
SPIN-code: 5476-8497
MD, Dr. Sci. (Med.), Professor
Russian Federation, MoscowNatalia S. Tataurshchikova
Peoples’ Friendship University of Russia
Email: natalytataur@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-3486-8188
SPIN-code: 4992-3581
MD, Dr. Sci. (Med.), Professor
Russian Federation, MoscowElena S. Fedenko
National Research Center — Institute of Immunology Federal Medical-Biological Agency of Russia
Email: efedks@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-3358-5087
SPIN-code: 5012-7242
MD, Dr. Sci. (Med.), Professor
Russian Federation, 24, Kashirskoyw shosse, Moscow, 115522Natalia V. Fedotova
Scientific Research Institute ― Ochapovsky Regional Clinic Hospital
Email: nfedotova23@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-0631-7212
SPIN-code: 2002-2618
MD, Cand. Sci. (Med.)
Russian Federation, KrasnodarNatalia V. Shartanova
National Research Center — Institute of Immunology Federal Medical-Biological Agency of Russia
Email: nshartanova@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-1197-9002
SPIN-code: 6483-8901
MD, Dr. Sci. (Med.)
Russian Federation, 24, Kashirskoyw shosse, Moscow, 115522Eugenia A. Shatokhina
Central State Medical Academy of Department of Presidential Affairs; Lomonosov Moscow State University
Email: e.a.shatokhina@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-0238-6563
SPIN-code: 3827-0100
MD, Dr. Sci. (Med.), Professor
Russian Federation, Moscow; MoscowLuiza A. Yusupova
Kazan State Medical Academy under the Russian Medical Academy of Continuous Professional Education
Email: yuluizadoc@hotmail.com
ORCID iD: 0000-0001-8937-2158
SPIN-code: 5743-6872
MD, Dr. Sci. (Med.), Professor
Russian Federation, KazanReferences
- Kruglova LS, Lvov AN, Araviyskaya ER, et al. Practical issues on the application of emollients containing filaggrin modulators in the management of patients with atopic dermatitis and xerosis. Resolution of the Council of experts. Kremlin Medicine Journal. 2022;1:87–94. (in Russ) doi: 10.26269/m4bj-f167
- Bragina EE. Filagrin and keratins in the formation of a protective barrier. Plastic Sur Cosmetology. 2011;(4):651–660. (In Russ).
- Barker JN, Palmer CN, Zhao Y, et al. Null mutations in the filaggrin gene (FLG) determine major susceptibility to early-onset atopic dermatitis that persists into adulthood. J Invest Dermatol. 2007;127(3):564–567. doi: 10.1038/sj.jid.5700587
- Ehrhardt P, Brandner Johanna M, Jens-Michael J. The skin: an indispensable barrier. Experimental Dermatol. 2008;17(12): 1063–1072. doi: 10.1111/j.1600-0625.2008.00786.x
- Proksch E, Brandner JM, Jensen JM. The skin: an indispensable barrier. Exp Dermatology. 2008;17(12):1063–1072. doi: 10.1111/j.1600-0625.2008.00786.x
- Presland RB, Fleckman P, Haydock PV, et al. Characterization of the human epidermal profilaggrin gene: Genomic organization and identification of an S-100-like calcium binding domain at the amino terminus. J Biol Chem. 1992;267(33):23772–23781.
- Irvine AD, McLean WH, Leung DY. Filaggrin mutations associated with skin and allergic diseases. N Engl J Med. 2011;365(14): 1315–1327. doi: 10.1056/NEJMra1011040
- Araviyskaya ER, Sokolovsky EV. Dry skin. Causes of occurrence. Principles of correction. Dermatovenerology Cosmetology. 2002;(2): 23–25. (In Russ).
- Funikova A. Atopic dermatitis. New aspects of pathogenesis, modern research. Criteria for diagnosis. Cosmetologist. 2013;(1). (In Russ).
- Komova EG, Shintyapina AB, Makarova SI, et al. Filaggrin mutations in a Western Siberian population and their association with atopic dermatitis in Children. Genet Test Mol Biomarkers. 2014;18(12):791–796. doi: 10.1089/gtmb.2014.0247
- Smith FJ, Irvine AD, Terron-Kwiatkowski A, et al. Loss-of-function mutations in the gene encoding filaggrin cause ichthyosis vulgaris. Nat Genet. 2006;38(3):337–342. doi: 10.1038/ng1743
- Sandilands A, O’Regan GM, Liao H, et al. Prevalent and rare mutations in the gene encoding filaggrin cause ichthyosis vulgaris and predispose individuals to atopic dermatitis. J Invest Dermatol. 2006;126(8):1770–1775. doi: 10.1038/sj.jid.5700459
- Clark AG, Hubisz MJ, Bustamante CD, et al. Ascertainment bias in studies of human genome-wide polymorphism. Genome Res. 2005;15(11):1496–1502. doi: 10.1101/gr.4107905
- Visser MJ, Landeck L, Campbell LE, et al. Impact of atopic dermatitis and loss-of-function mutations in the filaggrin gene on the development of occupational irritant contact dermatitis. Br J Dermatol. 2013;168(2):326–332. doi: 10.1111/bjd.12083
- McAleer MA, Irvine AD. The multifunctional role of filaggrin in allergic skin disease. J Allergy Clin Immunol. 2013;131(2):280–291. doi: 10.1016/j.jaci.2012.12.668
- Liljedahl RE, Johanson G, Korres de Paula H, et al. Filaggrin polymorphisms and the uptake of chemicals through the skin-a human experimental study. Environ Health Perspect. 2021;129(1):17002. doi: 10.1289/EHP7310
- Brown SJ, Kroboth K, Sandilands A, et al. Intragenic copy number variation within filaggrin contributes to the risk of atopic dermatitis with a dose-dependent effect. J Invest Dermatol. 2012;132(1): 98–104. doi: 10.1038/jid.2011.342
- Volosovets AP, Krivopustov SP, Pavlik EV. The role of filaggrin in the allergology of childhood. Child’s Health. 2013;(2): 156–161. (In Russ).
- Maksimova YV, Svechnikova EV, Maksimov VN, Lykova SG. Heredity and atopic dermatitis [Electronic resource]. Med Education Siberia: Online Scientific Publication. 2013;(6). (In Russ).
- Rupnik H, Rijavec M, Korošec P. Filaggrin loss-of-function mutations are not associated with atopic dermatitis that develops in late childhood or adulthood. Br J Dermatol. 2015;172(2):455–461. doi: 10.1111/bjd.13477
- Brown SJ, Irvine AD. Atopic eczema and the filaggrin story. Semin Cutan Med Surg. 2008;27(2):128–137. doi: 10.1016/j.sder.2008.04.001
- Thaçi D, Simpson EL, Beck LA, et al. Efficacy and safety of dupilumab in adults with moderate-to-severe atopic dermatitis inadequately controlled by topical treatments: a randomised, placebo-controlled, dose-ranging phase 2b trial. Lancet. 2016;387(10013): 40–52. doi: 10.1016/S0140-6736(15)00388-8
- Cornelissen C, Marquardt Y, Czaja K, et al. IL-31 regulates differentiation and filaggrin expression in human organotypic skin models. J Allergy Clin Immunol. 2012;129(2):426–433, 433.e1-8. doi: 10.1016/j.jaci.2011.10.042
- Sandilands A, Sutherland C, Irvine AD, McLean WH. Filaggrin in the frontline: role in skin barrier function and disease. J Cell Sci. 2009;122(Pt 9):1285–1294. doi: 10.1242/jcs.033969
- Belozerova AP. Indicators of sensitization to antigens of opportunistic fungi Malassezia and Candida in patients with allergodermatoses with mutations of the filaggrin gene. Dermatol Venereol. 2011;(4):24. (In Russ).
- Heede NG, Thyssen JP, Thuesen BH, et al. Anatomical patterns of dermatitis in adult filaggrin mutation carriers. J Am Acad Dermatol. 2015;72(3):440–448. doi: 10.1016/j.jaad.2015.01.001
- Active Epidermal Moisturization: Filaggrin Modulator from Fractions of vegetable Unsaponifiables. Lexicon Vevy Europe. 2011;(1):1–4.
- Presland RB, Boggess D, Lewis SP, et al. Loss of normal profilaggrin and filaggrin in flaky tail (ft/ft) mice: an animal model for the filaggrin-deficient skin disease ichthyosis vulgaris. J Invest Dermatol. 2000;115(6):1072–1081. doi: 10.1046/j.1523-1747.2000.00178.x
- Smith FJ, Irvine AD, Terron-Kwiatkowski A, et al. Loss-of-function mutations in the gene encoding filaggrin cause ichthyosis vulgaris. Nat Genet. 2006;38(3):337–342. doi: 10.1038/ng1743
- Favre A, Donetti M. Studio istochimico dell’ATPasi dopo applicazione cutanea di Filagrinol. Lexicon Vevy. 1987;(4):49–51.
- Rialdi G, Hauf E. Evaluation of the effects of Filagrinol on human skin. Lexicon Vevy. 1988;(3):30–38.
- Rialdi G, Hauf E. Biochemical Evaluation of Filagrinol protection on the skin aspect through time (skin momentum). Lexicon Vevy Europe. 1988;2:16–20.
- Zaslavsky DV, Sobolev AV, Skrek SV, et al. Normalization of the epidermal barrier as a method of pathogenetic therapy of atopic dermatitis in children. Bulletin Dermatol Venereol. 2021;97(5):52–65. (In Russ). doi: 10.25208/vdv1255
- Murashkin NN, Ivanov RA, Ambarchyan ET, et al. Filaggrin and atopic dermatitis: clinical and pathogenetic parallels and possibilities of therapeutic correction. Issues Modern Pediatrics. 2021;20(5): 435–440. doi: 10.15690/vsp.v20i5.2320