Elimination of participants in the allergy mechanism: elimination of homeostasis mechanisms? New approaches to the treatment of allergies

Full Text

ВВЕДЕНИЕ

С 30-х годов XX века, когда была установлена роль гистамина и его рецепторов в патогенезе аллергической реакции, исследования контроля аллергического процесса стали ориентироваться на научно обоснованный направленный поиск и создание противоаллергических средств. Это направление активно развивалось в последующие годы [1], а в настоящее время приобрело огромные масштабы в связи с ошеломляющим потоком нового фактического материала по общей и прикладной иммунологии [2]. При этом для оправдания использования новых групп противоаллергических средств не в полной мере учитывались биологические функции этой формы реактивности. Сказанное обязывает уделять большее внимание изучению биологической функции аллергического ответа и учитывать её при создании новых и совершенствовании существующих методов противоаллергического лечения.

Непосредственными предпосылками к настоящей работе были материалы, обобщённые в предыдущих сообщениях. Во-первых, сравнительно давно было обосновано представление о том, что аллергия является биологически целесообразной формой реактивности, возникающей в ответ на поступление в организм низких доз антигена / аллергена в определённом временном режиме вследствие нарушения функции барьерных тканей [3]. При этом было обращено внимание на то, что в самом механизме аллергического ответа заложены способы остановки и обратного развития аллергического воспаления, что обеспечивает его разрешение при прекращении аллергенной стимуляции. Во-вторых, анализ и систематизация разрозненных сведений показали, что эволюционное приобретение и развитие аллергической реактивности происходит благодаря появлению особого типа антител (изотипа IgE) и специфических для них клеточных рецепторов (Fc_εRI), чем достигается уникальная способность на длительный период вооружать эволюционно более древних участников процесса ― клетки воспаления. В результате клетки воспаления приобретают возможность распознавать малые количества антигенного материала, поступающего в организм при неполноценности барьерных систем, и организовывать специфически направленную против этого патогена воспалительную реакцию [4, 5], в чём и можно усмотреть биологическую целесообразность этого явления. В-третьих, воздействие на тот же организм возрастающих количеств одного и того же аллергена обеспечивает переключение способа реагирования на эволюционно более древние формы иммунного ответа, формирующие специфическую устойчивость (толерантность) к антигену, уменьшающую потребность в развитии аллергического реагирования. Последнее, как хорошо известно, проиллюстрировано естественными условиями (например, при естественной иммунизации пчеловодов высокими дозами яда пчёл) и результатами искусственных приёмов повышения антигенной нагрузки (при аллергенспецифической иммунотерапии) [6]. Наконец, в-четвёртых, всё вместе взятое использовано для обоснования стратегически наиболее оправданных лечебных и профилактических противоаллергических мер, ориентированных на восстановление функции барьерных систем организма, совершенствование аллергенспецифической иммунотерапии и использование естественных способов разрешения аллергического воспаления и их имитации [7, 8]. Следует ещё раз подчеркнуть, что такой подход направлен не на устранение возможности аллергической реактивности, а на устранение необходимости организма прибегать к аллергическому ответу [8].

Большинство же используемых лечебных принципов и приёмов ориентировано в настоящее время на устранение самих участников аллергического ответа, причём оптимальная преследуемая цель состоит в достижении наиболее полного устранения/подавления этих участников. Практически все компоненты аллергического ответа находятся под прицелом существующих или разрабатываемых средств радикального их устранения [9]. Это относится и к главным эффекторным исполнителям аллергической реакции ― тучным клеткам. Тучные клетки также становятся мишенью воздействий, стабильно и надолго (а в наиболее преследуемом варианте ― на весь оставшийся период жизни индивида) инактивирующих функциональные способности этих клеток [10–12].

Вместе с тем современное объяснение механизма аллергического процесса основано на известных доказательствах того, что он обеспечивается вовлечением разнообразных молекулярных и клеточных участников [13, 14], которые выполняют в организме разные гомеостатические функции. В прежнее время, когда фармакотерапевтические противоаллергические вмешательства не были столь интенсивными, радикальными и продолжительными, какими они становятся сейчас, вопрос о последствиях их длительного применения не был актуален. Сейчас же положение дел коренным образом меняется и заставляет уделять пристальное внимание исследованию и анализу возможных последствий продолжительного подавления функций гомеостатических механизмов, тем более их устранения.

В связи со сказанным представляет интерес рассмотрение, во-первых, принципиальной значимости участия в гомеостазе наиболее важных для патогенеза аллергии функциональных элементов, которые оказываются мишенью существующих или потенциальных длительных противоаллергических воздействий, и, во-вторых, вероятных нежелательных их последствий.

Для патогенеза IgE-опосредованной аллергии (немедленной гиперчувствительности) наиболее значимыми, как хорошо известно, являются противоаллергенные антитела изотипа IgE, вооружаемые ими клетки-организаторы аллергической реакции (в первую очередь тучные клетки и базофилы) и привлекаемые в зону аллергической реакции дополнительные участники развития и поддержания аллергического воспаления, прежде всего эозинофилы.

Отсюда следует, что рассмотрение прогомеостатической роли именно этих функциональных единиц, подавление или исключение которых может иметь нежелательные последствия, представляет первичный интерес. При этом нельзя не отдавать себе отчёт в том, что такая задача не может быть выполнена в одной статье. Основные элементы (в частности, иммуноглобулин E, тучные клетки, эозинофилы) ― составляющие звенья аллергической реакции ― выполняют широкий спектр гомеостатических функций, обеспечивающих противопаразитарное, противовирусное, антибактериальное, противогрибковое действие [15–24], защиту от ядов и токсинов [15, 17, 18, 25], противоопухолевое действие [17, 24, 26, 27]; участвуют в ангиогенезе [26], процессах репарации тканей [23], иммунорегуляции [24, 26], метаболическом гомеостазе [23] и многом другом, поддерживая тем самым гомеостаз.

В настоящей статье выбраны лишь некоторые показательные примеры восстановления и поддержания гомеостаза функциональными участниками запуска, развития и внешних проявлений аллергической реактивности. Это, во-первых, паразитарные инфекции, вызванные многоклеточными эндо- и экзопаразитами, так как именно эволюционным взаимодействиям позвоночных с паразитами часто придаётся главная роль в возникновении аллергической реактивности и её биологическом предназначении (при этом инфекции, вызванные простейшими паразитами, не рассматриваются, поскольку противоположные эффекты участников аллергического ответа, а именно угнетение либо усиление клинических проявлений инфекций, проявляющиеся при определённых обстоятельствах, представлены в ряде доступных работ [21, 28–30]). Во-вторых, участие составляющих звеньев IgE-ответа в противоопухолевой защите, поскольку эта проблема имеет особую остроту и актуальность. Дополнительным аргументом в пользу сделанного выбора является то, что в обеспечении противопаразитарной устойчивости и в комплексе противоопухолевого действия принимают участие все три составляющие аллергической реакции: IgE, тучные клетки/базофилы и эозинофилы.

ПРОТИВОПАРАЗИТАРНОЕ ДЕЙСТВИЕ УЧАСТНИКОВ АЛЛЕРГИЧЕСКОГО ОТВЕТА

Формирование устойчивости к гельминтам

Как упомянуто, известная и давно высказанная гипотеза относительно появления в эволюции IgE состоит в том, что его образование связано с формированием механизма защиты хозяина от многоклеточных паразитов, токсинов окружающей среды и ядов [15]. Глистные инвазии являются наиболее распространёнными паразитарными инфекциями человека и включают аскаридоз, трихоцефалёз, анкилостомидозы, стронгилоидоз, шистосомоз, лимфатический филяриоз, онхоцеркоз. Ими поражены порядка двух миллиардов людей в мире [31, 32].

По распространённому мнению, защита хозяина от инфекций, вызванных гельминтами и некоторыми другими паразитами, обеспечивается Th2-ответом и образующимся антигенспецифическим IgE [15, 18, 33, 34]. Именно на примере гельминтозов наиболее полно изучена роль IgE в противопаразитарном иммунитете. При инфекции, вызванной Trichinella spiralis, иллюстрировано гистохимическими данными выраженное внутритканевое отложение IgE вокруг некротизированных цист [16]. В пользу того, что IgE является возможным фактором приобретения иммунитета к повторному инфицированию Schistosoma mansoni, в сравнительно давних исследованиях получены экспериментальные доказательства. Иммунная защита воспроизводилась пассивным переносом антигенспецифического IgE [35, 36]. В серии исследований, выполненных in vitro ещё в 80-е годы предыдущего столетия, наглядно было продемонстрировано, что антигенспецифический IgE обеспечивал опосредованную эозинофилами, макрофагами и тромбоцитами цитотоксичность по отношению к паразитам [33, 37, 38]. В эпидемиологических исследованиях была обнаружена связь между высоким уровнем противоглистных антител изотипа IgE и устойчивостью к реинфицированию [39–41].

Особую ценность для выяснения роли IgE в формировании устойчивости к паразитам имеют результаты, полученные на модели паразитарной инфекции, воспроизводимой на мышах с дефицитом IgE. Эти сведения обобщены в недавно опубликованной работе [18]. На таких животных защитная роль IgE показана при инфекциях, вызванных Brugia malayi, Heligmosomoides polygyrus, Nipostrongulus brasiliensis, T. spiralis [42–44]. Основным выводом этих работ является то, что у мышей, дефицитных по IgE, снижается защита хозяина от паразитов.

В пользу того, что противопаразитарная защита связана с сывороточным IgE, свидетельствуют также данные о заметном повышении числа возникновения инфекции, вызванной гельминтами, у лиц, находящихся на лечении омализумабом [45]. В этом рандомизированном двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании 137 участников находились в зоне повышенного риска возникновения инфекции, вызванной гельминтами. Все пациенты сначала получали противоглистное лечение, а затем омализумаб (по поводу бронхиальной астмы или круглогодичного аллергического ринита) или плацебо. Использование омализумаба было ограничено одним годом (52 нед). Данные о контроле содержания общего и специфического по отношению к гельминтам IgE не приведены. Вполне вероятно, что при существенном удлинении продолжительности использования омализумаба проявится более выраженное его действие на устойчивость хозяина к гельминтам. Несмотря на умеренное влияние омализумаба на частоту возникновения глистных инвазий, высказана рекомендация предупреждать о такой потенциальной опасности лечения омализумабом лиц, проживающих или собирающихся посетить районы с неблагоприятной эндемической обстановкой [46].

Следует заметить, что противопаразитарное действие антител изотипа IgE может поддерживаться антителами изотипа IgG. На мышах с дефицитом IgG и IgE показано, что совместное действие антител изотипов IgG и IgE оказывается более эффективным, чем каждого из этих изотипов, в изгнании Strongyloides venezuelensis. Это действие опосредуется рецепторами, соответственно FcγRIII и Fc_εRI, на тучных клетках [47].

Нужно также дополнить, что генетические особенности хозяина могут влиять на участие IgE в противопаразитарном иммунитете. Так, дефицитные по IgE мыши линии SJA/9 оказались устойчивыми к первичному и вторичному инфицированию N. brasiliensis и T. spiralis [48], в то время как BALB/c IgE^-/- мыши были более чувствительны к T. spiralis, чем контрольные животные [43].

Кроме того, в некоторых случаях IgE и тучные клетки могут проявлять и такие действия во время противопаразитарного ответа хозяина, которые оказываются более «полезными» для паразита, чем для хозяина [15]. Отчасти особенности результатов этих исследований могут быть объяснены предположением о том, что за длительный период сосуществования позвоночных и паразитов, исчисляемый миллионами лет, отдельные виды паразитов в определённых обстоятельствах приобрели способность использовать в своих интересах эффекторные механизмы IgE-ответа, осуществляемые с участием антител изотипа IgE, тучных клеток и базофилов. Например, допускается, что паразитарные антигены индуцируют IgE-ответ, IgE-опосредованную активацию тучных клеток и высвобождение вазоактивных медиаторов, которые в очагах паразитарной инфекции вызывают изменения микроциркуляции и сосудистой проницаемости, облегчающие поступление питательных продуктов от хозяина к паразиту.

К обсуждаемому вопросу относится одно из небезынтересных предположений о форме эволюционно выработанной способности гельминтов ограничивать противопаразитарное действие специфических по отношению к антигенам паразита IgE [49]. Как известно, вызванная гельминтами инфекция характеризуется ранним (до образования паразитспецифических IgE) повышением уровня неспецифических по отношению к паразитарным антигенам IgE (общего IgE). Предполагается, что паразитнеспецифический IgE конкурирует с противопаразитарным IgE за связывание с Fc_εRI на тучных клетках и тем самым препятствует активации последних и осуществлению IgE-зависимого изгнания паразитов [50, 51]. К сожалению, убедительная экспериментальная проверка этой гипотезы пока не проведена, но существуют данные, показывающие, что введение паразитнеспецифического IgE снижало защиту мышей от инфекции, вызванной T. spiralis [49].

Следует заметить, что результаты изучения влияния уровня IgE на противопаразитарную устойчивость не всегда согласуются с приведёнными выше данными о защитной функции этого иммуноглобулина, в частности при шистосомозе. Показано, что усиление образования общего IgE в ответ на первичное инфицирование мышей S. mansoni подавлялось анти-IgE-антителами. Подавление IgE-ответа сопровождалось снижением количества гельминтов и продукции числа яиц, рассчитанного на одного гельминта, что было расценено, скорее, как «вредная», чем «полезная» для хозяина роль IgE при шистосомозе [52]. Однако вскоре после публикации этой работы появилась другая, в которой было показано, что у IgE^-/- мышей определялось более высокое содержание гельминтов и подавление образования гранулём вокруг яиц при первичном инфицировании животных S. mansoni [53], что соответствовало представлению об участии IgE в элиминации S. mansoni при первичном инфицировании. Неоднозначные результаты исследований на мышах подкрепили гипотезу о том, что уровень IgE имеет незначительное влияние на шистосомоз у мышей [16, 18]. Высказано предположение о том, что при шистосомозе мышей участие IgE в устойчивости к паразиту опосредуется действием IgE на низкоаффинный рецептор (CD23), что может облегчать представление паразитарного антигена и последующую продукцию защитных антител изотипа IgG₁, а стимуляция высокоаффинного рецептора (Fc_εRI) на тучных клетках и базофилах не имеет решающего значения в защите от шистосом [16]. Это соответствовало данным о том, что дефицит Fc_εRI у мышей не влиял на количество накапливаемых шистосом [54].

Заслуживают упоминания и данные о разных изоформах иммуноглобулина Е, различающихся своими функциями. Известно, что антитела, образуемые В1-клетками, присутствующими в прибарьерных полостях и экспрессирующими преимущественно IgM, обладают значительно меньшей аффинностью и специфичностью, чем антитела, продуцируемые В2-клетками. Сравнительно недавно (в 2018 году) на мышах было показано, что инфицирование гельминтами приводит к образованию не только высокоаффинных противогельминтных IgE, но и низкоаффинных полиспецифических IgE [55], образуемых не В2-, а В1-подобными клетками. Такие низкоаффинные антитела конкурируют с высокоаффинными IgE, образуемыми В2-клетками, и за счёт этого препятствуют обусловленному тучными клетками усилению изгнания червей-паразитов. Однако перенос этих данных на человека пока преждевременен из-за того, что присутствие В1-клеток у человека окончательно не установлено. Правда, маркеры, используемые для идентификации В1-клеток, обнаружены на популяциях как активированных клеток, так и клеток памяти [56], но исследования на человеке ограничены лишь циркулирующими клетками.

Эффекторные функции IgE-опосредованного противопаразитарного иммунитета выполняются теми же клетками, которые составляют эффекторное звено IgE-опосредованных аллергических реакций, прежде всего тучными клетками [57]. Известно, что в очагах поражения, вызванного гельминтами, возникают перераспределение и гиперплазия тучных клеток, а такие клетки, находясь в непосредственной близости к паразитам, имеют признаки активации, о чём свидетельствует их дегрануляция [18]. Различные воздействия на хозяина, приводящие к увеличению представительства тучных клеток, сопровождаются повышением противопаразитарной устойчивости. Так, обработка животных IL-3 [58] или IL-18 совместно с IL-2 [59], приводившая к увеличению числа тучных клеток в слизистой кишечника, а также их предшественников в селезёнке и брыжеечных лимфоузлах [58], ускоряла изгнание червей у мышей, инфицированных Strongyloides ratti, S. venezuelensis. Напротив, воздействия, сопровождавшиеся уменьшением содержания тучных клеток в слизистой оболочке кишечника, тормозили изгнание T. spiralis [60, 61]. К такому результату приводило использование антител к фактору стволовых клеток (SCF) или к его рецептору (c-Kit), который присутствует на тучных клетках, и стимуляция которого участвует в клеточном выживании, пролиферации и дифференцировке клеток. У дефицитных по IL-3 мышей, у которых подавлена вызванная гельминтами пролиферативная реакция слизистых тучных клеток, снижалась устойчивость к S. venezuelensis [62].

Повышение содержания слизистых тучных клеток, наступающее после инфицирования H. polygyrus, N. brasiliensis, T. spiralis, S. ratti, оказывалось подавленным у мышей, дефицитных по IL-4 [57].

Все эти данные были истолкованы таким образом, что гиперплазия слизистых тучных клеток связана с формированием устойчивости хозяина к гельминтам [18], а увеличение содержания тучных клеток в желудочно-кишечном тракте является выраженным признаком инфекционного процесса, вызванного глистными инвазиями (нематодами), за исключением Trichuris muris [63].

Изгнание паразитов из желудочно-кишечного тракта связывают, таким образом, с выраженной гиперплазией слизистых тучных клеток, их дифференцировкой и активацией, сопровождающейся высвобождением биологически активных веществ, в частности содержащихся в гранулах этих клеток химаз (сериновых протеаз, подобных химотрипсину). Протеаза-1 (β-химаза) тучных клеток мыши (mucosal mast cell protease-1, mMCP-1) экспрессирована преимущественно в интраэпителиальных слизистых тучных клетках. Её содержание в кровотоке и просвете кишечника увеличивается до максимальных значений в период изгнания паразитов. Для оценки in vivo функции специфических для слизистых тучных клеток β-химаз были получены трансгенные мыши, у которых отсутствовал ген белка mMCP-1 [64]. У мышей с устранением гена mMCP-1 наблюдались значительная задержка изгнания T. spiralis и увеличение отложения личинок в мышцах, несмотря на присутствие нормального, а иногда и повышенного числа слизистых тучных клеток. Ни плодовитость, ни количество червей не подавлялись у mMCP^-/- мышей. Эти данные свидетельствовали о том, что образуемая слизистыми тучными клетками mMCP-1 оказывает противопаразитарное действие и способствует изгнанию червей.

Протеазы тучных клеток переваривают подобные коллагену белки зрелых форм Necator americanus (вид паразитических круглых червей, вызывающих у человека некатороз) [65]. Эти белки выполняют защитную функцию кутикулы червя, и их повреждение обеспечивает доступ иммунотоксическому действию на червя. Антиген нематоды (T. spiralis) активирует тучные клетки крыс, инфицированных этим червём, и высвобождаемые в результате этого медиаторы тучных клеток вызывают сокращение гладкой мускулатуры кишечника, чем, как считают, способствуют изгнанию паразита [66].

Показано также, что повышение проницаемости кишечника и секреции жидкости в его полость является фактором, содействующим изгнанию паразитов. Инфекция, вызванная нематодой Heligmosomoides polygyrus, характеризовалась снижением абсорбции глюкозы и повышением секреции жидкости в ответ на действие медиаторов тучных клеток (гистамина и простагландина E₂), что может принимать участие в механизме защиты хозяина от нематод [67, 68].

Противодействие гельминтам дополняется ещё и тем, что активированные тучные клетки подавляют внедрение паразита в слизистую кишечника. При возникновении мастоцитоза в слизистой кишечника мышей, инфицированных личинками S. venezuelensis, имплантация взрослых форм нематод в слизистую кишечника угнеталась, причём степень мастоцитоза и степень инвазии паразита в слизистую кишечника находились в обратной зависимости. Такое действие объясняется тем, что гликозаминогликаны тучных клеток препятствуют внедрению нематод в слизистую кишечника [69].

При инфекции, вызванной N. brasiliensis, большее значение в обеспечении устойчивости хозяина к паразиту придают базофилам [18], что основывается на данных исследований, выполненных на животных с дефицитом базофилов [70, 71]. Однако при использовании отличных от применённых в этих работах методов получения дефицитных по базофилам мышей результаты были другими, что делало сомнительным участие базофилов в изгнании N. brasiliensis и развитии тканевой эозинофилии при первичном и повторном заражении [72].

Как следует из приведённых выше сведений, участие тучных клеток не является универсальным по отношению к разным видам гельминтов. Недавно получены данные о том, что тучные клетки не являются обязательными для запуска иммунного ответа и обеспечения защиты мышей при инфицировании филяриями Litomosoides sigmodontis [73].

Взаимодействие с разными видами гельминтов может осуществляться помимо тучных клеток и другими клетками врождённого иммунитета, входящими в состав эффекторного звена аллергического ответа. Давно и хорошо известным признаком паразитарных инфекций является повышение содержания эозинофилов в периферической крови и в местах нахождения гельминтов. Привлечение эозинофилов в ткани может осуществляться тучными клетками за счёт различных перекрывающих друг друга механизмов [74]. Представление о том, что эозинофилы обеспечивают защиту хозяина от паразитов, основывалось на результатах многих наблюдений, обобщённых в специальных работах [75, 76]:

1) по данным эпидемиологических исследований, существует прямая связь между уровнем эозинофилов и степенью защиты хозяина от гельминтов, в частности на примере шистосомоза в странах Африки [77, 78];

2) эозинофилы мигрируют из кровеносного русла и скапливаются в местах расположения гельминтов;

3) в присутствии антител и/или комплемента эозинофилы дегранулируют и поражают гельминты in vitro за счёт действия гранулярных эозинофильных белков ― главного белка со свойствами основания (major basic protein, MBP) и эозинофильного катионного белка (eosinophil cataionic protein, ECP) [79, 80];

4) большое количество эозинофилов обнаруживается in vivo прикреплёнными к интактным или повреждённым гельминтам;

5) in vivo также продемонстрирована дегрануляция эозинофилов, находящихся вблизи или на поверхности гельминта [76];

6) устранение эозинофилов обработкой мышей анти-IL-5- антителами удлиняло выживаемость Angiostrongylus cantonensis [81], что подтверждало представление о защитной противопаразитарной активности эозинофилов.

Недавно обнаружено, что эозинофилы и нейтрофилы уничтожают личинки S. ratti in vivo и обездвиживают их in vitro внеклеточными ДНК эозинофильными и нейтрофильными ловушками [82]. В согласии с представлением о защитной роли эозинофилов находятся недавно полученные данные, что эозинофилы опосредуют иммунитет к филяриям (при тканевой инфекции паразитом) [83, 84].

Однако этим данным противоречат результаты других исследований, выполненных на экспериментальных моделях инфекций, вызванных гельминтами у мышей. Например, ECP не оказывает немедленного действия, которое можно было ожидать, на инфекцию, вызванную S. mansoni [85]. На модели паразитарной инфекции с использованием истощения эозинофилов in vivo у мышей получены данные, свидетельствующие о том, что эозинофилы существенно не влияют на течение заболевания, вызванного S. mansoni [86, 87].

Имеются даже сведения, что паразиты, по крайней мере T. spiralis, вовлекают и используют эозинофилы для поддержания собственного существования [88]. Правда, допустимо предположить, что это свойство удалось приобрести только отдельным видам паразитов в ходе длительной эволюции.

Возможно, что расхождения в оценке роли эозинофилов в вызванной гельминтами инфекции связаны с тем, что осуществление функции этих клеток в значительной степени определяется используемой линией мышей и видом гельминта [89].

Хотя роль эозинофилов в патогенезе заболеваний, вызванных гельминтами, требует уточнения, всё же следует согласиться с обоснованной и наиболее распространённой точкой зрения, что эозинофилия является выраженным признаком этих инфекций, а сами эозинофилы могут вовлекаться в механизмы защиты хозяина от паразитов [90].

Общая картина прогомеостатической роли Th2-иммунного ответа на вызванные гельминтами кишечные инфекции удачно охарактеризована в работе одной из групп исследователей, активно изучающих участие IgE и тучных клеток в противопаразитарном иммунитете [18], что в обобщённой форме может быть представлено следующими приведёнными ниже положениями.

О связи повышения устойчивости человека к паразитам с возрастанием уровня противопаразитарных антител изотипа IgE свидетельствуют прежде всего многочисленные эпидемиологические данные, накопленные за последние почти 100 лет [16, 18, 91].

1. Важным обстоятельством является то, что характер и выраженность IgE-ответа зависят от особенностей хозяина и паразита. Иммунный ответ хозяина характеризуется повышением уровней не только антигенспецифических, но и неспецифических по отношению к паразитам IgE, гиперплазией слизистых тучных клеток, эозинофилией тканей и крови, иногда повышением количества базофилов, а также тканевой перестройкой [92, 93]. При этом большая часть IgE оказывается неспецифичной по отношению к испытываемым антигенам паразита [91], что, как отмечено выше, может использоваться паразитом для угнетения IgE-опосредованного противопаразитарного действия.
2. Противогельминтное действие антител изотипа IgE, как и их участие в аллергических реакциях, опосредуется высокоаффинным рецептором (Fc_εRI), представленным на различных клетках, включая тучные и базофилы (у человека и мышей), а также дендритные и эозинофилы (у человека). Кроме этого, IgE взаимодействует с низкоаффинным рецептором (CD23), представленным на эозинофилах, дендритных клетках, тромбоцитах, макрофагах (у человека) и В-клетках (у человека и мышей), что также может вносить вклад в противопаразитарное действие Th2-ответа [18].
3. Связывание паразитарного антигена со специфичным для него IgE, фиксированным на Fc_εRI, приводит к активации эффекторных клеток (тучных клеток и базофилов), что вызывает высвобождение предсуществующих и вновь образуемых медиаторов, которые способствуют изгнанию паразитов [94].
4. Специально обращено внимание на существование и другого механизма, способствующего изгнанию паразита, в основе которого лежит антителозависимая клеточная цитотоксичность, опосредуемая рецепторами для IgE и/или IgG [18].

Формирование устойчивости к иксодовым клещам

Иксодовые клещи (Acari: Ixodidae) ― кровососущие облигатные эктопаразиты животных и человека, главные из членистоногих переносчики клещевых патогенов, в том числе возбудителей, вызывающих энцефалиты, боррелиоз (болезнь Лайма), бабезиоз человека [95], острую лихорадку с тромбоцитопеническим синдромом [96], туляремию и пр. [97]. Клещи сосут кровь хозяина в течение нескольких суток и за счёт потребляемой крови увеличивают свою массу приблизительно в 120 раз. Во время высасывания крови хозяину вводится слюна с содержащимися в ней веществами, облегчающими клещу питание кровью: вещества, закрепляющие («заякоривающие») ротовую часть клеща в коже хозяина, обладающие ферментативной, сосудорасширяющей активностью, подавляющие свёртываемость крови, а также противодействующие противоклещевым реакциям со стороны хозяина (противовоспалительному, иммуносупрессивному действию). Подробное описание состава слюны клещей, в том числе факторов, обладающих антигенными свойствами, сдерживающих или способствующих IgE-ответу хозяина, приведено в ряде работ [98]. Приобретение устойчивости к клещам проявляется затруднением потребления крови (увеличением его продолжительности), уменьшением объёма потребляемой крови (снижением прироста массы паразита), числа насосавшихся клещей и продукции яиц. Эти показатели и используются для оценки степени устойчивости хозяина к паразиту. Специальное внимание в обзорных работах обращают на немалочисленные сведения о том, что частота передачи различных патогенов от клеща хозяину снижается у животных, приобретших устойчивость к клещу [19].

Помимо известных аллергических проявлений (IgE к углеводу галактоза-альфа-1,3-галактоза ― альфа-Gal-синдром [98, 99]), взаимодействие с этими эктопаразитами вызывает формироваие IgE-зависимого иммунитета к антигенному материалу слюны [19, 98].

Экспериментально показано, что морские свинки, кролики, мыши после одного или нескольких укусов клещами приобретают устойчивость к последующей инфестации¹ [100–102]. Формирование такой устойчивости, как упомянуто выше, происходит несмотря на то, что к хозяину попадают вместе со слюной различные вещества с иммуносупрессивными и противовоспалительными действиями. Вещества, противодействующие иммунному ответу (образованию антител, активации комплемента, пролиферации Th1-клеток) хозяина, оказывающие противовоспалительное действие, идентифицированы не только в слюне, но и в слюнных железах паразита [103, 104].

Особый интерес вызывают данные, полученные на человеке и свидетельствующие о защитном действии предварительной инфестации клещами людей, проживающих в эндемичном по болезни Лайма регионе: у лиц, имевших проявление кожной гиперчувствительности к укусам клещей (т.е. признака ранее состоявшегося контакта человека с паразитом), реже возникали эпизоды болезни Лайма [105].

Существуют экспериментальные данные о том, что формирование устойчивости хозяина к клещам опосредуется реакциями иммунитета, обеспечиваемыми IgE. Это подтверждалось результатами исследований, в которых была воспроизведена пассивная передача устойчивости к клещам сывороткой крови хозяина с приобретённой устойчивостью, что свидетельствовало о связи этого эффекта с антителами. Такие результаты были получены на морских свинках при использовании разных видов клещей: Dermacentor andersoni [106], Amblyomma americanum [107], Ixodes holociclus и Rhipicephalus appendiculatus [108]. Сыворотка крови мышей, у которых уровень IgE возрастал стократно после повторного заражения клещом Haemaphysalis longicornis, была активна в реакции пассивного переноса. В условиях, при которых происходит инактивация антител изотипа IgE (прогревание сыворотки крови при 56°С в течение 2 ч), сыворотка утрачивала защитное действие [109].

По-видимому, формирование устойчивости к клещам может быть связано и с другим изотипом иммуноглобулина, что, как предполагают, зависит от вида животного-хозяина. У морских свинок адаптивный перенос защитного действия сыворотки крови животных, инфестированных личинками Amblyomma americanum, сохранялся после прогревания сыворотки, а очищенный IgG₁, полученный от инфестированных животных, в реакции пассивного переноса воспроизводил противоклещевую устойчивость [107].

Активация эффекторного звена защитного действия IgE-ответа осуществляется передачей сигнала через высокоаффинный рецептор для IgE, что подтверждается исследованием, содержащим сведения об отсутствии формирования устойчивости к личинкам клеща H. longicornis у мышей с дефицитом Fc_εRI (Fcer1g^-/-) [110].

Наиболее вероятными исполнителями противопаразитарного действия в этом случае можно было бы предположить тучные клетки и базофилы. До последнего времени трудно было сделать окончательное заключение о том, какие из этих клеток берут на себя функцию обеспечения устойчивости хозяина к клещам. Не исключено, что предпочтение в выполнении этой роли может отдаваться, по-видимому, тем или иным клеткам в зависимости от вида животного-хозяина и представителя иксодовых клещей. Приведённые ниже сведения частично проясняют эту проблему.

В местах укусов клещами экспериментальных животных, которые ранее подвергались первичному заражению (сенсибилизации), при повторной инфестации возникает скопление клеток, участвующих в иммунных реакциях. У морских свинок в этих местах происходила инфильтрация ткани базофилами и эозинофилами, причём базофилы составляли порядка 70% всех рекрутированных в эту зону клеток [111, 112]. Скопление базофилов, эозинофилов и нейтрофилов в местах укусов клещами установлено и у человека [113], причём степень инфильтрации ткани эозинофилами (но не нейтрофилами) соответствовала степени инфильтрации базофилами. Через 12 ч после укуса клещом число тучных клеток в области поражения было сопоставимо с числом этих клеток вне зоны укуса.

В работе S.J. Brown и соавт. показано, что обработка морских свинок антисывороткой к базофилам, уменьшавшая содержание базофилов, устраняла устойчивость хозяина, что подтверждало гипотезу о значении базофилов в приобретённой устойчивости к клещам [114]. Однако неясно, насколько эти сведения могут быть перенесены на других животных, в том числе и на человека. Учитывая предпочтительное использование мышей в экспериментальной практике, особое внимание следует обратить на исследования, выполненные на этих животных. В течение долгого времени считали, что базофилы у мышей не имеют существенного значения в приобретении устойчивости к клещам, что, по-видимому, могло быть связано с трудностью идентификации этих клеток у мышей. В работах одной исследовательской группы обосновывалось мнение о том, что именно тучные клетки имеют основное значение в приобретении мышами устойчивости к клещам. Такое заключение было сделано на том основании, что мыши с дефицитом тучных клеток не приобретали устойчивости к клещам (H. longicornis), а базофилы не удавалось обнаружить в участках ткани, где питались клещи [109, 115, 116]. В противоречии с этим были результаты, полученные другой исследовательской группой на той же самой линии мышей с дефицитом тучных клеток и продемонстрировавшие приобретение устойчивости, но к другому виду клещей (Dermacentor variabilis) [117, 118]. Именно поэтому вопрос о связи роли базофилов и тучных клеток в приобретённом иммунитете к клещам с генетическими особенностями хозяина и клеща остаётся открытым.

На многие проблемные вопросы, касающиеся IgE-опосредованного развития устойчивости хозяина к клещам, были даны ответы в работе группы японских молекулярных биологов и иммунологов [110]. В соответствии с приведёнными выше данными о том, что приобретение устойчивости к клещам опосредуется антителами (изотипа IgE), было показано, что ни дефицитные по В-клеткам мыши (µMT мыши), ни Fcer1g^-/- мыши (с недостаточностью по γ-цепи Fc_εRI) не приобретали устойчивость к клещам при повторной инфестации (H. longicornis). Однако, что оказалось неожиданным, дефицитные по тучным клеткам Kit^W-sh/W-sh мыши, получившие костномозговые тучные клетки от Fcer1g^-/- мышей, обладали способностью приобретать устойчивость к клещам, как и мыши, получившие костномозговые тучные клетки «дикого» типа. Это подтверждало, что Ig-рецепторы на тучных клетках необязательны для приобретения устойчивости, свидетельствуя тем самым о неизвестном ранее механизме устойчивости к клещам с участием тучных клеток, но отличном от допускавшегося классического Fc_εRI-зависимого вовлечения в этот процесс тучных клеток, как при реакции немедленной гиперчувствительности. Принимая во внимание то, что экспрессия Fc_εRI у мышей ограничена практически тучными клетками и базофилами, можно было предположить, что именно базофилы вовлекаются в антителозависимое приобретение противоклещевой устойчивости.

Рекрутирование базофилов в тканевые участки прикрепления клещей во время 2-й инфестации продемонстрировано специальным методом, в основе которого лежало определение протеазы mMCP-8. Дело в том, что базофилы мышей не выявляются обычно используемой окраской по Романовскому-Гимзе. Из числа протеаз тучных клеток мышей mMCP-8 и mMCP-11 экспрессируются практически только базофилами [119]. Использование в качестве маркера базофилов mMCP-8 позволило установить, что 1-я инфестация (сенсибилизация) мышей не сопровождалась скоплением базофилов в коже: они скапливались в ткани только через 12 ч после 2-й инфестации, и затем число их увеличивалось в 40 раз через 96 ч. В этих же участках ткани возрастало количество нейтрофилов и эозинофилов.

Эти сведения давали основание полагать, что именно базофилы осуществляют IgE-опосредованную защиту хозяина от клещей. Подтверждением этого стали результаты испытания эффекта удаления базофилов на устойчивость к клещам [110]. Обработка мышей противобазофильными моноклональными антителам (mAb) подавляла приобретение устойчивости к клещам. В качестве таких mAb использованы анти-CD200R3 Ba103 антитела. CD200R3 экспрессируется на тучных клетках и базофилах и функционирует как рецептор активации этих клеток. Ba103 mAb, полученные иммунизацией крыс первичными базофилами, избирательно окрашивали базофилы крови, селезёнки, костного мозга, а также перитонеальные и кожные тучные клетки, но не тучные клетки кишечника. Внутривенное введение Ba103 mAb приводило к транзиторному удалению базофилов, но не тучных клеток [120]. Тем же действием обладали и другие mAb ― MAR-1 (специфичные к Fc_εRIα мышей), удаляющие базофилы. Но поскольку и те и другие mAb могли взаимодействовать с тучными клетками, то был использован другой способ удаления базофилов. Были получены мыши Mcpt8^DTR, которые экспрессируют человеческий рецептор для дифтерийного токсина только на базофилах, и потому действием дифтерийного токсина достигалось эффективное избирательное удаление этих клеток [110].

Адоптивный перенос обогащённых базофилами CD49b⁺ клеток селезёнки от «дикого» типа мышей, которые предварительно были подвергнуты 1-й инфестации (но не от незаражённых прежде мышей), передавал наивным мышам устойчивость к клещам. То же воспроизводилось при использовании обогащённых базофилами CD49b⁺ клеток селезёнки инфестированных Mcpt8^DTR мышей. Удаление дифтерийным токсином базофилов у доноров клеток перед процедурой переноса делало невозможным перенос устойчивости к клещам. Это позволило предположить, что базофилы, вооружённые противоклещевыми антителами, выполняют решающую роль в антителозависимой противоклещевой устойчивости. Действительно, адоптивный перенос обогащённых базофилами клеток селезёнки мышей «дикого» типа (но не Fcer1g^-/- мышей), прошедших 1-ю инфестацию, обеспечивал передачу устойчивости к клещам наивным мышам. Другими словами, присутствие Fc_εRI на базофилах оказывается необходимым для антителозависимой устойчивости к клещам [110].

Заключительным звеном поэтапного противопаразитарного процесса в организме хозяина является высвобождение из базофилов гистамина. Последний действует на кератиноциты, способствуя гиперплазии эпидермиса в участке питания клеща, что «цементирует» это место. В результате происходит подавление возможности питания кровью и отпадение клеща. Такое представление сформировалось на основании довольно давно полученных экспериментальных данных на разных видах животных.

Было обнаружено, что у крупного рогатого скота с разной степенью устойчивости к иксодовому клещу Boophilus microplus могут быть воспроизведены кожные реакции на аллерген клещей. Степень выраженности этих реакций находится в прямой связи со степенью устойчивости к клещам. Содержание гистамина в коже также находится в прямой связи как с уровнем противоклещевой устойчивости, так и выраженностью кожных аллергических реакций [121]. Эти результаты позволили предположить, что аллергический ответ на антигены клеща и гистамин, накапливающийся в коже в месте укуса клещом, составляют механизм формирования устойчивости хозяина к паразиту.

Эти косвенные данные свидетельствовали о том, что более раннее отпадение личинок Boophilus microplus от высокоустойчивых особей крупного рогатого скота следует за высвобождением гистамина в месте прикрепления паразита. Эксперименты in vivo и на моделях in vitro показали, что часть личинок отделяется после введения in vivo или добавления in vitro гистамина. Такая роль гистамина оказалась уникальной, так как другие медиаторы, такие как брадикинин, простагландин E₂, 5-гидрокситриптамин (серотонин) и дофамин, практически не влияли на поведение клещей in vivo. Участие гистамина в обеспечении резистентности хозяина подтверждалось характерной гистологической картиной в участках питания, а также поведением личинок [122].

Получены данные, свидетельствующие о вовлечении гистамина в приобретение противоклещевой устойчивости и другими видами животных. В местах прикрепления личинок иксодового клеща D. andersoni у морских свинок с приобретённой устойчивостью к клещу содержание гистамина было существенно выше, чем в тех же тканевых участках животных при первичном (сенсибилизирующем) воздействии клеща [121].

На модели приобретения устойчивости кроликов к клещам Ixodes ricinus показано, что защитное действие гистамина осуществляется через стимуляцию Н₁-рецепторов. Ежедневная обработка животных Н₁-антигистаминным препаратом мепирамином в течение всего периода сенсибилизации, начиная с первичного воздействия клеща, подавляла развитие устойчивости кроликов к клещу [123].

В последние годы подробное изучение участия гистамина, высвобождаемого из базофилов, поступивших в место укуса клещом, выполнено на мышах [124]. Как указывалось выше, у мышей, заражённых личинками клещей H. longicornis, и тучные клетки, и базофилы играют ключевую роль в формировании приобретённой устойчивости к клещам. Однако оставалось неясным, в какой степени каждый из этих типов клеток способствует этому процессу. В процитированной работе исследовали влияние некоторых медиаторов, высвобождаемых этими клетками и ответственных за приобретённую устойчивость к клещам. Обработка мышей Н₁-антигистаминными (но не Н₂) препаратами устраняла приобретённую устойчивость к клещу, в то время как гистамин или синтетические агонисты H₁-рецепторов подавляли кормление клещей даже при первом заражении. У мышей, дефицитных по продукции гистамина (с отсутствием гистидиндекарбоксилазы), было подавлено или полностью устранено развитие приобретённой устойчивости к клещу, что указывало на решающую роль гистамина в этом процессе. Адоптивный перенос тучных клеток или базофилов, полученных от мышей с отсутствием дефицита гистамина или от мышей с дефицитом медиатора, мышам-реципиентам, лишённым тучных клеток и базофилов, показал, что гистамин, продуцируемый базофилами, но не тучными клетками, важен для проявления приобретённой устойчивости к клещу. Во время второго, но не первого заражения клещами, базофилы накапливались и образовывали кластер, окружающий ротовую часть клеща, в эпидермисе, тогда как тучные клетки были разбросаны и локализованы в основном в дерме, более удалённо от ротовой части клеща. Это объясняет, почему гистамин, высвобождаемый из базофилов, намного более эффективен, чем гистамин, высвобождаемый из тучных клеток. У мышей с достаточным содержанием гистамина наблюдалось утолщение эпидермиса в участке повторного питания клеща. Все эти данные показывают, что гистамин, высвобождаемый из инфильтрирующих кожу базофилов, а не из резидентных кожных тучных клеток, играет решающую роль в приобретении устойчивости к клещу, возможно, за счёт стимуляции эпидермальной гиперплазии, препятствующей питанию клещей [124].

Приведённые выше результаты исследований формирования устойчивости организма хозяина к кровососущим клещам позволяют охарактеризовать его как ступенчатый процесс установления гомеостатического состояния [19]. При первичной инфестации (сенсибилизирующее действие) антигенпредставляющие клетки захватывают антигены слюны клеща в участках его питания, вслед за чем мигрируют в дренирующие лимфатические узлы. Наивные CD4⁺-T-клетки, отвечающие на преподнесение антигена антигенпредставляющими клетками, пролиферируют и превращаются в Th2-клетки и фолликулярные Т-клетки-хелперы в дренирующих лимфатических узлах. Эти клетки выступают помощниками В-клеток в образовании антигенспецифического IgE, поступающего затем в общий кровоток и связывающегося с Fc_εRI на базофилах. Антигенспецифические CD4⁺-T-клетки разносятся по организму и задерживаются в коже как резидентные CD4⁺-T-клетки памяти. При повторной инфестации (разрешающее действие) эти резидентные клетки отвечают на действие антигенов слюны клеща секрецией интерлейкина 3 (IL-3), который в свою очередь, действуя на расположенные вблизи от места питания клеща эндотелиальные клетки, облегчает миграцию из общего кровотока вооружённых иммуноглобулином Е базофилов. Антигены слюны клеща стимулируют Fc_εRI-опосредованным механизмом поступившие в кожу базофилы, которые секретируют гистамин. Последний, действуя на кератиноциты, способствует эпидермальной гиперплазии в зоне питания клеща, что препятствует его закреплению в коже и питанию.

К сказанному следует добавить, что устойчивость к клещам совпадает с клиническими проявлениями гиперчувствительности хозяина к антигенам клещевого происхождения. Устойчивость проявлялась именно у тех животных, у которых были признаки IgE-опосредованной гиперчувствительности в виде кожного зуда в местах прикрепления клещей.

Таким образом, приведённая картина событий иллюстрирует согласованное действие главных участников аллергического ответа, приводящее к осуществлению гомеостатического механизма устойчивости хозяина к патогену.

СВЯЗЬ АТОПИИ С РИСКОМ ВОЗНИКНОВЕНИЯ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ НОВООБРАЗОВАНИЙ

Эпидемиологические предпосылки

Свидетельства того, что обеспечиваемый иммуноглобулином E иммунный надзор важен для противодействия малигнизации, получены более 60 лет тому назад [125–127]. Первые работы, выполненные в этом направлении, показали, что существует связь между IgE-опосредованными заболеваниями (и самим IgE) и озлокачествлением, которая проявляется снижением риска возникновения рака при наличии аллергии [126, 128, 129] и уменьшением встречаемости атопии среди больных раком [127]. В последующем нередко появлялись противоречивые данные, но наиболее реальная картина, которая представлена в доступных эпидемиологических работах, состоит в том, что атопические заболевания снижают риск возникновения рака [130–132]. Однако природа этих взаимоотношений и их влияния на развитие озлокачествления остаётся во многом непонятной, что не позволяет прийти к окончательному заключению.

Предположительные факторы влияния на взаимоотношения аллергии и малигнизации

Предложено несколько гипотез, объясняющих комплекс взаимоотношений аллергии, IgE, злокачественных новообразований и претендующих на раскрытие противоречий в опубликованных данных [125, 132].

1. Гипотеза, усматривающая роль хронического аллергического воспаления в индукции повреждения тканей и последующих мутаций, приводящих к повышению риска возникновения рака.
2. Гипотеза иммунного надзора, предполагающая, что атопия является общим проявлением усиления иммунного ответа, который обеспечивает повышенную способность удаления предшественников злокачественных клеток.
3. Профилактическая гипотеза, допускающая, что симптомы аллергической реактивности (кашель, гиперсекреция слизи) можно рассматривать как механизм снижения риска возникновения рака, обеспечивающий поведенческое устранение потенциальных канцерогенов и тканевую репарацию.
4. Гипотеза Th2-переключения, заключающаяся в способности атопии служить своеобразным направителем/драйвером смещения иммунного ответа в сторону Th2 по отношению к потенциальному противоопухолевому Th1-ответу, что создаёт «иммуносупрессивную среду», благоприятствующую озлокачествлению клеток в местах атопического воспаления.

Однако окончательно обосновать эти гипотезы на сегодня довольно сложно, что обусловлено рядом обстоятельств. Дело в том, что трудно сопоставить данные разных исследований из-за различий в методологии их проведения, недостаточной объективности использованных методов установления или подтверждения атопии и недостаточного учёта других факторов, потенциально способствующих развитию клеточного перерождения (например, семейной предрасположенности, курения, других внешних причин), а также вследствие ограниченного числа наблюдений во многих работах. Кроме того, в реальных условиях, как полагают, картина складывающихся взаимоотношений соответствует комбинации приведённых выше гипотетических факторов. Например, аллергическое воспаление при хроническом его течении (при астме или атопическом дерматите) в комплексе с механизмом Th2-переключения приводит к повышению риска возникновения рака именно в участках воспаления. Напротив, усиление IgE-зависимого иммунологического надзора и активности элементов аллергического ответа, обладающих профилактическим действием, оказывает защитный противораковый эффект в тканевых участках, удалённых от места аллергической реакции. Такими комбинациями объясняют взаимодействие IgE-ответа и рака [125].

Хроническое аллергическое воспаление и риск злокачественного перерождения ткани

Гипотеза, учитывающая роль хронического воспаления, предусматривает, что повторяющиеся и поддерживаемые симптомы аллергического ответа вызывают со временем хроническое воспаление в участках первичных аллергических проявлений [125]. Соответственно, риск возникновения злокачественного перерождения оказывается повышенным именно в этих зонах. Недавно получены экспериментальные данные, согласующиеся с такими представлениями [133]. Показано, что при моделировании слабого по выраженности хронического воспалительного процесса кожи, вызванного химическими индукторами, происходит повышение уровня поликлонального IgE и рекрутирование в эти участки кожи базофилов с последующей стимуляцией роста и дифференцировки эпителиальных клеток, вызванной Fc_εRI-опосредованной активацией базофилов. Это приводило к появлению предшественников раковых эпителиальных клеток, несущих онкогенные мутации, и последующему опухолевому росту, что свидетельствовало о способности IgE-ответа стимулировать опухолевый рост эпителиальных клеток, несущих онкогенные мутации. У мышей с дефицитом IgE вызванная воспалением гиперплазия была сниженной, а мыши с дефицитом Fc_εRI или клеток, несущих Fc_εRI (базофилов), оказывались защищёнными от развития опухоли. Эти данные указывали на важную роль в этом процессе IgE и Fc_εRI-сигналинга. Вместе с тем на основании ранее полученных результатов в этой же работе сделана оговорка, что биологические последствия вовлечённости в хронический процесс IgE зависят от природы антител и тканевого микроокружения.

По данным эпидемиологических исследований, существует связь между астмой и повышенным риском возникновения рака лёгких [134] или между атопическим дерматитом и повышенным риском развития рака кожи (но не меланом) [135]. В этом находят подтверждение предположения о сочетанном действии двух гипотетических вариантов способствования злокачественному росту: хронического воспаления и Th2-переключения [125]. В противоположность этому, при других обстоятельствах (у больных поллинозом [136], аллергическим ринитом [137], экземой/атопическим дерматитом [135] или с отягощённым аллергическим анамнезом в целом [134]) обнаруживается обратная зависимость ― снижение риска возникновения рака лёгких. Несколько выполненных метаанализов принципиально подтвердили приведённые закономерности [134, 138, 139]. В том случае, когда распределение больных проводили с учётом времени постановки диагноза астмы, оказалось, что при астме, установленной в 20-летнем или более позднем возрасте, риск возникновения рака лёгких был выше. Это позволяло допустить, что нелеченная астма представляет больший риск для возникновения рака лёгких, по-видимому, за счёт хронического воспаления [138]. Что касается того, насколько наличие астмы предохраняет от возникновения рака нелёгочной локализации, трудно сделать какое-либо заключение. Это связано с тем, что в большинстве исследований не охарактеризован фенотип астмы и не выделены IgE-зависимая или IgE-независимая формы. Тем не менее упоминания заслуживает работа, включавшая анализ 140 425 случаев госпитализации в период с 1965 по 2004 г., где у 7421 пациента был установлен рак разной локализации в указанный период [140]. У пациентов с множественными повторными госпитализациями по поводу астмы был повышен риск возникновения рака разной локализации (стандартизованный коэффициент заболеваемости 1,7), за исключением рака молочной железы, яичника, неходжкинской лимфомы и миеломы. Выраженное снижение риска отмечено по отношению к раку матки и меланоме. Повышенный риск рака лёгкого и пищевода присутствовал в течение всего периода наблюдения, в то время как риск развития рака желудка возрастал к концу периода. Авторы склонны рассматривать, что обнаруженные связи, скорее, обусловлены самой астмой, чем проводившимся лечением, хотя полностью исключить влияние медикаментозной терапии затруднительно.

Определённые закономерности обнаруживаются при рассмотрении рака кожи. Риск возникновения базальноклеточного рака и сквамозно-клеточной карциномы возрастает у лиц с указанием в анамнезе на атопический дерматит [135, 141–144], но оказывается существенно ниже у больных другими атопическими заболеваниями, в частности аллергическим ринитом [137, 145–147]. Интересная особенность состоит в том, что риск возникновения меланомы меньше, чем немеланомных форм рака кожи, у пациентов с указанием в анамнезе на аллергию [134, 142, 144, 148]. Как и в случае с астмой, наличие атопического дерматита сочетается с уменьшением частоты возникновения рака отдалённой тканевой локализации, включая рак лёгкого [135], колоректальный рак [145], глиому [145, 149]. Это лишний раз позволяет предположить, что риск возникновения рака возрастает в тех случаях, когда органолокализация хронического аллергического воспаления совпадает с местом возникновения опухоли, т.е. в зоне, непосредственно подвергаемой действию участников и продуктов хронического аллергического процесса.

Таким образом, приведённые сведения показывают, что хроническое воспаление определённой ткани, с одной стороны, повышает её способность к озлокачествлению, с другой ― участвует в иммунологическом противоопухолевом надзоре, препятствуя возникновению рака отдалённых локализаций. Иными словами, весьма вероятно, что аллергия/атопия может иметь как защитное, так и способствующее развитию опухоли значение. Вместе с тем следует особо подчеркнуть, что в цитируемых выше работах недостаточно учтены, во-первых, фенотипы патологии, причисляемой к аллергической (астмы и атопического дерматита), и, во-вторых, виды и продолжительность противоаллергической/противовоспалительной терапии, которые могут влиять на индукцию и поддержание малигнизации.

Тем более трудно дать сколько-нибудь удовлетворительное толкование результатов исследований, в которых чётко не дифференцированы клинические формы аллергии и сопутствующие факторы, влияющие на проявления аллергии или возникновение и развитие новообразований. Например, по результатам анализа большого объёма данных из англоязычной литературы, среди группы лиц с самыми различными проявлениями аллергии обнаружено снижение риска возникновения глиомы, колоректального рака, рака гортани, неходжкинской лимфомы, рака пищевода, слизистой полости рта, поджелудочной железы, желудка, тела матки, но повышение риска возникновения рака мочевого пузыря, лимфомы, миеломы, рака простаты. Незаметной была связь аллергии как таковой с раком молочной железы, лейкемией, раком лёгких, меланомой, щитовидной железы. Авторы смогли сделать лишь общее заключение, что связь аллергии и рака оказывается «сайтспецифической» [150].

Предупредительная противоопухолевая роль симптомов аллергической реакции

Профилактическая гипотеза, которая в целом выглядит довольно умозрительной, предусматривает, что симптомы, вызванные действием аллергена (например, кашель, чихание и пр.), проявляют защитное действие, направленное на удаление потенциальных канцерогенов до того, как они начнут оказывать малигнизирующий эффект [125, 132]. В пользу такого представления приводят известные данные о том, что при наличии респираторной аллергии уменьшается риск возникновения рака желудочно-кишечного тракта (пищевода, желудка, гортани). Так, известен защитный эффект любой формы аллергии или респираторных атопических заболеваний (аллергические риниты, поллиноз) по отношению к раку пищевода [136, 145, 151, 152], а астмы (без установления её формы) ― к раку желудка [153]. Обратная связь существует между наличием астмы и рака гортани, аллергического ринита и рака гортаноглотки или рака языка [145, 151, 153].

Принимая во внимание противоопухолевое действие аллергии/атопии, можно ожидать, что противоаллергическая фармакотерапия, устраняющая симптомы аллергической реакции, должна сопровождаться повышением риска возникновения злокачественных новообразований. Это справедливо для клинических ситуаций, при которых наиболее постоянно обнаруживается защитное противоопухолевое действие аллергической реактивности, например, в случае оценки риска возникновения глиомы при аллергии/атопии. Оказалось, что при длительном использовании H₁-противогистаминных препаратов утрачивалось защитное противоопухолевое свойство аллергии, и риск возникновения глиомы даже повышался [154]. Однако существуют данные, свидетельствующие об обратном, а именно о снижении риска возникновения глиомы при использовании H₁-противогистаминных лекарственных средств [155]. В этом видят подтверждение Th2-переключающей гипотезы [125]. Дело в том, что в механизме противоопухолевой устойчивости при глиоме важную роль отводят Th1-ответу [156], поэтому допускают, что в ряде случаев подавление/устранение Th2-ответа, создающего в данной ситуации «иммуносупрессивную среду», облегчает противоопухолевое действие Th1-ответа.

Следует также учитывать, что определённые H₁-антигистаминные препараты могут проявлять довольно специфическую противоопухолевую активность. Проведён метаанализ данных 429 198 пациентов в Швеции с десятью иммуногенными (рак желудка, колоректальный рак, рак поджелудочной железы, лёгких, молочной железы, почек и мочевого пузыря, простаты, меланома и лимфома Ходжкина) и шестью неиммуногенными (рак печени, матки, яичников, мозга/центральной нервной системы, щитовидной железы, неходжкинская лимфома) видами опухолей, диагностированными за период 2006–2017 гг. Наблюдение продолжались вплоть до 24.02.2019. Показано, что из числа учтённых H₁-антигистаминных препаратов (цетиризин, клемастин, эбастин, фексофенадин, дезлоратадин и лоратадин) приём дезлоратадина был связан с повышением выживаемости при всех «иммуногенных» (т.е. несущих иммуногенные детерминанты и потому чувствительных к иммунотерапии) опухолях, но не при «неиммуногенных». Лоратадин удлинял выживаемость пациентов лишь с отдельными видами опухолей [157].

Иммуноглобулин Е в иммунологическом надзоре за опухолевым ростом

В настоящее время имеется довольно много сведений, характеризующих участие IgE в иммунологическом надзоре за опухолями. О защитной функции IgE в противоопухолевом иммунитете свидетельствуют работы, в которых установлено, что высокие уровни сывороточного IgE связаны со сниженным риском возникновения рака. Метаанализом большой группы пациентов показана обратная связь уровня общего IgE с возникновением рака [158]. Обратная связь установлена также между уровнем антител изотипа IgE к распространённым ингаляционным аллергенам и риском возникновения меланомы как у мужчин, так и у женщин, и риском рака молочной железы и репродуктивных органов у женщин [148]. В целом, у больных раком реже встречаются IgE-опосредованные заболевания, чем в контрольной группе лиц [137]. Более низкое содержание IgE выявляли у больных глиомой по сравнению с лицами группы контроля [159, 160]. В крупном проспективном исследовании показано, что ещё до момента постановки диагноза хронического лимфолейкоза и множественной миеломы (в интервале до 5 лет) у таких лиц определялся значительно более низкий уровень IgE, чем в группе сравнения [161]. Известные эпидемиологические и другие свидетельства существования связи между IgE-опосредованным иммунным надзором и защитой от опухолевого роста недавно подкреплены новыми данными о связи дефицита IgE с повышением риска озлокачествления. По согласованному мнению большой группы специалистов, сверхнизкие концентрации IgE в сыворотке крови людей могут быть использованы в качестве биомаркера повышенного риска возникновения злокачественных новообразований [162].

Результаты многочисленных исследований, выполненных в экспериментальных условиях на материале человека и животных, подтверждают существование противоопухолевой функции у IgE.

Данные о существовании обратной связи между аллергическими болезнями и малигнизацией подкреплены доказательством способности антител изотипа IgE разрушать опухолевые клетки. Антитела изотипа IgE, специфичные к сверхэкспрессированным опухолевым антигенам, превосходят антитела других классов по показателям антителозависимой клеточной цитотоксичности (antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity, ADCC) и фагоцитоза. IgE, неспецифически прикреплённый к опухолевым клеткам, оказался мощным адъювантом развития опухолеспецифической иммунной памяти. Активный иммунитет Th2 также может быть достигнут путём применения пероральной иммунизации с использованием эпитопов, имитирующих опухолевые антигены. Антитела изотипа IgE перекрёстно связываются с антигеном живых клеток опухоли, что сопровождается высвобождением токсичных по отношению к клеткам опухоли медиаторов. В работе сделано заключение о том, что тучные клетки, эозинофилы и макрофаги, вооружённые цитофильными IgE, могут быть противоопухолевыми эффекторами, отслеживающими жизнеспособные опухолевые клетки в тканях [163]. Примечательно, что мыши линии KN1 с высоким содержанием IgE обладают врождённой повышенной устойчивостью к индукции опухоли (рака молочной железы, экспериментально индуцируемой клетками D2F2/E2), чем линия с пониженным уровнем IgE (ΔM1M2) или дикий тип мышей (BALB/c) [164].

В результате исследования уровней IgE, низкоаффинного рецептора CD23 (растворимой формы ― sCD23) и IgE-антителозависимой клеточноопосредованной цитотоксичности (IgE-ADCC) у пациентов (12 человек) с раком поджелудочной железы показано значительное увеличение концентрации sCD23 и IgE при сопоставлении с группой сравнения практически здоровых лиц (15 здоровых добровольцев), в то время как не обнаружено разницы в содержании других иммуноглобулинов (IgA, IgM, IgG); ADCC (мононуклеарными клетками периферической крови) подавлялась анти-IgE-антителами и предварительным иммуноаффинным истощением IgE. По данным проточной цитометрии и имммунофлуоресцентной микроскопии, в поражённой опухолью ткани поджелудочной железы присутствовали как IgG, так и IgE, но при этом были установлены различия антигенспецифических антител изотипов IgE и IgG: только антитела изотипа IgE распознавали предполагаемый опухолеспецифический белок с молекулярной массой 50 кДа [165].

В другой работе был сконструирован и получен на мышиных миеломных клетках человеческий IgE с вариабельной областью, специфичной для опухолеспецифического белка HER2/neu (human epidermal growth factor receptor 2 ― рецептор 2-го типа к человеческому эпидермальному фактору роста) рака молочной железы и яичников человека. (В клетках некоторых опухолей повышена выработка HER2/neu, который, соединяясь с естественным фактором роста, запускает деление опухолевой клетки). На базофилах крысы, экспрессирующих человеческий Fc_εRI (RBL SX-38) и потому фиксировавших этот IgE, в присутствии клеток мышиной карциномы молочной железы, экспрессирующих HER2/neu (D2F2/E2), но не в присутствии растворимого белка HER2/neu, in vitro воспроизводилась дегрануляция. Этот сконструированный IgE удлинял выживаемость трансгенных по человеческому Fc_εRIα мышей с опухолью D2F2/E2 [166].

Противоопухолевая способность IgE подтверждалась результатами многих испытаний моноклональных антител изотипа IgE, направленных против опухольиндуцирующих вирусов и опухолеспецифических антигенов [125]. Эти сведения, обобщённые в цитируемой работе, находились в согласии с приведёнными выше данными и устанавливали разнообразные механизмы противоопухолевого действия IgE. Они включали прямое действие антител этого изотипа на опухоль и опосредованные клетками эффекты, которые осуществляются через рецепторы Fc_εRI и CD23 (Fc_εRII) посредством ADCC, фагоцитоза и цитотоксических медиаторов. Производимое иммуноглобулином Е задействование моноцитов и альтернативно активируемых М2-макрофагов может сопровождаться поляризацией клеток в сторону М1-подобных, классически активируемых макрофагов и повышением рекрутирования макрофагов в ткань опухоли. Кроме того, IgE способствует представлению антигена дендритными и В-клетками и активации CD4 и CD8 T-клеток, создавая таким образом цитотоксическое окружение опухоли [125]. На примере ряда модельных испытаний показано, что противоопухолевая активность антител изотипа IgE выступала не только как дополнение к действию антител изотипа IgG1, но и превышала его [167, 168].

Естественно, что заметные противоопухолевые свойства IgE ставили вопрос о возможности использования соответствующих IgE-моноклональных антител с лечебной целью. В настоящее время интенсивно проводятся расширенные доклинические исследования противораковых IgE-моноклональных антител с целью выбора кандидатов для клинического использования в лечебных целях [169]. Особое место среди этих кандидатов занимают химерные IgE-моноклональные антитела, специфичные по отношению к опухольассоциированному антигену, рецептору альфа фолиевой кислоты (folate receptor alpha, FRα), который экспрессируется более чем в 70% случаев у пациенток с раком яичника, а также при ряде других типов опухолей. Эти антитела (Mov18-IgE) проходят клинические испытания и, по предварительным данным, имеют хорошую переносимость с противоопухолевым действием в дозе 0,7 мг, проявляющимся уменьшением внутрибрюшинных метастазов и снижением сывороточного уровня основного онкомаркера рака яичника и его метастазов ― CA125 [125, 169].

Учитывая противоопухолевое действие IgE, трудно не согласиться с мнением о том, что длительное поддержание очень низкого сывороточного уровня IgE может повлечь за собой снижение противоопухолевого иммунитета и повысить риск возникновения злокачественных новообразований [162]. В двух работах не были подтверждены ранее полученные данные о возможной связи лечения анти-IgE-препаратом омализумабом с прогрессированием опухолевого роста [170, 171]. В другой работе авторы пришли к выводу, что по данным, полученным ими на обследованной группе пациентов, недостаточно сведений для того, чтобы однозначно установить, связано ли длительное лечение омализумабом с развитием или прогрессированием солидных раковых опухолей [172]. В недавно опубликованной работе обращалось внимание на то, что в проведённых исследованиях допущены некоторые ограничения в формировании групп обследуемых лиц, а сама структура анализа не всегда оказывалась адекватной цели установления связи риска малигнизации с продолжительным использованием омализумаба. В цитируемом сообщении рассмотрены эти ограничения и представлен углубленный анализ имеющихся глобальных сведений, полученных в реальной клинической практике и включённых в международную базу данных ВОЗ по фармаконадзору за нежелательными реакциями VigiBase (г. Уппсала, Швеция). Результаты выполненного исследования позволили авторам прийти к заключению о том, что использование омализумаба может быть связано с повышенным риском малигнизации [173]. До того времени, пока не будут получены данные, подтверждающие безопасность применения анти-IgE-терапии в условиях длительных наблюдений (авторы не уточняют рекомендуемую продолжительность таких исследований), необходимо учитывать приведённые сведения для оценки соотношения риск/польза при выборе анти-IgE-терапии аллергических заболеваний.

Клетки эффекторного звена аллергического ответа в противоопухолевой устойчивости

Микроокружение опухолей представлено изменчивым по составу и функции сообществом резидентных и нерезидентных клеток хозяина, взаимодействующих друг с другом и с клетками опухоли посредством медиаторов и клеточных контактов. Это микроокружение является, таким образом, средой клеток опухоли, имеющей отношение к запуску и развитию злокачественных новообразований [174]. Клеточный состав микроокружения разнообразен и включает различные клетки иммунного ответа (опухольассоциированные макрофаги, миелоидные клетки, инфильтрирующие опухоль дендритные клетки, фолликулярные хелперные Т-клетки, NK-клетки, NK T-клетки, опухольассоциированные фибробласты) [17, 26, 175, 176]. Функции, которые приписывают этим клеткам микроокружения, могут быть направлены либо на ограничение опухолевого роста, либо, напротив, способствовать ему [26]. Их участие в опухолевом процессе реализуется за счёт поддержания пролиферативного сигналинга (в частности, посредством хронического воспаления), устойчивости к апоптозу, индукции ангиогенеза, уклонения от иммунного надзора, репрограммирования энергетического метаболизма [175]. В число клеток микроокружения опухолей входят также клетки, которым традиционно приписывается основная функция обеспечения эффекторного звена аллергической реакции и поддержания аллергического воспаления ― тучные клетки/базофилы [17] и эозинофилы [24]. У этих клеток сравнительно недавно описаны неизвестные ранее свойства относительно их участия в развитии рака.

Участие тучных клеток в опухолевом процессе, как и других клеток, может быть двояким, способствующим, с одной стороны, росту опухоли, с другой ― тормозящим его. По мере накопления научных знаний общее мнение исследователей склонилось к тому, что направленность этого участия зависит по крайней мере от двух обстоятельств. Во-первых, от вида опухоли и, во-вторых, расположения тучных клеток относительно опухолевых клеток. Тучные клетки присутствуют в микроокружении многих солидных и гематологических опухолей человека. В некоторых опухолях, таких как рак щитовидной железы, желудка, поджелудочной железы, мочевого пузыря, в карциноме Меркеля, лимфоме Ходжкина, неходжкинской лимфоме и плазмоцитоме присутствие тучных клеток связывают с неблагоприятным прогнозом [26]. Иная обстановка складывается при раке молочной железы. При этом новообразовании тучные клетки оказывают, скорее, противоопухолевое действие [26, 177]. Есть указания на то, что тучные клетки имеют противоопухолевое действие при некоторых опухолях, чувствительных к фактору некроза опухоли альфа (TNFα) [178, 179]. Отмечают также, что повышение плотности расположения тучных клеток в опухолевой ткани может быть ассоциировано с лучшим прогнозом у больных раком толстого кишечника [180] или раком простаты [181]. В последнем случае отмечено также и подавление роста опухоли [181], но околоопухолевое расположение тучных клеток было связано с усилением роста рака простаты человека [181].

Помимо того, что характер участия тучных клеток зависит от вида опухоли, он различается на разных стадиях опухолевого роста. Низкая плотность тучных клеток при инвазивной меланоме ассоциирована с плохим прогнозом, но число тучных клеток не связано с выживаемостью пациентов с поверхностной меланомой [182]. При раке простаты сначала тучные клетки проявляют проопухолевое действие, но утрачивают его в поздних стадиях процесса [183, 184]. В I стадии немелкоклеточного рака лёгких плотность представительства тучных клеток в периопухолевом расположении (но не внутри опухоли) соответствует более продолжительному выживанию пациентов (по материалам, полученным от 65 пациентов) [185]. На материале, полученном от 72 пациентов с колоректальным раком, показано, что высокая плотность тучных клеток в раковой ткани коррелировала с большей продолжительностью выживания таких больных независимо от других факторов риска колоректального рака [180].

Разные результаты получены на примере одного и того же типа опухолей у человека и животных. Тучные клетки способствуют развитию меланомы человека, и в участках кожи, подвергаемых ультрафиолетовому облучению, продукты этих клеток участвуют в запуске и развитии злокачественной меланомы кожи у человека [186]. Однако в экспериментальных условиях показано, что тучные клетки проявляют противоопухолевую активность (за счёт действия протеаз), подавляя у мышей метастазирование меланомы в лёгкие [187].

Вполне вероятно, что противоопухолевая активность может осуществляться за счёт содружественного действия тучных клеток и других клеток врождённого иммунитета (например, эозинофилов). Ультраструктурные исследования образцов диффузной карциномы желудка, инфильтрированных эозинофилами и тучными клетками, представили свидетельства «переговоров» и активации этих клеток, но толкование этих взаимодействий не дало однозначного объяснения [188]. Электронно-микроскопическая картина состояла в том, что в строме опухоли обнаруживались кластеры в виде одной тучной клетки и одного-трёх эозинофилов. В этих кластерах выявлялись соединения между клетками, в области которых заметен был экзоцитоз гранул тучных клеток. У эозинофилов в области контактов с тучными клетками тоже были признаки активации, характеризуемые увеличением размера и числа гранул, цитоплазматических вакуолей и внеклеточным расположением гранул.

Противоопухолевое действие тучных клеток связывают с торможением клеточного роста, усилением противоопухолевой воспалительной реакции, индукцией апоптоза, снижением клеточной мобильности, привлечением эозинофилов высвобождаемыми из тучных клеток протеазами и IL-5 [17, 189, 190]. Функцию противоопухолевых медиаторов тучных клеток могут выполнять химаза, триптаза, TNFα, IL-1, IL-6, которые подавляют рост меланомы, а простациклин, образуемый эндотелиальными клетками в ответ на действие гистамина, является сильным ингибитором метастазирования [190]. Эти же медиаторы проявляют как про-, так и противоопухолевую активность, что зависит от их концентрации, присутствия кофакторов, местоположения клеток. Так, известно, что около- или внутриопухолевое расположение тучных клеток может иметь противоположные эффекты [190].

Таким образом, проявляющаяся функциональная пластичность тучных клеток заставляет признать, что при разработке способов воздействия на тучные клетки для обеспечения противоопухолевого эффекта следует получить более чёткие сведения о том, в каких конкретных случаях следовало бы подавить функциональную активность этих клеток, а в каких ― усилить [17]. Эти обстоятельства следует принимать во внимание и при попытках использования средств, существенно подавляющих/выключающих на продолжительное время функцию тучных клеток с целью лечения патологии, связанной с активацией этих клеток.

Хорошо известно, что эозинофилы представлены в микроокружении опухолевого очага. Скопление эозинофилов в самой ткани опухоли принято рассматривать как эозинофилию, ассоциированную с тканью опухоли (ЭАТО). На ЭАТО несколько десятилетий тому назад специально было обращено внимание, и эти сведения подробно рассматривались в ряде последних обзорных работ [191, 192]. Наличие прямых взаимодействий эозинофилов с раковыми клетками проиллюстрировано и подробно охарактеризовано на примере аденокарциномы желудка. Присутствующие в строме опухоли эозинофилы образуют контакты с клетками опухоли и, по данным световой и электронной микроскопии, в этих участках обнаруживается поступление специфических эозинофильных гранул в цитоплазму карциномы желудка [188, 193].

Наблюдения, сделанные в последнее время, позволяют считать, что эозинофилы, инфильтрирующие разные виды опухолей, обладают способами регуляции опухолевого процесса прямым путём, воздействуя непосредственно на клетки опухоли, и непрямым, изменяя состояние микроокружения [194]. Эозинофилы в ответ на действие разных стимулов синтезируют и секретируют разнообразные биологически активные вещества, которые способны уничтожать клетки опухоли. Вместе с тем эозинофилы могут секретировать медиаторы, стимулирующие ангиогенез и регулирующие ремоделирование тканевого матрикса, что способствует росту опухоли.

Эозинофилия обнаруживается при различных солидных опухолях эпителиального происхождения (например, при колоректальном раке, раке молочной железы, слизистой оболочки полости рта, раке пищевода, носоглотки, гортани, мочевого пузыря, простаты), причём ЭАТО связывают с хорошим прогнозом. Противоположная картина имеет место при лимфоме Ходжкина, при которой ЭАТО свидетельствует о плохом прогнозе [195]. Есть материалы, которые показывают, что эозинофилы могут и не влиять на опухолевый процесс (рак головного мозга) [24].

Увеличение содержания эозинофилов в первичном очаге определённых опухолей связывают с более благоприятным течением заболевания. В проспективном исследовании, включавшем анализ данных 647 пациентов, перенёсших хирургическое удаление раковой опухоли желудка, показано 5-летнее выживание у 56% лиц, у которых инфильтрация опухоли эозинофилами превышала 100 клеток в поле зрения при увеличении 400, в то время как при числе эозинофилов менее 100 в поле зрения выживало только 38,6% [196].

Эозинофилы способны оказывать прямое токсическое действие на клетки опухоли, что было воспроизведено в экспериментальных условиях. Такое действие эозинофилов сравнительно давно было установлено in vitro на клетках лимфомы LSTRA, поддерживаемых внутрибрюшинным переносом на мышах BALB/c. Эозинофилы выделяли из асцитической жидкости морских свинок, еженедельно получавших внутрибрюшинные инъекции полимиксина В [197].

Кроме того, в большинстве исследований отмечено, что повышение содержания эозинофилов в периферической крови ассоциируется с более благоприятным прогнозом течения рака молочной железы [191]. Следует также упомянуть, что результаты недавних исследований могли быть истолкованы таким образом, что количество эозинофилов, находящихся в микроокружении опухоли и выполняющих роль иммунологических эффекторов и регуляторов, может иметь отношение к оценке прогноза течения разных форм раковых опухолей человека [192].

Противоопухолевое действие эозинофилов проявляется при колоректальном раке у человека и в экспериментальных условиях у мышей [198]. По данным исследования биопсийного материала больных людей, продемонстрирована обратная связь между количеством эозинофилов в ткани опухоли и стадией заболевания. У мышей генотипа Apc^{min /+}, у которых спонтанно возникают опухоли кишечника, эозинофилы вовлекались в ткань опухоли во время индуцированного воспалением колоректального рака. Инфильтрирующие опухоль эозинофилы имели признаки дегрануляции и осуществляли отторжение опухоли без участия CD8⁺-Т-клеток.

В исследовании на 134 больных немелкоклеточным раком лёгких установлена чёткая прямая связь между общей продолжительностью выживания пациентов и содержанием эозинофилов в периферической крови. Увеличение абсолютного числа эозинофилов в периферической крови более 150 клеток/мл было связано с более продолжительным выживанием без прогрессирования заболевания и с общей выживаемостью больных, леченных противоопухолевым анти-PD-1 (PD-1 ― programmed cell death 1, или CD279) моноклональным антителом ниволумабом. Тем самым была обоснована возможность использования определения числа эозинофилов в периферической крови в качестве биомаркера лечебной эффективности препарата [199].

Свидетельства противоопухолевого действия эозинофилов найдены у больных плоскоклеточной карциномой полости рта: пациенты с более низкими значениями ЭАТО имели более короткий период выживаемости, на основании чего высказано допущение, что выраженность ЭАТО может быть прогностическим показателем плоскоклеточного рака полости рта [200]. Правда, выводы этого исследования расходятся с результатами экспериментальной работы, в которой показано, что отсутствие эозинофилов защищало мышей от возникновения плоскоклеточного рака языка, вызванного питьём раствора канцерогена (4-нитрохинолин-1-оксида) в течение 28 недель [201].

ЭАТО встречается у 3,7% больных раком молочной железы, преимущественно на ранней стадии заболевания, без определённой связи с подтипом опухоли, определяемым на основе рецепторной характеристики. ЭАТО имела тенденцию положительной связи с продолжительностью выживаемости без симптомов заболевания после лечения, но не с общей выживаемостью [202].

Часто ЭАТО в выраженной степени проявляется при лечении ингибиторами контрольных точек иммунитета (immune checkpoint inhibitors, ICIIs). К ICIIs относятся мембранные белки PD-1 и CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte associated protein 4, или CD152) суперсемейства иммуноглобулинов, активация которых подавляет иммунный ответ. При исследовании клинических, тканевых и других биомаркеров у больных метастазирующей меланомой показано, что такая эозинофилия имеет значение для оценки терапевтического действия соответствующих моноклональных антител, блокирующих ICIIs: число эозинофилов в периферической крови коррелировало с клиническим эффектом и продолжительностью выживания [203]. Эти данные позволили предполагать, что эозинофилы можно рассматривать в качестве возможного биомаркера для предсказания эффективности иммунотерапии рака [192].

В исследованиях с участием довольно большой группы пациентов с метастазирующей меланомой показано, что повышение содержания эозинофилов в периферической крови соответствует хорошему прогнозу при блокаде CTLA-4 моноклональными антителами ипилимумабом [204, 205] или PD-1 пембролизумабом [206]. Кроме того, оказалось, что и вне зависимости от вида лечения 173 пациентов (86 больных с иммунотерапией и 87 без иммунотерапии) с метастазирующей меланомой эозинофилия периферической крови была хорошим прогностическим признаком в оценке общей выживаемости [207].

В ряде работ показана связь повышенного уровня эозинофилов в периферической крови с благоприятным прогнозом, а также с ответом на неадъювантную химиотерапию при гормон-рецептор-отрицательном/HER2-положительном и тройном отрицательном (отсутствие рецепторов эстрогена и прогестерона, а также HER2) раке молочной железы [191]. Кроме этих данных о благоприятном участии эозинофилов в патогенезе рака молочной железы, имеются сведения об их влиянии на метастазы опухоли. В метастазах рака молочной железы в лёгкие присутствуют резидентные и рекрутированные эозинофилы. Они могут обладать опосредованным лимфоцитами действием на метастазы. Активированные цитокинами (TNFα или IFNγ) эозинофилы облегчают инфильтрацию очагов метастазов опухоли CD4⁺ CD8⁺ T-клетками, способствуя тем самым противоопухолевому иммунному ответу [208].

Помимо приведённых выше примеров противоопухолевого действия, эозинофилы могут способствовать развитию опухолевого процесса. Замечены признаки того, что увеличение содержания эозинофилов в микроокружении опухоли связано с укорочением периода выживаемости больных раком шейки матки [209]. Высказано предположение, что микроокружение опухоли этого типа видоизменяет поведение эозинофилов за счёт изменения их фенотипа [210].

Роль эозинофилов в развитии гематологических опухолей по-прежнему недостаточно понятна и остаётся предметом обсуждения противоречивых результатов [192].

Таким образом, общая картина способности эозинофилов проявлять противоопухолевую или способствующую развитию опухоли активность напоминает ту, которая описана для тучных клеток. Функциональная направленность эозинофилов определяется, с одной стороны, местоположением эозинофилов по отношению к клеткам опухоли, их фенотипом, с другой ― зависит от свойств самой опухоли, т.е. её типа и, возможно, стадии развития.

Итак, приведённые в статье сведения позволяют подвести итог следующим образом. Участие аллергической реакции, её главных составляющих элементов (IgE, тучных клеток/базофилов, эозинофилов) в поддержании разных видов гомеостатической функции в настоящее время становится всё более очевидным. Это показано на примере таких эволюционных приобретений, как противопаразитарная и противоопухолевая устойчивость организма высокоорганизованных видов животных. В эти формы сохранения гомеостаза могут вовлекаться все три участника аллергической реакции, чем объясняется всё более часто высказываемое опасение, что длительное поддержание блокады активности этих участников и тем более их устранение может сопровождаться нежелательными последствиями в виде подавления специфических механизмов гомеостаза, что следует учитывать при внедрении в клиническую практику новых групп противоаллергических средств, ориентированных на длительное, а то и пожизненное применение [211]. Сказанное заставляет предъявлять особые требования к доказательности безопасности использования таких средств. Прежде всего понадобится серьёзная корректировка доклинического изучения в условиях продолжительных испытаний (возможно, и не на одном поколении экспериментальных животных) на моделях тех гомеостатических функций, полноценность которых обеспечивается и поддерживается участниками аллергического процесса.

Обращение к использованию противоаллергических средств, устраняющих участников аллергического ответа, приобретённых в ходе эволюции и выполняющих гомеостатические функции, происходит, скорее, от безысходности положения при лечении больных с тяжёлым течением заболевания, устойчивым к другим методам противоаллергической терапии. Принимая во внимание всё возрастающую фармакологическую нагрузку на человека, нельзя не опасаться риска возникновения агрессивной терапевтической среды, создающей проблемы для поддержания гомеостатических функций. Это обстоятельство заставляет больше уделять внимания совершенствованию существующих и созданию принципиально новых и стратегически оправданных методов предотвращения не самой возможности, а необходимости развития аллергического ответа. На сегодня такими методами, как уже упоминалось выше, являются восстановление полноценности барьерных систем, аллергенспецифическая иммунотерапия, использование естественных способов ограничения, остановки и обратного развития (разрешения) аллергической реакции. Мнение о том, что прежде всего функциональное восстановление барьерных тканей окажется одним из наиболее перспективных направлений в создании способов противоаллергического лечения, исключающих необходимость развития аллергического ответа [7], подкрепляется недавно сделанным открытием [212]. Группа исследователей обнаружила, что у человека и мышей пептиды, участвующие в образовании межклеточных плотных соединений (tight junctions, TJs), обеспечивающих барьерную функцию, соответствуют фрагменту с 35-го по 42-й С-концевых аминокислотных остатков α-1-антитрипсина (противовоспалительного белка острой фазы). Эти пептиды (TJ-inducing peptides, JIPs) включаются в плазматическую мембрану эпителиальных клеток, способствуя образованию TJs за счёт прямой активации гетеротримерного G-белка G13. У мышей на модели эпителиального повреждения кишечника полисахаридом декстраном сульфата натрия введение мышиных или человеческих JIPs восстанавливало целостность TJs и препятствовало развитию колита. Таким образом, были выявлены противовоспалительные физиологические пептиды, которые вызывают репарацию ткани и могут быть потенциальными средствами восстановления барьерной функции. Тем самым обоснована стратегическая перспективность одного из потенциальных способов контроля аллергического ответа.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Клеточные и молекулярные функциональные единицы, составляющие патогенетические звенья аллергического ответа, выполняют в организме важные гомеостатические функции. Длительное подавление активности или устранение этих функциональных единиц с целью противоаллергического воздействия может быть сопряжено с тяжёлыми нежелательными последствиями. Поэтому стратегически перспективным направлением разработки противоаллергических способов лечения и профилактики являются совершенствование существующих и создание новых методов, направленных на исключение не возможности, а необходимости развития аллергического ответа (например, восстановление функции барьерных систем, аллергенспецифическая иммунотерапия, поддержание естественных механизмов сдерживания и разрешения аллергического процесса).

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источник финансирования. Поисково-аналитическая работа проводилась без спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных или потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Вклад авторов. И.С. Гущин ― сбор и анализ литературных источников, подготовка, написание и редактирование статьи; Р.М. Хаитов ― анализ литературных данных и редактирование статьи. Все авторы подтверждают соответствие своего авторства международным критериям ICMJE (все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией).

ADDITIONAL INFORMATION

Funding source. The article was not supported by any external sources of funding.

Competing interests. The authors declare that they have no competing interests.

Authors’ contribution. I.S. Gushchin ― search and analysis of literary sources, preparation, writing and editing the article; R.M. Khaitov ― analysis of literary sources and editing an article. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

 

¹ Инфестация (от лат. infestare — нападать) ― заражение организма человека или животного паразитами: насекомыми, клещами и другими членистоногими.

About the authors

IIgor S. Gushchin

National Research Center ― Institute of Immunology Federal Medical-Biological Agency of Russia

Author for correspondence.
Email: igushchin@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-4465-6509
SPIN-code: 1905-4758

MD, Dr. Sci. (Med.), Professor, Corresponding member of Russian Academy of Sciences

Россия, Moscow

Rakhim M. Khaitov

National Research Center ― Institute of Immunology Federal Medical-Biological Agency of Russia

Email: rkhaitov@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-2397-5172
SPIN-code: 4004-6561

MD, Dr. Sci. (Med.), Professor, Academician of Russian Academy of Sciences

Россия, Moscow

References

Supplementary files